CH623055A5 - Process for the preparation of novel cephalosporins - Google Patents

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CH623055A5
CH623055A5 CH1345376A CH1345376A CH623055A5 CH 623055 A5 CH623055 A5 CH 623055A5 CH 1345376 A CH1345376 A CH 1345376A CH 1345376 A CH1345376 A CH 1345376A CH 623055 A5 CH623055 A5 CH 623055A5
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CH
Switzerland
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methyl
conh
formula
oxo
ceph
Prior art date
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CH1345376A
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Hans-Bodo Dr Koenig
Karl Georg Dr Metzger
Wilfried Dr Schroeck
Original Assignee
Bayer Ag
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Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine, die als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel, Säugetieren und Fischen, als Futtermittelzusätze und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren verwendet werden können. Sie können insbesondere oral und parenteral als antibakterielle Mittel bei durch Gram-positive und Gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten verabreicht werden.
2s Es ist bekannt, dass bestimmte Acetamidocephalosporan-säuren, z.B. Cephaloglycin, die in der a-Stellung der Acetami-dogruppe einen Arylrest und eine Aminogruppe tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können. Sie sind in den deutschen Offenlegungs-30 schriften Nr. 1 670 625,1 795 188 und 1 795 292, den US-Patenten Nr. 3 303 193, 3 352 858, 3 485 819 und 3 624 416, der japanischen Anmeldung Nr. 16 871/66 sowie dem britischen Patent Nr. 1 073 530 beschrieben. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z.B. durch Bakterien aus der Gruppe der 35 Pseudomonaden verursacht werden, zu bekämpfen.
Weitere in bestimmter Weise substituierte Acetamidocepha-losporansäuren werden in der DOS 2 428 139 beschrieben.
Gefunden wurden die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel r„ -u n-conh-ch-conh-i—t5 ^
1 ^ ' * ^ljij-ch2-s-r2
■ 0 cooh
(i 1
worin
Ri für Methyl oder Methylsulfonyl und
R2 für 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder 1-Methyl-l,2,3,4-
tetrazol-5-yl steht und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss herstellA
r.-n n-conh-ch-conh
1 v_y baren Verbindungen eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung insbesondere gegen Bakterien aus den Familien der Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae als z.B. die aus dem Stand der Technik bekannten Cephalosporine Cephalexin 55 und Cephalothin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die neuen Cephalosporine der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man Verbindungen der Formel h20c0ch3
(iii cooh
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4
worin
Ri und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder l-Methyl-5-mer-capto-l,2,3,4-tetrazol in Wasser oder in Lösungsmitteln bei einem pH von 2-9 und bei einer Temperatur von 20-100°C umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in die freie Säure oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträg0
ch3s0an nconh-ch-conh
V_y (r)
liehe Salze überführt.
Verwendet man beispielsweise 7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylammo]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
chä ocochs cooh
N
hs
~^N-
■N
h
-n ch.
HzO/pH = 5
5 Std./70°C
0
j. s ch, so, n nconh-ch-conh-;—s
0
v_/ (r)
-i n n cooh
+ HOCOCHs
Als bevorzugte Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt: 7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadia-zol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure ch,
ch3-
sn n-conh-ch-c onh-
w » oA^r.
-ch0-s n—n,
I
\c/
2 b Ns'^CH,
cooh
7-{D-a[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
0
ch3-
\ /
n-conh-ch-conh-(D)
:h,
cooh
A:
h,
7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[ 2-methyl-l,3,4-thiadia-zol-5-yI)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
0
CHjS'Og-
\ /
n-conh-ch-conh-(D)
0
cooh ch-
5
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7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazoMin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure ch3so2i-
\ /
n-c0nh-ch-c0nh-(d)
N—N,
Besonders bevorzugte Verbindungen sind dabei 7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 7-{D-a[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacet-amido}-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören insbesondere die Salze der sauren Carboxylgruppe, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Trialkylaminen (vorzugsweise C1-C4 Alkyl), Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylen-diamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und anderen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten Aminen, z.B. solchen, die auch zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I sind die Natriumsalze.
Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel geeignet. So sind beispielsweise die freien Säuren und die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle Mittel verwendbar.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist in den Beispielen beschrieben; sie werden gemäss einem eigenen Vorschlag z.B. wie folgt erhalten:
Verbindungen der Formel
40
ha n-ch-conh-i in welcher C* die oben angegebene Bedeutung hat oder deren Salze, z.B. Natriumsalze, werden mit etwa äquimolaren Mengen von Verbindungen der Formel V
0
r. -n^ncow v
W
in welcher
Ri die oben angegebene Bedeutung hat und
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cooh
W für Halogen, insbesondere Chlor steht, bei Temperaturen xs zwischen vorzugsweise 0 und 25°C, z.B. unter Kühlung mit Eis/Wasser umgesetzt. Hierbei wird durch Basenzusatz, z.B. Triäthylamin der pH-Wertbereich von etwa 7,0 bis 7,5 beibehalten. Als Lösungsmittel kann z.B. 20% (Volumenteile) wässriges Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden. Man 20 rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung dieses pH-Wertes kein Triäthylamin mehr zugegeben werden muss. Dann wird mit Wasser verdünnt, der pH-Wert gegebenenfalls auf 7,0 gebracht, das Tetrahydrofuran weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt, die verbleibende Lösung einmal mit Essigester gewaschen, dann mit frischem Essigester überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit verdünnter Salzsäure bis auf pH 2,0 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, die wäss-rige Phase nochmal mit Essigester ausgeschüttelt und dann die vereinigten Essigester-Extrakte nach Waschen mit gesättigter Kochsalz-Lösung über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels wird mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und dann durch Zugabe einer etwa 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äther (der ca. 10% Methanol enthält) das Natriumsalz der Verbindung der Formel II gefällt, abfiltriert und getrocknet.
Die Verbindungen der Formel IV sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972).
Die Verbindungen der Formel V sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in üblicher Weise durch die Umsetzung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI:
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rn -n nh v_/
vi
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in welcher
Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit z.B. molaren Mengen Phosgen in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z. B. Chloroform bei Temperaturen von 0 bis 25°C in Abwesenheit oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form aller Kristallformen, Hydratformen, Salze und der leicht spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgruppe, wie z.B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder Hydrazide, als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung verwendet werden.
2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und 1-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol sind an sich bekannt. Ihre Herstellung wird beispielsweise in J. prakt. Chem. 124, 275, (1930) bzw. belg. Patent 804 264 beschrieben.
Als Lösungsmittel bei der erfindungsgemässen Reaktion der
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6
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol eignet sich in erster Linie Wasser; es sind jedoch auch Mischungen aus Wasser mit Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Isopropanol, Äthanol, Dime-thylsulfoxid und anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder die hier aufgeführten Lösungsmittel (einzeln oder als Gemische) ohne Zusatz von Wasser als Reaktionsmedium geeignet.
Der pH-Wert der erfindungsgemässen Reaktion kann in weiten Grenzen durch den Zusatz von Säuren oder Basen oder Puffergemischen zwischen 2 und 9 variiert werden, bevorzugt ist ein pH-Wert von 5.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Erfindungsgemäss arbeitet man zwischen +20 und 100°C, vorzugsweise zwischen 50 und 80°C.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Masse Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermässig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, dass Ausbeuteminderungen auftreten können.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es ist jedoch häufig zweckmässig, dass 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadia-zol oder das l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol in einem Überschuss von 0,5-2,5 Moläquivalenten einzusetzen, um einen vollständigen Umsatz mit den Reaktionspartnern der allgemeinen Formel II zu erreichen.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der neuen Cephalosporine und ihrer Salze kann durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen bei geringer Toxizität eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die neuen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a-bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anae-robis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrha-lis und N.flava (N. = Neisseria);
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebac-terium diphteriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum.
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Baktieren der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enter-obacter-Bakterien, z.B. aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z. B. K. pneumoniae, K. ozaeneae, Erwiniae, z. B. Erwinia spec., Serratia, z. B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rett-geri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providentia z.B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z. B. Salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shegella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Baktieren, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. = Aeromonas);
Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;
Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bak-terien, z.B. Pastorella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.-pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella), Brucella-Baktieren, z.B. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypticus (H. = Haemophilus).
Bacteroidacea, wie Bacteroides-Baktieren, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides).
Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Clostridien, z. B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, CLoedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.bo-tulinum (Q. = Clostridium).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cyctitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten gewöhnlich neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere neue Wirkstoffe oder sie können aus einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe bestehen.
Dosierungseinheiten sind Zubereitungen in Form einzelner Teile, wie z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suppo-sitorien und Ampullen vorliegen und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder V2, V3 oder V4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich s
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einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natrium-bicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostea-rat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Ci4-Alkohol mit Ci6-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Süicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalko-hol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dime-thylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Gly-cerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.
äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy-droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 01, bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindgungsgemäss erhaltenen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intra-musculös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die neuen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z. B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die neuen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch Gramnegative oder Gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.
Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Cephalosporine kann beispielhaft durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden:
a) In vitro-Versuch
Die Cephalosporine der Beispiele 1,2 und 3, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 Gew.-% Glucose auf einen s
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Gehalt von 100 ng/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1X105 bis 2 X105 Bakterien pro Millimeter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 ng/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):
Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Provi-dencia; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.;
Enterococcus sp.;
Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Cory-nebacterium pyogenes M; Clostridium botulinum; Clostridium tetani;
b) In vivo-Versuch
Aus der Tabelle 1 geht die Wirkung eines der erfindungsgemässen Cephalosporine, welches als typisch für die erfindungs-lo gemässen Verbindungen betrachtet werden kann, gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weissen Maus hervor. Die weissen Mäuse vom Stamm CFi wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Tabelle 1 Tierversuch mit der weissen Maus: Bestimmung der EDso nach 24 Stunden
Keim Dosis in mg des Cephalosporins von Beispiel 1 und 2 pro kg Körpergewicht (subcutan)
E. coli Neumann 1x200 \ . . , 1
Ps. aerug.W 4X150 / BeisPie11
E. coli Neumann 1X100
Klebsiella 63 2x50
Therapie:
lmalig: 30 Minuten nach Infektion 2malig: 30 Min. und 90 Min. nach Infektion 4malig: 30 Min. nach Infektion und 2,4 und 6 Std. p.i.
Die EDso ist die Dosis, bei der 50 % der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Erläuterung der verwendeten Abkürzungen: :
Gew.Tle. = Gewichtsteile Gew.Tln. = Gewichtsteilen
Vol.Tle. = Volumenteile Vol.Tln. = Volumenteilen
Min. = Minuten
Fp. = Schmelzpunkt
Std.
Stdn.
Zers.-p.
Stunde Stunden Zersetzungspunkt i. V. = im Vakuum
Essigester = Essigsäureäthylester DMSO = Dimethylsulfoxid Äther = Diäthyläther Mesyl = Methylsulfonyl
Alle Ausbeuteangaben in % beziehen sich auf % der Theorie. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Beispiel 1
a)
0
_X
ch.n nconh-ch-conh
\ /
(R)
N
n il
-S-lNi ch
Das Gemisch aus 2,0 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacet-amido}-3-acetoxymethal-ceph-3-em-4-carboxylat, 0,67 Gew.-Teilen l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol und 20 Vol.-Teilen 1-molarem Phosphatpuffer (pH = 7) wurde bei pH = 5 unter Stickstoffatmosphäre 5 Std. lang auf 70°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt auf pH = 7 eingestellt, einmal mit 20 Vol.-Teilen Essigester extrahiert, der verworfen wurde, und anschliessend auf pH = 2 gebracht, nachdem mit 150 Vol.-Teilen Essigester überschichtet worden war. Man saugte vom vorhandenen Niederschlag der Cephalo-sporinsäure ab und wusch mit 50 Vol.-Teilen Essigester nach. Die Säure wurde in wenig Dimethylacetamid gelöst, mit 0,5 Vol.-Teilen einer 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexa-noat in methanolhaltigem Äther und mit Äther bis zur vollständigen Fällung des Cephalosporin-Natriumsalzes versetzt.
Ausbeute 1. Fraktion: 13.5%.
Die oben gewonnene Essigesterphase wurde abgetrennt, einmal mit 50 Vol.-Teilen Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und mit 2,5 Vol.-Teilen einer 1-molaren Lösung 55 von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther versetzt. Man dampfte am Rotationsverdampfer bis zur öligen Konsistenz ein, löste in der doppelten Vol.-Menge Methanol und tropfte unter heftigem Rühren in eiskalten 10% Methanol enthaltenden Äther ein. Es wurde abgesaugt, mit Äther gewa-60 sehen und über P2O5 im Exsiccator getrocknet.
2. Fraktion: Ausbeute an Cephalosporin-Natriumsalz 59%.
Gesamtausbeute 1. + 2. Fraktion Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyl-acetamido-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-65 methyl]-ceph-3-4m-4-carboxylat: 72,5%.
ß-Lactamgehalt nach IR- und NMR-Spektrum: 75 %.
9
623 055
IR-Banden bei 3270,1780,1765,1660,1612,1554,1540, 4,95 (IH); 5,8 (2H); 6,0 (3H); 6-6,8 (6H) und 7,15 ppm (3H)
1412,1296 und 1263 cm-1 (in Nujol). (in CD3OD).
NMR-Signale beix = 2,3-2,8 (5H); 4,25 (IH); 4,45 (IH);
(R) g b) CH, -N/COvN-CO-NH-CH-CO-NH-1—{ ^
/
0^
Jr-N ^AcH2 -O-CO-CH, COONa
2,2 Gew.-Teile Cephaloglycin wurden in 30 Vol.-Teilen 80%igem wässrigem Tetrahydrofuran mittels der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin gelöst. Bei 20°C wurden dann 0,85 Gew.-Teile l-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazoli-din unter Rühren eingetragen. Durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin hielt man dabei und anschliessend den pH auf 7,0. Es wurde so lange nachgerührt, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7,0 kein Triäthylamin mehr zugegeben werden musste (ca. 1 Std.).
Dann wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, der pH auf 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, die verbleibende wässrige Lösung mit' einem Gemisch aus Äther und Essigsäureäthylester (1:1) überschichtet, unter Rühren und gelinder Kühlung bis auf pH 2 angesäuert, die
15
20
25
organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem Äther das Natriumsalz des Cephalosporins ausgefällt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger aber absaugbarer Niederschlag aus. Nach dem Waschen mit Äther wurde es im Exsiccator getrocknet. Ausbeute: 2,1 Gew.-Teile 7-{D-a-[(3-Methyl-2-oxo-imi-dazolidin-l-yI)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-eeph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
ß-Lactamgehalt: etwa 75%.
IR-Banden im Carbonylbereich 1780,1720,1650,1610 und 1540 cm-1 (in Nujol).
NMR-Signale beix = 2,4-2,8 (5H); 4,15-4,35 (1H); 4,9-5,2 (4H); 6,2-6,8 (6H); 7,2 (3H) und 7,95 ppm (3H).
a)
v
CHj S02 N NCONH-CH-CCNH-i—^ N N
N—1 0 S~
CH,
COONa
Dieses Cephalosporin wurde aus 1,23 Gew.-Teilen Natrium- methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-7-{D-a[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonyl- 4-carboxylat: 64%.
amino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4- 45 ß-Lactamgehalt nach IR-und NMR-Spektrum: 85%. carboxylat und 0,66 Gew.-Teilen 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4- IR-Banden bei 3350,3270,1780,1745,1655,1595,1520, thiadiazol in der im Beispiel la) beschriebenen Weise herge- 1342 und 1155 cm-1 (in Nujol).
stellt. NMR-Signale bei t = 0,7 (1H); 1,15 (1H); 2,3-3,0 (5H);
Ausbeute an Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imida- 4,1-4,6 (2H); 5,1 (1H); 5,5 (2H); 6,1 (4H); 6,6 (3H); 6,3-6,9
zolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(2- so (2H) und 7,34 ppm (3H) (in DMF-dv).
0
X . s b) CH3S02N N-CONH-CH-CONH-j—
(D) 4-N>^-CHaOCOCH5
COONa
Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat wurde in der im Beispiel lb) beschriebenen Weise aus 1,3 Gew.-Teilen Cephaloglycin-Dihydrat und 0,77 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin in 71% Ausbeute hergestellt.
IR-Banden bei 3230,1760,1727,1654,1598,1518,1250, 1230,1157,1120 und 973 cm"1.
«s NMR-Signale bei t = 2,3-2,7 (m, 5H); 4,25+4,95 (AX, 1H+1H); 4,4 (s, 1H); 5,1 (d, 2H); 6,05 (s, 4H); 6,6 (m, 5H) und 7,9 ppm (3H).
623 055
10
Beispiel 3
X Q s
CHsSOaN N-CONH-CH-CONH-.—^ N lj|
- (r) ^-n^^cha-s-^n 0 « |
COONa CH,
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la) beschriebenen Weise aus 2,0 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a[(2 oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyl-acetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylatund 0,4 Gew.-Teilen l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol in 50% Ausbeute hergestellt.
Gehalt an Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazol-idin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(l-
methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat:
93 % aufgrund von IR- und NMR-Spektrum. is IR-Banden bei 3270,1770,1740,1715,1655,1598,1512, 1348,1245,1160,1120,967,753 und 696 cm-1 (in Nujol). NMR-Signale bei x = 0,75 (1H); 1,15 (1H); 2,3-2,9 (5H); 4,15-4,5 (2H); 5,1 (1H); 5,6 (2H); 6,07 (3H); 6,15 (4H); 6,55 (2H) und 6,6 ppm (3H).
B

Claims (6)

  1. 623 055 2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinen der Formel r1-n n—conh-ch-conh
    .ch2-s-r2
    (I)
    cooh in welcher
    Ri für Methyl oder Methylsulfonyl und
    R2 für
  2. 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder l-Methyl-1,2,3,4-
    tetrazol-5-yl stehen und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen Konfigurationen R und S als Gemische der ls daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    0
    ■X.
    r, -n n-conh-ch-conh-i l \ / *
    (ii)
    h?0c0chj cooh worin
    Ri und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder l-Methyl-5 -mer-capto-l,2,3,4-tetrazol in Wasser oder in Lösungsmitteln bei einem pH-Wert von 2-9 und bei einer Temperatur von 20-100°C umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in die freien Säuren oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.
    30 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Lösungsmittel wasserfrei oder wasserhaltig sind.
  3. 3
    623 055
    ch3so2
    \ /
    c0nh-ch-c0nh-(d)
    und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze herstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-{(D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-3s l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure der Formel
    JL 9
    n-conh-ch-c onh-
    \ / (D)
    cooh und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-{(D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-
    CH-
    X 9
    t-N N-\ !
    so l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure der Formel conh-ch-conh-(d)
    cooh und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-{(D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-
    yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure der Formel
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-{(D-a[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-
    cooh yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure der Formel
    CHjS02i
    JL 9
    -n n-\ /
    conh-ch-(d)
    und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze herstellt.
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