CH623317A5 - Process for the preparation of benzamides - Google Patents

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CH623317A5
CH623317A5 CH1581976A CH1581976A CH623317A5 CH 623317 A5 CH623317 A5 CH 623317A5 CH 1581976 A CH1581976 A CH 1581976A CH 1581976 A CH1581976 A CH 1581976A CH 623317 A5 CH623317 A5 CH 623317A5
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halogen
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Willy Dr Burkard
Pierre-Charles Dr Wyss
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzamiden der allgemeinen Formel
30
35
X ^ CONH-
!—\
•ch2—ch2— n o w
worin X Halogen, Trifluormethyl oder C3_4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,
sowie N-Oxyden und Säureadditionssalzen hiervon.
Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die vier Formen 40 Chlor, Fluor, Brom und Jod. C3_4-AIkylreste sind geradkettige oder verzweigte, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffreste, d.h. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobu-tyl, 1-Methylpropyl und t-Butyl.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit organischen 45 oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoffatom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalo-genide, z.B. Hydrochloride; Phosphate, Alkyl- und Mono-aryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate; Ace-tate, Citrate, Benzoate und dgl.
so Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X Halogen bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen, in denen Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet.
55
Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind zu nennen:
p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, 60 p-Jod-N-(2-morphoIinoäthyl)-benzamid und
4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner a,a,a--Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid, p-t-Butyl-N-(2--morpholinoäthyl)-benzamid, 2,4-Dichlor-N-(2-morpholino-65 äthyl)-benzamid und p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benz-amid-N'-oxyd.
Die Verbindungen der Formel I sowie die N-Oxyde und die Säureadditionssalze hiervon werden erfindungsgemäss her-
3
623317
gestellt, indem man N-(2-Aminoäthyl)-morphoIin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CQOH
(1963) 1439-1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED3o-Werten ([i,mol/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LD50-Werten (mg/kg, p.o. an der Maus) ersichtlich:
II
Verbindung
ED-
LD,
worin X und Y obige Bedeutung haben,
in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon umsetzt. Erwünschtenfalls kann man eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydieren oder in ein Säureadditionssalz überführen.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z.B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z.B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.
Die Umsetzung des N-(2-AminoäthyI)-morpholins mit einer Säure der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat hiervon kann man nach den in der Peptid-chemie üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel II mit N-(2-AminoäthyI)-morpho-Iin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Di-cyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in Äthylacetat, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Acetonitril oder Di-methylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa — 20°C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt. Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 90°C, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform wird N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Derivate einer Säure der Formel II umgesetzt. So kann man z.B. ein Halogenid, z.B. das Chlorid, einer Säure der Formel II bei etwa 0°C mit N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Diäthyläther, Pyridin oder Wasser, umsetzen.
Eine Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoff-per-oxyd oder einer Persäure, z.B. Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxyde und Säureadditionssalze haben Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Aufgrund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxyde und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leberhomogenaten nach der in Biochem. Pharmacol. 12
io p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)--benzamid a,a,a-Trifluor-N-(2-morpholino-äthyl)-p-toluamid
15 p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)--benzamid p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)--benzamid
20 p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)--benzamid p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)--benzamid
25
2,4-DichIor-N-(2-morpholinoäthyI)--benzamid
4-Chlor-N-(2-morphoIinoäthyI)-2--nitrobenzamid
5 16 16 11
6 4
13 2
1000-2000 1250-2500 1250-2500 1250-2500 1250-2500 1250-2500
30 .
Die Toxizität von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benz-amid ausgedrückt in LD30 (mg/kg, p.o. an der Ratte) beträgt nach 10 Tagen 707 ± 55.
35 Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, ihre N-Oxyde oder ihre Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die ente-rale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten 40 pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, 45 Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes so oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I, eines N-Oxyds hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren 55 Säureadditionssalzes hiervon. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche Hegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche 60 nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Beispiel 1
65 35 g p-Chlorbenzoylchlorid werden unter Rühren und Eiswasserkühlung zu einer Lösung von 26 g N-(2-Aminoäthyl)--morpholin in 200 ml Pyridin getropft. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiterge-
623317
4
rührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal mit 200 ml Toluol wieder eingedampft. Dann wird der feste Rückstand in 300 ml Eis- -wasser und 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3N Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt und der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 41,5 g p-Chlor-N-(2-morpholino-äthyl)-benzamid, Smp. 137°C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a,a,a-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid,
Smp. 120-121°C;
p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,
Smp. 94°C;
p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,
Smp. 136-137°C;
p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,
Smp. 140-141°C;
p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,
Smp. 160°C;
2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,
Smp. 120°C.
Beispiel 2
13 g N-(2-AminoäthyI)-morphoIin werden unter Rühren und Eiswasserkühlung einer Lösung von 17,5 g p-Chlor-benzoylchlorid in 100 ml Diäthyläther zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristal-lisation aus Isopropanol erhält man 9,1 g p-Chlor-N-(2-mor-pholinoäthyD-benzamid-hydrochlorid, Smp. 207-208°C.
In analoger Weise wurde 4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)--2-nitrobenzamid-hydrochlorid, Smp. 208°C, hergestellt.
Beispiel 3
10,5 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid werden portionenweise unter Rühren und Eiswasserkühlung zu einer Lösung von 4,55 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 100 ml Pyridin gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Toluol wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser aufgenommen und mit 3N Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt und der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,5 g p-Chlor-N--(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 4
5,3 ml Chlorameisensäureäthylester werden unter Rühren und Eiswasserkühlung zu einer Lösung von 8,6 g p-Chlor-benzoesäure und 7,6 ml Triäthylamin in 150 ml Aceton getropft. Nach einer Stunde bei 0°C, lässt man eine Lösung von 6,5 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 50 ml Aceton zutropfen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, 2 Stunden im Kühlschrank stehengelassen und filtriert Das Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser und 250 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 7,8 g p-Chlor-N-(2-morpho-
linoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 5
5 8,2 g p-Chlorbenzoesäuremethylester und 6,25 g N-(2--Aminoäthyl)-morpholin werden 6 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 40 ml Diäthyläther versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit io Diäthyläther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,6 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 6
15 Eine Lösung von 2,6 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,55 g p-Chlorbenzoesäure--p-nitrophenylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in 200 ml Methy-20 lenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit je 50 ml einer 1 %igen Natriumhydroxydlösung und zweimal mit je 50 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man er-25 hält 3,1 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist
Beispiel 7
Eine Lösung von 1,3 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 30 100 ml Dioxan wird mit 2,4 g N-(p-ChIorbenzoyI)-succinimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktoinsgemisch bis zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml Eis wasser versetzt und das kristallisierende Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühl-35 schrank stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,65 g p-Chlor-N-(2-morpholino-äthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
40
Beispiel 8
7,8 g p-Chlorbenzoesäure und 6,5 g N-(2-Aminoäthyl)--morpholin werden in 150 ml Pyridin gelöst, mit 10,5 g Di-cyclohexylcarbodiimid bei 4°C versetzt und 4 Stunden bei 45 4°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 1 Liter Wasser gegossen und der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, bis so zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,6 g p-Chlor-N-(2-morpholino-äthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist
55 Beispiel 9
5,2 g N-(2-AminoäthyI)-morpholin werden in 80 ml Pyridin bei —5°C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 2,8 g Phosphortrichlorid in 20 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei —5°C und 90 Minuten bei 60 Raumtemperatur gerührt. Dann werden 3,1 g p-Chlorbenzoe-säure hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Toluol wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird 65 in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Eiswasser aufgenommen, und das Gemisch wird mit 3N Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt, und der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natrium
5
623317
sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,3 g p-ChIor-N-(2--morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 10
Eine Lösung von 10 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)--benzamid in 50 ml Eisessig wird mit 25 ml 30% Wasserstoffperoxyd versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol 5 chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand aus Äthylacetat/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6,8 g p-Chlor-N-(2-morpholino-äthyl)-benzamid-N'-oxyd, Smp. 201°C (Zersetzung).
v

Claims (10)

  1. 623317
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzamiden der allgemeinen Formel
    CONH-
    •ch2—ch2-
    •N 0
    w
    I
    worin X Halogen, Trifluormethyl oder C^-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,
    sowie von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X ^ ^ COOH
    n
  2. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Jod und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
  3. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Fluor und
    Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
  4. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Brom und
    Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
    io 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Chlor und
    Y Nitro bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
  5. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X und Y je
    15 Chlor bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
  6. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Trifluormethyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
    20 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X t-Butyl und
    Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
    worin X und Y obige Bedeutung haben,
    in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon umsetzt und erwünschten-falls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
  7. 2. Verfahren zur Herstellung der N-Oxyde der neuen Benzamide der allgemeinen Formel
    X (' \) CONH CHo—CHn— N 0
    v_y 1
    Y
    worin X Halogen, Trifluormethyl oder C3_4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-AminoäthyI)-morpho-Iin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    worin X und Y obige Bedeutung haben,
    in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon umsetzt und eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert.
  8. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
  9. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
  10. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Chlor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
    25
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