CH623576A5 - Process for the preparation of benzamides - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzamiden der allgemeinen Formel
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623 576
x ^ ^ conh-
Y
worin X Halogen, Trifluonnethyl oder C3-4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie N-Oxyden und Säureadditionssalzen hiervon.
Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die vier Formen Chlor, Fluor, Brom und Jod. C3-4-Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffreste, d.h. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl und t-Butyl.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoff atom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohaloge-nide, z.B. Hydrochloride; Phosphate, Alkyl- und Monoaryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate; Acetate, Citrate, Benzoate und dgl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X Halogen bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen, in denen Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet.
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/ \
CH 2—C H2— 0 I
Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind zu nennen:
p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, p-Brom-N-(2-moipholinoäthyl)-benzamid, p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid und 4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner a,a,a-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid, p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, 2,4-Dichlor-N-(2-Morpholino-äthyl)-benzamid und p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benza-mid-N'-oxyd.
Die Verbindungen der Formel I sowie die N-Oxyde und die Säureadditionssalze hiervon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Thioamid der allgemeinen Formel
CSNH CH2— CH2— N
/~\
1 9
w
II
worin X und Y obige Bedeutung haben, hydrolysiert. Erwünschtenfalls kann man eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydieren oder in ein Säureadditionssalz überführen.
Die Hydrolyse eines Thioamids der Formel II zum entsprechenden Amid der Formel I kann man in an sich bekannter Weise durchführen, z.B. mittels Bleitetraacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder mittels 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Eine Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, z.B. Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxyde und Säureadditionssalze haben Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Aufgrund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxyde und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leberhomogenaten nach der in Biochem. Pharmacol. 12
40
45
50
55
60
(1963) 1439-1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED50-Werten ([Amol/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LDso-Werten (mg/kg, p.o. an der Maus) ersichtlich:
Verbindung eds0
ld5u p-Chlor-N-(2-morpholino-
äthyl)-benzamid
5
a,a,a-Trifluor-N-(2-morpholino-
äthyl)-p-toluamid
16
1000-2000
p-t-Butyl-N-(2-morpholino-
äthyl)-benzamid
16
1250-2500
p-Fluor-N-(2-morpholino-
äthyl)-benzamid
11
1250-2500
p-Brom-N-(2-morpholino-
äthyl)-benzamid
6
1250-2500
p-Jod-N-(2-morpholino-
äthyl)-benzamid
4
1250-2500
2,4-Dichlor-N-(2-morpholino-
äthyl)-benzamid
13
1250-2500
4-Chlor-N-(2-morpholino-
äthyl)-2-nitrobenzamid
2
Die Toxizität von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid ausgedrückt in LDso (mg/kg, p.o. an der Ratte) beträgt nach 10 Tagen 707±55.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der 65 Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, ihre N-Oxyde oder ihre Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die ente-rale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten phar
623576
mazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I, eines N-Oxyds hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die orale Verbindung ist bevorzugt.
Beispiel 1
900 mg p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid-hydrochlorid werden in 100 ml Wasser mit 2 g Bleitetraacetat 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Umkristalli-sation aus Isopropanol ergibt 0,3 g p-Chlor-N-(2-morpholino-äthyl)-benzamid, Smp. 137°C.
In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
a, a, a-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-s p-toluamid, Smp. 120-121°C; p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 94°C; p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 136-137°C; p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 140-141 °C. io p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 160°C;
2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 120°C.
ls Beispiel 2
1,0 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid-hydro-chlorid wird in 100 ml Methanol mit 35 ml 1,2-Butylenoxyd 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Iso-20 propanol umkristallisiert. Man erhält 0,6 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
25 Eine Lösung von 10 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid in 50 ml Eisessig wird mit 25 ml 30% Wasserstoffperoxyd versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit 30 einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand aus Äthylacetat/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6,8 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid-N'-oxyd, Smp. 201°C (Zersetzung).
B
Claims (12)
- 6235762PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzamiden der allgemeinen FormelCONHworin X Halogen, Trifluormethyl oder C3-4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,/ \CH2—CH,—N 0 I2 w sowie von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioamid der allgemeinen Formel worin X und Y obige Bedeutung haben, hydrolysiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.CONH/~\ch2—ch2— n o II \ /
- 2. Verfahren zur Herstellung der N-Oxyde der neuen Benz-amide der allgemeinen Formel25/ \CH,—CH,—N 0w worin X Halogen, Trifluormethyl oder C3-4Alkyl und Y Was- 3S dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioamid der allgemei-serstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, nen FormelCSNH-f~\ch2—ch2— n o wIIworin X und Y obige Bedeutung haben, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert.
- 3. Verfahren Bach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Vèrbindung der Formel n, worin X Halogen bedeutet, als Aiœgangsmaterial verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass mBH eine Verbindung der Formel n, worin Y Wasserstoff ad Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine \fetbindung der Formel n, worin X Chlor undY Wasserstoff bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 6. Verfahren snach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Vetbindung der Formel n, worin X Jod und Y Wasserstoff hedeoten, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 7. Verfatbxa nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Fluor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel n, worin X Brom undY Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,so55dass man eine Verbindung der Formel n, worin X Chlor undY Nitro bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X und Y je Chlor bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel n, worin X Trifluormethyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel n, worin X t-Butyl undY Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.6065
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