CH623330A5 - Process for the preparation of cephalosporin derivatives - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit der Struktur:

r - nh

Cf^S

C00H-

(I)

C^COOH

worin R1 für Acyl steht, einen Ester oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Zu den Estern der Verbindungen der Formel I gehören beispielsweise diejenigen mit der Gruppe der Formel worin, wenn W für Wasserstoff steht, Z die Bedeutungen (Nied-rig)alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl, Nitroben-zoyl, Methylbenzoyl, Halogenbenzoyl, Phenylbenzoyl, N-Phthalamido, N-Succinimido, N-Saccharino, n-(Niedrig)-al-kylcarbamoyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy, Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Carbamoyl, Benzyloxy, Chlor-benzyloxy, Carbophenoxy, Carbo-tert.-butoxy oder (Niedrig) alkylsulfonyl besitzt und wenn W für Carbalkoxy steht, Z für Carbalkoxy steht und, wenn W für Phenyl steht, Z für Benzoyl oder Cyano steht, oder worin W und Z zusammengenommen einen 2-Oxocycloalkylrest darstellen, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome einschliesslich enthält. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R2 für Wasserstoff, Pivaloyloxyme-thyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobezyl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, 3-Phthalidyl oder 5-In-danyl.

Die Stereochemie des bicyclischen Kerns ist die, die man in Cephalosporin C vorfindet.

Zu Acyl (R1) gehören beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Gruppen mit den Strukturen:

(I) RuCnH2nCO—, worin Ru für Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch, Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische hete-rocyclische Gruppe steht und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Zu Beispielen für diese Gruppe gehören Phenylace-tyl, substituiertes Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylace-tyl, Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, ß-(o-Aminome-thylphenyl)-propionyl, o-Aminomethylphenyl-thioacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p- Aminomethyl-phenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, Me-thylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl, N,N-Bis-(2-chIor-äthyl)-aminophenyl-propionyl, Thien-2- und -3-acetyl, 4-Isoxa-zolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylacetyl, 1-CycIohexenyl-acetyl, 2-Aminomethyl-l-cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclo-hexadienylacetyl, 2-Aminomethyl-l, 4-cyclohexadienylacetyl, Pyridylacetyl, Tetrazolylacetyl (andere heterocyclische Acetyl-gruppen dieses Typs sind in den US-PSen 3 819 623 und 3 516 997 offenbart) oder eine Sydnonacetylgruppe, wie in den US-PSen 3 681 328,3 530 123 und 3 563 983 offenbart. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl- 5-methyl-isoxazol-4-yl-gruppe sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder Halogenphenyl, beispielsweise Chlor- oder Brom-phenyl, darstellt. Eine Acylgruppe dieses Typs ist 3-o-Chlor-,5 phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl und eine weitere ist die, in der Isoxazol durch Isothiazol ersetzt ist, wie dies in der US-PS 3 551 440 offenbart ist. Zu anderen Acylgruppen dieses Typs gehören Cyanacetyl (und ähnliche Verbindungen, die in der US-PS 3 719 673 offenbart sind), 3,5,7-Triaza-l-azonia-l-ada-30 mantyl-acetyl (wie in der US-PS 3 720 669 offenbart), m-Ami-nopyridiniumacetyl (wie in der US-PS 3 757 013 offenbart), o-m- und p-(2'-Aminoäthoxy) -phenylacetyl (wie in der US-PS 3 759 905 offenbart), 4,5-Dimethoxycarbonyl-l,2,3-triazol-l-yl-acetyl oder 4-Cyano- 1,2,3-triazol-l-yl-acetyl (wie in der 35 US-PS 3 821 206 offenbart), Imidazol-(l)-acetyl (wie in der US-PS 3 632 810 offenbart), p-Aminomethylphenylacetyl (wie in der US-PS 3 382 241 offenbart), o-Aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetyl (wie in der US-PS 3 823 141 offenbart), ß-(o-Aminomethylphenyl)-propionyl (wie in der US-PS 3 813 391 offenbart), a-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl (wie in der US-PS 3 539 562 offenbart) und niedriges Alkoxycarbonylace-tyl ( wie in der US-PS 3 557 104 offenbart) ;

(II) CnH2n+ iCO-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann

45 gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen oder beispielsweise durch eine Cyanogruppe substituiert sein. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl und Trifluormethylthioacetyl ;

50

(III) CnH2n-1 CO-, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel hierfür ist Allylthioacetyl;

55

Rv

I

(IV) RuOC -CO-

60 I

Rw worin Ru die unter Punkt (I) definierte Bedeutung besitzt und zusätzlich auch Benzyl bedeuten kann, und worin Rv und Rw, f.5 die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedriges Alkyl stehen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybu-

623 330

tyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-MethyI-2-phenoxypropionyI, p-Cresoxyacetyl und p-Methylthiophenoxyacetyl ;

(V)

Rv

RUS-C -CO-

Rw worin Ru die unter Punkt (I) gegebene Definition besitzt und zusätzlich für Benzyl stehen kann, und worin Rv und Rw die unter Punkt (IV) angegebenen Bedeutungen besitzen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenyltioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthio-acetyl und S-Benzylthioacetyl und o-Aminomethylphenylthio-acetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl (wie in der US-PS 3 663 540 offenbart), Cyanomethylthioacetyl (wie in der FR-PS

2 194 417 offenbart), 4-Pyridylthioacetyl (wie in der US-PS

3 503 967 offenbart) und Heterocyclylmercaptoacetyl (wie in der US-PS 3 627 760 offenbart) ;

(VI) RUZ(CH2) mCO-, worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und zusätzlich auch für Benzyl stehen kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl;

(VII) RuCO-, worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise Amino-benzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (beispielsweise 2-Äthoxynaphthoyl), Chin-oxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (beispielsweise 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl). Zu anderen möglichen Substituenten für Benzoyl gehören Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenyl, das durch Carboxy, Alkylamido, Cycloal-kylamido, Allylamido, Phenyl(niedrig)alkylamido, Morpholino-carbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Tetrahydro-pyridino, Furfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino substituiert ist oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in den 2- oder 2-und 6-Positionen sein. Zu Beispielen für derartige substituierte Benzoylgruppen gehören 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl und 2-Carboxy-benzoyl. Wenn die Gruppe Ru eine substituierte 4-Isoxazolyl-gruppe darstellt, können die Substituenten wie unter Punkt (I) angegeben sein. Zu Beispielen für derartige 4-Isoxazolgruppen gehören 3-PhenyI-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3-o-Chlor-phenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl und 3-(2,6-Dichlorphe-nyl)-5-methylisoxazoI-4-yl-carbonyl;

(VIII) Ru-C H-CO- oder Ru-C H-CH2CO-,

Tetrazolyl, Cyano, Halogen, Acyloxy (beispielsweise Formyloxy oder niedriges Alkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxy-gruppe, steht. Zu Beispielen derartiger Acylgruppen gehören a-Aminophenylacetyl, a-Carboxyphenylacetyl, 2,2-Dime-5thyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl, a-Amino-p-hydr-oxyphenylacetyl, a-Amino-p-acetoxyphenylacetyl, a-Hydr-oxyphenylacetyl und a-Formyloxyphenylacetyl, oder andere Acylgruppen dieses Typs, wie sie beispielsweise in den US-PSen 3 812 116 und 3 821 017 offenbart sind, und a-Amino-2- oder io-3-thienyIacetyl (vgl. US-PS 3 342 677) und a-Amino-3- oder -4- oder -5-isothiazolacetyl (vgl. US-PS 3 579 506) und andere a-Amino- und a-Hydroxyheterocyclische Acetylgruppen, wie beispielsweise in der US-PS 3 821 207 offenbart;

(IX)

R*

Ry_C -CO-

R2

worin Rx, Ry und Rz, die gleich oder verschieden sein können, jeweils niedriges Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellen können. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist Triphenylcarbonyl ;

25 y

II

(X) Ru—NH-C —, Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und zusätzlich auch Wasserstoff, niedriges Alkyl oder durch Halogen substituiertes niedriges Alkyl bedeu-30 ten kann und worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist Cl(CH2)2NHCO ;

35

(XI)

(CH2)n

.CH,

LCH,

C-CO-I

X

X

X

worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X für Hydrazino, Guanidino, Ureido, Thioureido und substituiertes Thioureido, wie in der US-PS 3 741 962 offenbart, Allophanamido (wie in der US-PS 3 483 188 offenbart), 3-Gu-anyl-l-ureido (vgl. US-PS 3 579 501), Cyanamino (vgl. US-PS 3 796 709), Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acyl-amido oder eine Gruppe, die durch Reaktion der Aminogruppe und/oder Gruppe(n) der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Butyralde-hyd, Acetylaceton, Methylacetoacetamid, Benzaldehyd, Salicyl-aldehyd, Aceton, Methyläthylketon oder Acetessigsäureäthyle-ster, erhalten wurde), Hydroxy, Carboxy (wie in den US-PSen 3 282 926 und 3 819 601 offenbart), verestertes Carboxy (wie beispielsweise in der US-PS 3 635 961 offenbart), Triazolyl,

worin X die unter dem obigen Punkt (VIII) angegebenen Bedeutungen besitzt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist 1-AminocycIo-hexancarbonyl ;

45 (XII) Aminoacyl, beispielsweise RwCH(NH2)-(CH2)nCO-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, oder H2N-CnH2nAr(CH2)mCo, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und n für Null, 1 oder 2 steht, Rw ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder so eine wie für die Gruppe Ru definierte Gruppe bedeutet und worin Ar eine Arylengruppe, beispielsweise p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen, darstellt.

Beispiele für derartige Gruppen sind in der GB-PS 551 054 806 offenbart. Eine Gruppe dieses Typs ist die p-Amino-phenylacetylgruppe. Zu anderen Acylgruppen dieses Typs gehören diejenigen, beispielsweise ô-Aminoadipoyl, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren und Derivaten davon ableiten, beispielsweise N-Benzoyl-ö-aminoadipoyl ; «i (XIII) Substituierte Glyoxylgruppen der Formel Ry • CO ■ CO-, worin Ry eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, beispielsweise eine Thienylgrup-pe, eine Phenylgruppe, oder eine mono-, di- oder trisubstitu-ierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten beispielsweise ein "soder mehr Halogenatome (F, Cl, Br oder J) sind, Methoxygrup-pen, Methylgruppen oder Aminogruppen, oder ein verschmolzener Benzolring, wie beispielsweise in den US-PSen 3 546 219 und 3 573 294offenbart;

9

623 330

O

(XIV) H02C-CH-(CH2)3-C-I

NH

I

c=o i

OR16

worin R16 für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgruppe der Formel steht, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, N02, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;

O

(XVI)

HO,C-CH-(CH2)3-C -I

NH

10

R-

,17

worin R20 für a-Halogen- oder a,a-Dihalogen-C2-C4-alk-anoyl steht oder worin R20 die Bedeutung N-Isobornyloxycar-bonyl besitzt, wie in der US-PS 3 819 619 offenbart, oder worin R20 die Gruppe der Formeln

R

steht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, N02, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen ;

-C-N

20 H

X

R21 R22

oder

-C-O-R23 II

O

O

(XV)

H02C-CH-(CH2)3-C -I

NH

I

c=o

I

NH

I

r19

worin R19 für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der Formel

»17

darstellt, worin R21 und R22 jeweils für Wasserstoff, niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, niedriges Alkoxyphenyl 25 oder Naphthyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R23 niedriges Alkyl bedeutet, wie in der US-PS 3 819 621 offenbart ist, oder worin R20 Wasserstoff darstellt (wie in Cephalosporin C) ;

(XVII) Ru-CH-CO-

I

NH

I

Y=C

I

H-N-C-Z

II

X

35

"(CH,)

R

R

18

worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, X Sauerstoff oder Imino darstellt, Y für Sauerstoff oder Schwe-45 fei steht und Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 3,5,6 oder 7 Kohlenstoff atomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

^g>-(ck2)n- k3-çh}-(ch2>„- rh|j)

'2n-CJL , tuX, "Ç3 . Li .

CH

3T

vn

Cr-

623 330

10

(XVIII)

h3C

T

n

O

ch,

oder Z-C -NH-CH.-CO-II

NH

worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Z die unter Punkt (XVII) angegebenen Bedeutungen auf-2o weist. Beispiele sind in den US-PSen 4 626 024 und 3 692 779 offenbart;

Ru-C H-CO-I

S-C-R24 II

O

(XIX)

besitzt, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 einschliesslich darstellt und i5 jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)al-kylamin, (Niedrig)alkanoylamin, (Niedrig)alkanoyloxy, (Nied-rig)alkyl (einschliesslich geradkettiger und verzweigter gesättig- . _ ,

ter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein- w0™FLdle unjer Pu"^ (J) angegebenen Bedeutungen besitzt schliesslich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, ,0 "nd R f"f nfd"ges Alky'' Cycloalkyl, Aryl oder bestimmte Fluor oder Trifluormethyl, stehen. In bevorzugten Ausfüh- ' Jruppen steht BeisPiele sind in der US"PS

rungsformen bedeutet Ru Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 2- „ ° en art;

oder 3-Thienyl und Z steht für 2-Furyl oder Phenyl. Bevorzugte nach dem erfmdungsgemässen Verfahren her-

Beispiele sind in den US-PSen 3 687 949 und 3 646 024 gestellte Verbindungen der Formel I, smd solche, worin R die offenbart* nscnfol^cndsn Stru.ktu.rcn besitzt!

ch2nh2

-chgco-

ch2nh2

chgco-

ch2nh2

^ // s-chgco-

^,CH2NH2

o und chgchgco-ch--nh-

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

11

623 330

O-ç11-00-

n ' nh2

ch-

hch^C^-ÇH-

c1

co-

I ?

H0\ ÇHC0""

lîhg

I

nh,

ko-^ y—ch-co-

^=ly^ nh2

OCH-

hochg-/^ y)—ch-co-^ NHg b

— chco-NHg

. O

il /=\ ch^c-o-a a-chco-

\ ' \t1

L y—CHCO-

v-y K

cshjo-k y-chgçhco-^ nh„

o nh,

ch_chco-

c. i nh,

( v—chco-^ flHg

I

chco-

NH.

oder

Ol chco-

•s- ^2

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

y

H-CO-

I

HC=0

kjrr*- - ■ öj ch-co-I

ôh oh

623 330

12

und worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluorme- Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I

thyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Koh- sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt: lenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht.

CHgNHCH \\ //-evo-

•CHgNHCHj

"ch co ~ 2

CHgNHCHj

CHgCO-

^PHgNHÇH^

O

CH2C0-

CHgNHÇE^ *

s-chgco-

chgnhçh.

A NlVCH2CH2C°-

CHgNHQH^

^^-CHgCHgCO-

^CKJmCE '—r" 2 5

chgchgco-

o

CH,-NH-CH.

CT4?-

45

CH2CÙ- • (^y-0-CHjTO-,

chgco-

J

,CI^C0-

chgco-cn n=.n'

/

N-CHgCO-

c0- oder 0

NIL, o.

?@~i

^-CÎ^CO-n

13

623 330

o 0 chgnh-c-nh-c-z chgco-

0 o ayjH-Ü-NH-C-Z

HO

ö"s"

chgco-

0 • P

il n chjnh-c-nh-c-z 2

"s-chgco-

0 O chgnh-c-nh-c-z

-chgco-

0 o fl • Il ch2nh-c-nh-c-z

\3_CH2C0" »

o 0

li 11

chgnh-c-nh-c-z

G-

CHgCHgCO-

O-

0 0 ii m chnh-c-nh-c-z

^ y — CHgCHgCO-

0 o chgnh-c-nh-c-z chgchgco-

oder

0 0

1 If ciu-nh-c-nh-c-z worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4,5,6 oder 7 thyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-

Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlorme- atomen,

45

gv)-(ch2)n- , (ch^n" '

'-o-, . & .

^ , Cj ."'TJ .

623 330

14

fy

V ' V .

! i!

CK"

K., •—°H-

steht,

oder

H^C

ay und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(nied- führungsformen steht Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-ThienyI, 2-Fu-

rig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)-alkanoyl- 25 ryl oder 5-Nitro-2-furyl.

oxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I, mit der

Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen. In den bevorzugtesten D-Konfiguration in der 7-Seitenkette sind solche, worin R1 die

Ausführungsformen steht Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, nachfolgenden Strukturen besitzt:

2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl.

o-

"CH-C0-NH

i Ii

0=C-NH-C-Z

Ho/\ /V-CH-CO-^ ' NH 0 "

i ii

0=»C-NH-C-Z

CH-

i n

0=C-NH-C-Z

Cl

„07/\\_CH-C0- H0-T_y-CH-C0-\=J KH 0 ' NH o

I II < H

NH

0=C-NH-C-Z

O-

—GH-CO-

¥ » 0-C-NH-C-Z

CH-CO-

NH 0 '0-C-NH-C-Z

0

h /=\

CH^C-O-U /)-CH-CO-

^ NH 0

i n

0=C-NH-C-Z

O

-CH2CH-C0-

NH 0 I II 0=C-NH-C-Z

15

ch2°^5"c

CHgCH-CO-NH O

i il

0=C-NH-C-Z

o

—CH-CO-

oder lîlH

i

•a

0=C-NH-C-Z

worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4,5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlorme-

O

\\-cp-co-

NH 0 0=i-NH-C-Z

•CH-CO-

t jj NH 0 I H 0=C-NH-C-Z

623 330

thyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- "5-q

R'—H- -tj— S-

*-0-, w-ÇX . ÇÎL .

ï

•H

CH,

0".

steht, und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alk-anoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen. In den bevorzugtesten Ausführungsformen steht Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, o? 2-FuryI oder 5-Nitro-2-furyl.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 der Fromel

H3c

1^3-

o

H02C-CH-(CH2)3-C -

NH

c=o

OR"

623 330 16

entspricht, worin R16 für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgrup- entspricht, worin R19 für (Niedrig)alkyl steht oder eine Gruppe pe der Formel der Formel r17 , h17

10 r steht, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und worin R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl,

Br, F, N02, (Niedrig) alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I darstellt, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet und Rn sind solche, worin R1 der Formel is und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, CI, Br,

q F, N02, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen.

II

ho2c-ch-(ch2)3-c-

nh 20

i c=o I

NH

| Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I

r!9 sind solche, wobei R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

o-

ch-co-nh x y«=c-nh-fi-z ho-A^ a- ch-co-

' nh x __ I II

y - c-nh-c-z ch-co-

nh x

• U y- c-nh-c-z

—ch-co-nh x y =: c-nh-c-z

Cl ho-

V \

=i ch-co-

1 V

nh x Ii

-nh-c-z

!!

CH^C

vh h x

ii y » c-nh-c-z

ch-co-

W X y = c-nh-c-z

O-

choch-c0-

1 Y

v ^ B y — c-nh-c-5

17

623 330

CHjO

O

chgçh

-C0-

NH X r n Y=C-NH-C-Z

O

<jH-C0-

m x

Y~A-NH-C-Z

O-ÇH-C0-

oder

NH *

^ 1 11

Y= C-NH-C-Z

U

-CH-CO-NH X

s<r i m

Y=C-NH-C-Z-

worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y Sauerstoff oder Iogen(niedrig)aIkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)-

Schwefel darstellt und Z die Bedeutungen Amino, (Niedrig)al- alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

kyl, Cycloalkyl mit 4,5,6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monoha-

r

(CH2)n- , K3-^—(CH2)n- ^

«^0-. v-u-. u- .

O

CH-

0" • q~-

oder besitzt, und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, <>? Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I Di(niedrig)alkyIamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)-alk- sind solche, worin R1 am Alphakohlenstoffatom die D-Konfigu-anoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Sulfamyl, Chlor, ration aufweist und den Formeln:

Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl stehen.

623 330

18

W //

CH-CO-

t

NH

i

A

HO

Cl

HO

,.// \N

OCH-,

CH-CO-

i

NH

i

A

h0-o-

CHCO-

i

NH

i

A

-<Q>-ÇH-CO- ,

NH

i

A

HOCHg-^ n -CH-CO-NH

O

CHjC-O-

i

A

CHCO-

CHCO-

CHgCHCO-NH

CH3°A\

\\

CHgCHCO-NH

entspricht, worin A für

S'

CL

O

CHCO-

t

NH

t

A

oder

CHCO-

t

NH

i

A

steht, worin Z (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4,5,6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlorme-thyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

19

623 330

o2n

~~il fi il 1 1 fi "T 0J-> •

ch-

3 lì if n n

n n

f-ZA-

\\ //—J

n ch3

«3° [i und bedeutet, n eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich, darstellt und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)aIkanoylamino, (Niedrig)alk-anoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschliesslich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschliesslich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 für Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphe-nylacetyl, o-, m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guani-dinophenylacetyl, o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl, o-, m-und p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-, m- und p-Hydroxyphenylacetyl, N,N'-Bis-(2-chIoräthyl)-amino-phenylpropionyl, Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyl, 4-Is-oxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylace-tyl, Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-acetyl, Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-l-azonia-l-ada-mantyl-acetyl, m-Aminopyridiniumacetyl, o-, m- und p-(2'-Aminoäthoxy)-phenylacetyl, 4,5-Dimethoxycarbonyl-l ,2, 3-triazol-l-yl-acetyl, 4-Cyano-l,2,3-triazol-l-yl-acetyl, Imid-azol-(l)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, a-Ami-no-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl, niedriges Alkoxycarbonylace-tyl, Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioace-tyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybu-tyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxy-propionyl, p-Cresoxyacetyl, p-Methylthiophenoxyacetyl, S-Phenylthio-acetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyri-dylthioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethylphenyltioace-tyl, Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, S-Benzylthio-propionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl, 4-Isoxazolylcarbonyl, Cy-clopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl, 2-Äthoxy-naphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcar-bonyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methyl-

35 aminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methyIisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbo-nyl oder 3,2',6'-DichIorphenyl-5-methyIisoxazol-4-yl-carbonyl, steht.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 für

45

o z-s-ch2-c -

0 steht, worin Z Amino(niedrig)alkyl, N-(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl darstellt, oder worin R1 für

O

z-s-ch2-c-

steht, worin Z Aminophenyl, Aminophenyl(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophe-nyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, N,N-Di(nied-rig)-alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, Phenylamino(niedrig)-65 alkyl, Phenyl(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, substituiertes Phenylamino(niedrig)alkyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl darstellt, worin das substituierte Phenyl als eine Gruppe der Formel

623 330

Y1

20

bedeutet, worin R3 für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl steht, oder worin R1 für r6

O

' R5-N\^ r4_n^

c-s-ch2-c-

steht, worin die Reste R4, R5 und R6 jeweils (Niedrig)alkyl,

definiert ist, worin X1 und X2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Nied-rig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Amino, Trifluor, methyl und Phenyl, oder worin R1 für

0 ^—

/7~\ h .

n v s-ch0~c-

10 (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)cycloalkyl darstellen und worin R5 auch Wasserstoff bedeuten kann, oder worin R1 für s-chg-c-

steht, oder worin R1 für y 1 n

0

(chol n>-s-c3î2-c-

H

steht, worin n die Bedeutungen 1 oder 2 besitzt, oder worin R1 für

O

II

z-s-ch2-c-

steht, worin Z einen Rest der Formeln

3© r

oder

\©

o-

25 steht, worin X die Bedeutungen Fluor oder Chlor besitzt, oder worin R1 für

X O

II II

30 B-C -S-CH2-C -

steht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, B für Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Di-35 methylpiperidino, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethyl-pyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dimethylmorpho-lino, N'-(Niedrig)alkylpiperazino, N'-(Niedrig)alkylamethylpi-perazino, N'-(Niedrig)alkyldimethylpiperazino,Trimethylenimi" no, Hexamethylenimino oder einen Rest der Formel

Ar-(CH2)n-N-I

R7

steht, worin n die Bedeutungen Null, 1,2 oder 3 besitzt, R7 (Niedrig)alkyl darstellt und Ar einen Rest der Formeln

.8

r

8

53- .-0-

oder r

8

[>-

darstellt, worin R8 und R9 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I

Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy bedeuten. sind solche, worin R1 den Formeln

21

623 330

y?-

o ch-S-

I

oh f

£3~f-

HC=0

entspricht, worin R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)al-kylthio, Di(niedrig)aIkyIamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Nied-rig)alkanoyl oder (Niedrig)alkylsulfonyl darstellen.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 der Formel

O

II

Ar C —

\c^

ch2

i nh2

VCH,

entspricht, worin Ar für

0-.G-

oder r5

v"

i

CH^

steht, worin R3 und R4 jeweils ausgewählt sind unter Wasser-40 stoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R1 für steht, worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Meth-oxy oder Methyl darstellen und R3 und R4 jeweils Wasserstoff, 45 Brom oder Chlor bedeuten. hc

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I 11

sind solche, worin R1 für ch,~c-

3 Ii n,

0

ii c-ch0-c-

m d ,N

steht, oder worin r1 für r'O

o n

ch-c-

b4

n.

0

ii c-ch0c-|i 2

50

55

steht, oder worin R1 für

0

ii ch2c-

o

'c'

i x

steht, worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)al-kyl, oder worin R1 für

623 330

22

n l

n.

/

o ii c-ch2-c-

N-R12

"N'

oder n

il n

R12

0

ii c-ch0-c-

II 2

n oder

13 r -c-

i

= n 0 . il

^n-ch-c-

'N

steht, worin R12 Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellt, R13 Wasserstoffe, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (Nied-rig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy und Reste der Formel

Rl

R6

:n-c„h:

2n oder

13 r -c Ii n

0

ii n-ch2-c-

bedeutet, worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellen und wenn sie zusammen mit dem >N— genommen werden, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkyIpiperazino und Hexamethylenimino, und worin n eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich darstellt, oder worin R1 für ii

(/ \s ch-c-

r

8

oder p? i i r n =n steht, worin R7, R8 und R9 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfa-myl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluormethyl, X und X', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen, oder worin R1 für

11

^ N N NX1

i I

N=N

steht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter

45

\/ und V

50 worin R3' und R4 jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, Chlor, Brom und dem Rest der Formel h.

steht, worin R10 und R11 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I, sind solche, worin R' für

5

r -c —

4 ii " j3* r -c .c-ït ^x^

0 c-c-

ii worin R6, R7 und R8 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor, und R5 ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel

23

623 330

c 11

• 13

Ra;?

12

v worin R9, R1(l und R11 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor, und wenn die Reste R4 und R5 zusammen zu einer Benzogruppe verbunden sind, jeweils Vinyl darstellen, oder worin R1 für

£3

n.Ii15

>=Q-°-

12

R

13

n-

al2

jlo-^

R15

12

0$

'13

T*

r1>°

N

a15

13

1 H

il4

11

c-

12 r

623 330

24

13

r -c li

C

R15

o ii c-c-

w2

oder steht, worin R12 und R13 jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkanoylamino,

Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclo-hexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mer-capto, (Niedrig)alkylsulfonyl, (Niedrig)alkanoyl, (Niedrig)-alk-anoyloxy und den drei Resten der Formeln worin n für eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich steht 40 und R20, R21 und R22 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Nied-rig)alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, R14 ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig) alkyl und dem Rest der Formel

55

worin R2", R21 und R22 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R1-"" ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)-alkyl, R16 ausgewählt ist unter Wasserstoff und R12 mit der obigen Definition, R17 und R18 jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Cy-clohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und den zwei Resten der Formeln

20

21

22

und

20

- 0-

worin n eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich darstellt und worin R20, R21 und R22 die oben angegebenen Definitionen

besitzen, und worin R19 ausgewählt ist unter Wasserstoff und R17 mit der obigen Definition, oder worin R1 für

25 623 330

steht, worin R2y, R30 und R31 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und worin R32 (Niedrig)alkyl darstellt, oder worin R1 für

u3

c-

.24

steht, worin R23 und R24 jeweils ausgewählt sind unter (Nied-rig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Fu-ryl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel

• 26

0-R

35

oder

28

worin R26, R27 und R28 ausgewählt sind unter Wasserstoff,

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Nied- 30 rig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)-alkylami-no und Methylmercapto, oder worin R1 für r

29

R

35 steht, worin R33 und R34 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und R35 (Niedrig) alkyl darstellt.

40 Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

.CH^rCH-^ / chgco-

623 330

26

chgn-ch^~~^

V\ //-S-CH2C°-

ch2n=chax /y

4>

ch2ch2co- oder ch2-n=ch l jlch j-

.ch,

«1

\\ //-ch2ch2co-

d-

CH2N=CHA\ /y ch2ch2c0- oder

25 worin A für -H oder -OH steht.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel r -ch c=0

v"

h5c ch5

■c-

I

c

II

0

ch

I

■n ^

n ii n ii

.n ch2

^C-CHg-S-C .

C * N

c—oh tü^ooh ii

8

sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

w //

ch,

ho

J \

Cl ho-^

och,

h0ch2-<\ /)

ho-

a

<ta-CH2-, CH30-q.CH,- , <^>-

1

27 623 330

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

CH-CO- HO^>.-CO-

!U ' — M

HO

chj-ch ch5-ch

CH- Cl a a

M XV-CH-C0- HO-\' 7-CH-CO-

II II

CH^-CH • CH,-CH

3 3

H0CH2"^~^ ÇH-CO- _ HO-^"^\—ÇH-CO-

n > ' n ch5-ch ch5-ch

0 _

" , <tVch-CO-

\ ' N N *

ch^-ch ch^-ch

CH^C-0 3

AA_CH-CH2-CO- ^ CH^O-^J^ÇH-

n if

CH^-CH CH^-CH

q. «-»- , p_

H N

CH,~CH Ii„

3 CHX-CH

3

CH2-CO-

ol ch-co-

'S

II

CH^-CH

623 330

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I

28

0 ii

Ar-CHC-

a*

r5o I II

Ar-X-C-C-

Â6

sind solche, worin R1 den nachfolgenden Formeln entspricht:

0

II

Ar-C-

R

8

0

ii c-9

0

•• 10

c—rau x ii

Ar-NH-C-

7?~0

o » « z-c-c-

b und

, I 0

0

Ch

V-C-OH

te- -

x

11 11

R -NH-C-

worin R4 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenz-oxyamino, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Niedrig)alkanoyloxy und (Niedrig)alkoxy, X ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel, R5 und R6 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)alkyl, R7 für (Niedrig)alkyl steht, Ra und R9 jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Ben-zylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und Ar-, R10 ausgewählt ist unter (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylami-no, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Allylamino, Diallylamino, Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino, Pyrrolidino, (Niedrig)alkyl-pyrrolidino, Di(niedrig)alkylpyrrolidino, N,N-Hexamethyleni-mino, Piperidino, (Niedrig)alkylpiperidino, Di(niedrig)alkylpi-peridino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiper-azino, N-Phenylpiperazino, N-(Niedrig)-aIkyl(niedrig)alkylpi-perazino, N-(Niedrig)alkyl-di(niedrig)-alkylpiperazino, Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino, N-(Niedrig)alkyl-N-

furfurylamino, N-Alkyl-N-anilino und (Niedrig)alkoxyanilino, Z1, Z2 und Z3 jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl und Ar, R11 ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)cycloalkyl, 15 Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl und

O

Ar-C-

und worin Ar einen einwertigen Rest der nachfolgenden Formeln darstellt:

12

30

"-o

-12

40

und i»

ö-

45 worin R'2, R13 und R14 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Phenyl, (Niedrig)alkyl und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine Gruppe R für Phenyl stehen kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verso bindungen der Formel I, insbesondere der vorgenannten bevorzugten Verbindungen sowie deren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ri-nh-c»

(III)

COOH

worin R' Acyl ist, oder ein Salz oder ein leicht hydrolysierbarer Ester davon mit einer Verbindung der Formel IV

29

623 330

N N

I

CH2 COOH

umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in einer Verdrängung der 3-Acetoxygruppe einer 7-Acylaminocephalosporan-säure (hergestellt z.B. durch Ersatz der in 3-SteIlung thiolierten 7-Aminocephalosporansäuren durch 7-Aminocephalosporan-säure bei den hier beschriebenen und auch anderswo berichteten Acylierungsarbeitsweisen) durch ein Thiol der Formel ci^cooh :

Anschliessend werden gegebenenfalls die beispielsweise an einer a-Hydroxy- oder a-Aminogruppe oder dergleichen oder an der Carboxylgruppe, oder beiden vorhandenen Schutzgruppen entfernt. Die Verdrängung einer derartigen 3-Acetoxy-gruppe durch ein derartiges Thiol kann in Lösung, beispielsweise in Wasser, oder wässrigem Aceton bei einer Temperatur von mindestens Raumtemperatur und vorzugsweise innerhalb des Bereichs von ungefähr 50 bis 100° C in Gegenwart einer milden Base, wie Natriumbicarbonat, beispielsweise in der Nähe der Neutralität, etwa bei einem pH von ungefähr 6, durchgeführt werden. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuss des Thiols. Das Reaktionsprodukt wird durch vorsichtiges Ansäuern der Reaktionsmischung, gefolgt von Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert. Um einige spezielle Beispiele zur Erläuterung zu bringen, die jedoch nicht limitierend sein sollen, werden substituierte oder unsubstituierte D-Mandelamidocephalosporansäuren durch die allgemein oder spezifisch in J. Med. Chem., 17 (1), 34-41 (1974) und den dort zitierten Literaturstellen, beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Wie zuvor bemerkt, wird die Herstellung vieler anderer 7-Acylamidocephalosporansäuren in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur, beispielsweise in der US-Patentklasse 260-243C beschrieben.

Wenn die organische Carbonsäure eine funktionelle Gruppe, wie Amino oder Hydroxyl enthält, ist es oft wünschenswert, zuerst die Amino- oder Hydroxylgruppe zu blockieren (oder zu schützen), dann die Kupplungsreaktion durchzuführen und schliesslich die erhaltene Verbindung einer chemischen Entfernung der Schutzgruppe zu unterwerfen, d.h. die erhaltene Verbindung einer Eliminierungsreaktion der Schutzgruppe zu unterwerfen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die antibakteriellen Mittel zu erwähnen, die nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren hergestellt werden, und zwar unter Verwendung der organischen Monocarbonsäuren oder deren Säurechloride oder anderer Äquivalente, die bisher zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure verwendet wurden, wie dies beispielsweise in den US-PSen Nr. 2 941 995,

2 951 839,2 985 648,2 996 501,3 007 920,3 025 290,

3 028 379,3 035 047,3 040 033,3 041 332,3 041 333, 3 043 831,3 053 831,3 071 575,3 071 576,3 079 305,

3 079 306,3 080 356, 3 082 204, 3 093 547,3 093 633, 3 116 285,3 117 119, 3 118 877,3 120 512, 3 120 513, 3 130 514, 3 127 394, 3 140 282, 3 040 032, 3 142 673, 3 147 247,3 174 964,3 180 863,3 198 804,3 202 653, 3 202 654, 3 202 655, 3 210 337, 3 157 639, 3 134 767, 3 132 136; in den GB-PSen 874 414, 874 416, 876 516, 876 662, 877 120, 877 323, 877 531, 878 233, 880 042, 880 400, 882 335,888 110, 888 552, 889 066, 889 069, 889 070, 889 168, 889 231, 890 201, 891 174, 891 279, 891 586, 891 777, 891 938, 893 518, 894 247, 894 457, 894 460, 896 072, 899 199, 900 666, 902 703, 903 785, 904 576,905 778,906 383,908 787,914 419,916 097, 916 204, 916 205, 916 488, 918 169, 920 176, 920 177, 920 300,921 513, 922 278,924 037, 925 281, 931 567, 932 644, 938 066, 938 321, 939 708, 940 488, 943 608, 944 417 ; in zahlreichen BE-PSe, beispielsweise 593 222, 595 171, 597 857, 602 494, 603 703, 609 039, 616 419, 617 187 und in den südafrikanischen Patentanmeldungen, beispielsweise 60/2882, 60/3057, 60/3748,61/1649, R61/2751, 62/54,62/4920,63/1612 und 63/2423 beschrieben ist.

Der hier verwendete Begriff Niedrigalkyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhe-xyl, Heptyl, Decyl, und dergleichen. Wenn der Begriff «(Niedrig») als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, beispielsweise «(Niedrig)aIkoxy» verwendet wird, so bezieht er sich auf den Alkylteil einer derartigen Gruppe, der daher wie zuvor in Verbindung mit «(Niedrig)alkyl» beschrieben ist.

Im Falle der Verbindungen mit einer substituierten Amino-gruppe in der 7-Seitenkette ist es oft wünschenswert, dass zuerst die Verbindung mit einer unsubstituierten (freien oder primären) Aminogruppe hergestellt wird und dann dieses Produkt mit dem entsprechenden Reagens zur Herstellung der Endprodukte des oben bei den Definitionen der Acylgruppen unter den entsprechenden Punkten Vili, XVII und XVIII erläuterten Typs herzustellen.

Zu den vorstehend genannten Salzen gehören die nichttoxischen Carbonsäuresalze davon, einschliesslich nicht-toxischer Metallsalze, wie dem Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalz, dem Ammoniumsalz und substituierten Ammoniumsalzen, beispielsweise Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(Niedrig)aIkylpiperidine, beispielsweise N-Äthylpiperidin und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden und die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon (d.h. die Amin-salze) einschliesslich der Mineralsäureadditionssalze, wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat und der organischen Säureadditionssalze, wie dem Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat und dergleichen.

Zu erwähnen sind auch die Verbindungen (die entweder als Zwischenprodukte oder als metabolische Precursoren verwendet werden), in denen die Aminogruppe «blockiert» ist, und zwar durch Substituenten, wie 2-Jodäthoxycarbonyl (GB-PS 1 349 673), tert.-Butoxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Formyl, o-NitrophenylsuIfenyl, ß,ß,ß-Trich!oräthoxycarbonyl, 4-Oxo-2-pentenyl-2, l-Carbomethoxy-l-propenyl-2 und dergleichen. Zu derartigen Blockierungsgruppen gehören insbesondere die Ketone (insbesondere Aceton) und Aldehyde (insbesondere Formaldehyd und Acetaldehyd), die beispielsweise in den US-PSen 3 198 804 und 3 347 851 offenbart sind, und die ß-Ketoester und ß-Diketone, die beispielsweise in der US-PS 3 325 479 offenbart sind und die in der japanischen Patent-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

fto

(■<>

623 330

30

schrift 71/24714 (Farmdoc 47,321S) offenbarten ß-Keto-amide.

Die bevorzugt hergestellten Ester der Cephalosporine der Formel I sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Meth-oxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester. Sie sind alle brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung des Cephalosporins mit einer freien Carboxylgruppe und die ersten drei Verbindungen sind auch deshalb von Interesse, da sie bei oraler Verabreichung verschiedene Absorptionsraten und -mengen und unterschiedliche Konzentrationen des aktiven antibakteriellen Mittels im Blut und in den Geweben schaffen.

Wie zuvor angezeigt, werden diese fünf Ester der 7-Amino-cephalosporansäure jeweils nach bekannten Methoden hergestellt. Eine ausgezeichnete Arbeitsweise ist die der US-PS 3 284 451, bei der Natriumcephalothin durch Reaktion mit der entsprechenden aktiven Chlor- oder Bromverbindung (beispielsweise Phenacylbromid, Chloraceton, Chlormethyläther, Pivaloyloxymethylchlorid [auch als Chlormethylpivalat bezeichnet], Acetoxymethylchlorid) verestert wird und bei der dann die Thienylessigsäureseitenkette enzymatisch, wie in derselben Patentschrift beschrieben, oder chemisch, wie in der US-PS 3 575 970 und in Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767—773 (1971), entfernt wird. Bei einer weiteren guten Methode wird das Triäthylaminsalz der 7-Aminocephalosporansäure direkt mit der aktiven Halogenverbindung umgesetzt; vgl. hierzu GB-PS 1 229 453.

Diese Ester der 7-Aminocephalosporansäure werden dann mit dem Nukleophil HSR2 auf dieselbe Weise wie hier für die 7-Aminocephalosporansäure als solche erläutert, umgesetzt. Der in Stellung thiolierte Ester der 7-Aminocephalosporansäure wird dann mit der organischen Carbonsäure, beispielsweise D-(— )-2-Phenylglycin, wie zuvor, gekuppelt. Vor oder nach dem Entfernen irgendeiner Blockierungsgruppe, die sich beispielsweise an einer Amino- oder Hydroxygruppe in der 7-Seitenkette befindet, wird der so erhaltene Ester des Cephalosporins, falls er nicht per se verwendet wird, in seine freie Säure, einschliesslich seines Zwitterions (und gewünschtenfalls in irgendein Salz) durch Entfernen der veresternden Gruppe, beispielsweise durch wässrig oder enzymatische Hydrolyse (beispielsweise mit menschlichem oder tierischem Serum) oder saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Behandeln mit Na-triumthiophenoxyd, wie dies in der US-PS 3 284 451 und bei den Penicillinserien von Sheehan et al., J. Org. Chem. 29(7), 2006-2008, (1964), gelehrt wird, überführt.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte der Struktur:

N

ii

HS-C

N »

CH,

N

ii

N

.COOH

IV

können beispielsweise in der Weise hergestellt werden, indem man in einem wasserfreien Lösungsmittel das Lithiumderivat eines Thiols der Formel

N II

HS-C.

•N II

"N CH-

herstellt und dieses Lithiumderivat mit Kohlendioxyd umsetzt, wobei sich ein Produkt bildet, das dann hydrolysiert wird, wobei man die Verbindung der Formel

N

ii

HS-C

N II N

CHgCOOH

erhält.

Eine Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens be-15 steht in der Verwendung von Ausgangsprodukten der Formel

N

ii hs-c

■N

II

N

IV

I

CHjÇOOH

25 die hergestellt wurden durch Umsetzung eines Isocyanats der Formel

O

so Rioo_0_c -CH,N=C=S

vi worin R100 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phe-nylalkyl steht, mit Natriumazid, wobei der Thiolester der For-35 mei VII erhalten wird.

40

KS

N*

■N

II

(VII)

N

N I

CH

co2r100

und Hydrolyse des erhaltenen Thiolesters. Hierbei wird n

II

hs-c

N

II

n

55

n

I

ch

—co2r

100

m> gebildet, worin R100 die vorstehende Definition besitzt.

Bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen parenteral oder oral in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag und vorzugsweise von ungefähr 5 bis 20 mg/kg/Tag in aufgeteil-ter Dosis, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125,250 oder 500 mg aktiven Bestandteil zusammen mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Excipienten,

31

623 330

enthalten. Die Dosiseinheiten liegen in Form von flüssigen 6. Man perlt schnell wasserfreies Kohlendioxydgas unter

Präparationen, wie Lösungen oder Suspensionen, vor. heftigem Rühren 15 bis 30 Min. bei angenähert Umgebungs temperatur (0 bis 10° C), die nicht höher als +20° C ist, durch. Ausgangsmaterialien 7 j)er weisse Niederschlag, der sich bildet, wird auf geeig-

A. l-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol s nete Weise durch Filtrieren in einem Bereich mit geringer

Feuchtigkeit gesammelt. Der Niederschlag wird mit ungefähr n n 75 ml Tetrahydrofuran gewaschen.

II II 8. Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser (pH 8,5 bis 9,5)

hs ~ (x >-n gelöst. Es kann eine zweite Schicht Tetrahydrofuran vorliegen.

N io Diese kann im Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 50° C) ent-

I fernt werden.

chgcooh 9. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Chlorwas serstoffsäure auf pH 1,6 bis 2,0 eingestellt.

a) Umkristallisation von 1 -Methyl-5-mercaptotetrazol Die saure wässrige Lösung wird zweimal mit 250 ml i? Portionen Äthylacetat extrahiert. Jeder der 250 ml Äthylacetat-Arbeitsweise • extrakte wird wiederum mit 100 ml Portionen Wasser extra-

1.110g 1 -Methyl-5-mercaptotetrazol werden in 350 ml hiert-Die Wasserextrakte werden verworfen. Die Äthylacetat-kochendem Chloroform aufgeschlämmt. Man erhält eine beina- extrakte (die von jeglicher Wasserschicht frei sind) werden he Auflösung. filtriert und vereinigt.

2. Die heisse Lösung (50 bis 60° C) wird schnell durch n-Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden am Vaku-Vakuum über einen erhitzten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. um-Rotationsverdampfer (Bad 60 C) zur Trockene konzen-604 Papier, das 0,645 cm (1/4 inch) bis 0,847 cm (1/3 inch)ge triert.

packte Filterhilfe («Supercel») enthält). Das Filterbett wird mit ®'e Kristalle im Kolben werden mit 300 ml Chloroform

50 ml Chloroform von 50 bis 60° C gewaschen, das zum Filtrat ungefähr 2 Min. gekocht. Die heisse Aufschlämmung (50 bis zugesetzt wird 25 ^0° Q durch einen erhitzten Buchner-Trichter (11 cm, SS

3. Das Filtrat wird auf angenähert 0 bis 6° C gekühlt und 2 ^r. ^04 ^aP'er) ™ Vakuum filtriert. Die Kristalle werden mit Std. bei 0 bis 6° C gehalten. Die Kristalle, die sich gebildet ungefähr 75 ml Chloroform von 50° C gewaschen. Die Kristalle haben, werden durch Filtrieren bei 0 bis 6° C gesammelt und mit werden bei Raumtemperatur während ungefähr 3 Std. getrock-60 ml Chloroform von 0 bis 6° C gewaschen, das dem Filtrat net und anschliessend auf eine Grösse von 0,148 mm bis zugesetzt wird. Die Kristalle (Fraktion A) werden an der Luft 30 0,074 mm (100 bis 200 mesh) gebracht.

bei 37 bis 45° C 18 Std. lang getrocknet. 13-Die Kristalle mit einer Grösse von 0,148 bis 0,074 mm werden mit kochendem Chloroform auf genau dieselbe Weise

4. Das Filtrat wird auf dem Vakuum-Rotationsverdampfer wie in Stufe 12) beschrieben behandelt (das heisse Chloroform (Bad 60° C) auf angenähert das halbe Volumen konzentriert entfernt die Hauptmenge des unumgesetzten 1-Methyl-5-mer-Diese Aufschlämmung wird auf 0 bis 6° C gekühlt und 2 Std. bei 35 captotetrazols). Ausbeute angenähert 45 bis 50 g kristallines

0 bis 6° C gehalten. Die Kristalle werden durch Filtrieren bei 0 l-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol. Diese Kristalle können bis 6° C gesammelt, mit 40 ml Chloroform von 0 bis C q Q2 0,05 Mol l-Methyl-5-mercaptotetrazol enthalten,

gewaschen, das zum Filtrat zugegeben wird. Die Kristalle (Frak- u Die von Stufe 13) werden mit 250 ml Äthyl-

tion B) werden an der Luft 18 Std. bei 37 bis 45 C getrocknet. äther bei Raumtemperatur 3 bis 5 Min. aufgeschlämmt. Die Die Kristallfraktionen A und B werden vereinigt, wobei man 40 Mischung wird filtriert. Die unlöslichen Bestandteile (0,5 bis eine Ausbeute von angenähert 65 Gew.-% erhält. ... 5 %) können ein kontaminierendes, symmetrisches Mercaptote-

5. Das Filtrat der Fraktion B in Stufe 4) kann zweimal wie m trazolketon der nachfolgenden angenommenen Struktur sein: Stufe 4) beschrieben aufgearbeitet werden, wobei man eine zusätzliche, 15 %ige Ausbeute erhält.

b) Herstellung des Dinatriumsalzes von l-Carboxymethyl-5- 45 _____ q — jj mercaptotetrazol I I * II I •

.n - ch - c - ch - n

Arbeitsweise: Q c c >

1.500 ml im wesentlichen trockenes und reines Tetrahydro- | |

furan in einem 2-Ltr. Dreihalskolben mit Rührer werden in 50 sh sh einem Salz-Aceton-Eis-Bad auf angenähert — 10° C gekühlt.

Man bläst trockenes Stickstoff gas auf die Flüssigkeitsoberfläche.

2.500 ml, 15,06%iges (1,6 n) Butyllithium in Hexan (Foote Vorsicht: Diese Verbindung explodiert bei angenähert 205 bis Mineral Co.) werden im Verlauf von 10 Min. unter trockenem 21CÌ°C

Stickstoff und unter Rühren dem Tetrahydrofuran zugesetzt. 55 15. Das Ätherfiltrat von Stufe 14) wird am Vakuum-Rota-Die beinahe gelöste Masse wird auf — 5 bis — 10C gekühlt. tionsverdampfer (Bad 50° C) zur Trockene eingedampft. Ange-

3. Sechsundvierzig vier Zehntel Gramm (46,4 g) 1-Methyl- nähert 42 bis 4g kristallines i-Carboxymethyl-5-mercaptote-5-mercaptotetrazol (umkristallisiert wie oben beschneben) wer- trazol das angenähert 0,01 bis 0,05 Mol l-Methyl-5-mercapto-den in 200 ml im wesentlichen reinem und trockenem Tetrahy- tetrazol enthälti werden gewonnen.

drofuran gelöst. Falls die Lösung trüb ist, wird sie filtriert und 60

anschliessend auf 5 bis 10° C gekühlt. 16. Man löst die Kristalle in 420 ml absolutem Äthanol

4. Die gekühlte Lösung der Stufe 3) wird im Verlauf von 10 (angenähert 100 mg/ml). Die Lösung wird auf 50 bis 60° C Min. unter Rühren und unter trockenem Stickstoff zu der erwärmt.

Lösung des Butyllithiums zugegeben. Die Temperatur sollte bei 17. Zur heissen Lösung von Stufe 16) werden 310 ml einer

— 5° C bis maximal +10° C gehalten werden. Es können sich fi5 41 %igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat (SEH) in IsoNiederschläge bilden. propanol unter sehr heftigem Rühren im Verlauf von 10 Min.

5. Die Mischung wird unter trockenem Stickstoff bei 0° C zugesetzt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Man bis +10° C '/2 Std. gerührt. schlämmt die Mischung 20 Min. bei 50 bis 60° C auf.

623 330

32

18. Die Mischung wird heiss (50 bis 60° C) durch einen beheizten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. 604 Papier) filtriert. Die Kristalle werden mit 75 ml Äthanol von 50° C gewaschen.

19. Die äthanolfeuchten Kristalle der Stufe 18) werden in 200 bis 300 ml Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt die Aufschlämmung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh). Die Aufschlämmung wird 5 Min. auf 50 bis 60° C unter heftigem Rühren erhitzt (unumgesetztes Na-trium-l-methyl-5-mercaptotetrazol ist in heissem Äthanol sehr löslich).

Verbesserte Arbeitsweise zur Herstellung von o-(2-Amino-me-thyl-l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure

CHgNHg

10

^—CHgCOgH

Li, tert. BuOH NH,-TEA • HCl'

20. Die Kristalle werden in einem beheizten Buchner-Trichter auf einem 11 cm SS-Nr. 604-Papier bei 50 bis 60° C gesammelt. Man wäscht die Kristalle mit 75 bis 100 ml Äthanol und trocknet 24 bis 48 Std. bei 50 bis 60° C im Vakuum. Ausbeute: 40 bis 48 gDinatrium-l-carboxymethyl-5mercaptotetrazol (gemäss NMR-Spektrum frei von l-Methyl-5-mercaptotetrazol).

Die anderen Reagentien, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden, werden entweder wie nach dem Stand der Technik beschrieben (beispielsweise in den zuvor erwähnten Patenten und Veröffentlichungen) oder nach strikt analogen Arbeitsweisen synthetisiert. Wenn man beispielsweise eine D-(— )-a-Aminosäure verwendet, so wird sie gemäss den Arbeitsweisen der US-PSen 3 198 804,3 342 677 oder 3 634 418 oder gemäss Friis et al., Acta Chem. Scand. 17, 2391-2396 (1966) oder gemäss Neims et al., Biochemistry (Wash.) 5,203 bis 213 (1966) oder in anderen Publikationen zu diesem Thema hergestellt. Der Einfachheit halber und zur Erläuterung werden jedoch nachfolgend einige spezifische Beispiele für derartige Synthesen zur Herstellung von Carbonsäuren, die eine freie Aminogruppe enthalten, welche mit tert.-Butoxycarbonyl «blockiert» ist, beschrieben.

Q-

ch2c02h + LiCI + (c2h5)3n ch2nh2

20

Man wendet die von Welch, Dolfini und Giarrusso in der c. 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,4-cyclohexadie-nylessigsäure

Eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) o-Aminomethylphenyles-sigsäure in 1,5 Ltr. flüssigem Ammoniak (der mit 50 mg Li behandelt wurde, um eine Spur Feuchtigkeit zu entfernen), wird langsam mit 500 ml trockenem tert.-BuOH verdünnt. Zur Lösung gibt man in kleinen Anteilen 3,4 g (0,5 Tom) Li im Verlauf von 4 Std. zu und rührt die Mischung 16 Std. bei Raumtemperatur, wobei der flüssige Ammoniak in einem Abzug entfernt wird und dampft schliesslich unterhalb 40° c zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung wird auf einer Säule mit IR-120 (H+, 700 ml) Harz Chromatographien und mit 1 %iger NH4OH-Lösung eluiert. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen des Eluats werden vereinigt und zur Trok-kene eingedampft. Den Rückstand wäscht man mit vier 50 ml Portionen heissem Aceton und kristallisiert aus 500 ml Äthanol/Wasser (1:1) um, wobei man 11,2 g (67 %) farblose Nadeln von o-(2-Aminomethyl-l,4-cycIohexadienyl)-essigsäure mit Schmelzpunkt 183° c erhält.

IR-Spektrum: v ^ 1630,1520,1380,1356 cm" '.

NMR-Spektrum: j=

b D20+K2C03 2,72 (4H, 2, H2C<^ ), 3,01 (2H,

s, CH2CO), 3,20 (2H, s, CH2-N), 5,78 (2H, s, H ).

>=

Analyse C9H13HOt:

C" H N ber.: 64,65 7,84 8,38%

gef.: 64,77 8,06 8,44%

US-PS 3 720 665 (Beispiel 1) verwendete Methode zur Herstellung von D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure an. Eine Lösung von 830 ml destilliertem flüssigem Ammoniak wird mit 40 mg Lithium unter einer Argonatmosphäre getrock-25 net. Zu dieser gerührten Lösung gibt man 11,0 g (0,07 Mol) 2-Amino-methylphenylessigsäure und 340 ml tert.-Butylalko-hol. Insgesamt 1,6 g (0,225 Mol) Lithium werden im Verlauf von 2 Std. zur heftig gerührten Lösung zugegeben. Die graue Mischung wird dann mit 35 g (0,215 Mol) Triäthylamin (TEA) 30 Hydrochlorid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt. Der tert.-Butylalkohol wird bei 40° C (15 mm) entfernt, wobei man einen weissen Rückstand erhält, der über Nacht über P205 im Vakuum getrocknet wird. Der Feststoff wird in 30 ml 1:1 Methanol/Wasser gelöst und unter Rühren 35 mit 3,5 Liter. 1:1 Chloroform/Aceton bei 5° C versetzt. Die Mischung wird 20 Min. gerührt und die Aminosäure, a-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure, wird gesammelt und 16 Std. im Vakuum über P2Os getrocknet, wobei man 6,3 g (58%) weisse Kristalle mit Schmelzpunkt 190° C (Zersetzung) 40 erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Eine Lösung von 19,31 g (0,135 Mol) tert.-Butoxycarbo-nylazid in 152 ml Tetrahydrofuran (THF) wird zu einer gerührten Lösung von 14,89 g (0,09 Mol) 2-Aminomethyl-l,4-cycIo-hexadienylessigsäure und 7,20 g (0,18 Mol) Natriumhydroxyd in 281 ml Wasser zugegeben. Man rührt die Lösung 18 Std. bei 25° C und filtriert dann durch Diatomeenerde (Super-cel). Das THF wird bei 40° C (15 mm) entfernt und die zurückgebliebene Lösung wird mit zweimal 175 ml Äther gewaschen und mit 6n Chlorwasserstoffsäure (HCl) angesäuert. Dann rührt man die Mischung in einem Eisbad, sammelt den Niederschlag und trocknet ihn 18 Std. im Vakuum über P205 bei 25° C, wobei man 17,3 g (72,6%) 2-(tert.Butoxycaronylaminomethyl)-l,4-cyclohexadienylessigsäure in Form eines weissen Pulvers erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

D.D-(~)-p-Hydroxy~a-tert.butoxycarboxamidophenyles-sigsäure

In einem Mörser werden 5,65 g (0,14 Mol) Magnesiumoxyd 60 und 11,7 (0,07 Mol) D-(—)-Hydroxyphenylglycin verrieben und zu 177 ml 50%igem Dioxan zugegeben. Man gibt zu der heftig gerührten Mischung langsam 20,0 g (0,14 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid zu und rührt 20 Std. bei 45 bis 50° C.

Dann wird die Mischung mit 710 ml Eiswasser und 177 ml r>5 Äthylacetat verdünnt. Man filtriert die Mischung und trennt das Filtrat in zwei Phasen. Die organische Phase wird mit dreimal 50 ml 3 %iger Natriumcarbonatlösung und dreimal 50 ml Wasser gewaschen. Alle Wasserphasen werden vereinigt, gekühlt

33

623 330

und mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt. Das NMR-Spektrum: ò^11,58 (9H, s, t-Butyl-H), 1,50-1,90 (4H,

Produkt wird mit 3 X 125 ml Äthylacetat extrahiert. Das m,-CH2-), 1,90-2,20 (4H, m, allylisches Methylen-H), 3,18

Äthylacetat wird mit 2 X 50 ml Wasser gewaschen, über Ma- (2H, s, CH2-CO), 3,78 (2H, d, 6 Hz, CH2-N), 5,00 ( 1H, br-s,

gnesiumsulfat getrocknet und dann bei 35° C/15 mm zu einem NH), 8,98 (1H, br-s, COOH).

Öl eingedampft. Das öl verreibt man mit Petroläther, wobei 3

man D-(—)-p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamidophenyles- Analyse C|4Hi3N04:

sigsäure in Form eines weissen Feststoffs erhält. Dieses Produkt q H N

wird gesammelt und 18 Std. im Vakuum über P205 bei 25° C ber • 62,43 8,61 5,20%

getrocknet, wobei man 13,5 g (72,2%) weissliches Pulver mit gef . 62,12 8,77 5,37%

Schmelzpunkt 102° C erhält. Die IR- und NMR-Spektren ste- 1(l henimEinklangmit der Struktur. G.2.tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenyles-

E. D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsaure sigsäurewild beispielsweise gemäss der US-PS 3 823 141 her-

Bei der angewendeten Arbeitsweise handelt es sich um die abteilt zuvor für die D-(-)-P-Hydroxy-a-tert -butoxycarboxamido- H 0-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylthioessig-

phenylessigsaure gebrauchte Methode. Man erhalt zwei Probe- 15 säurey/ird beispielSWeise gemäss der US-PS 3 657 232 herge-

l ,C 1 stellt; vgl. auch US-PS 3 813 390.

NMR-Spektren stehen im Einklang mit fr Struktur L ß./o-ftert.-ButoxycarbonylaminontethyO-phenylJ-pro-

f-2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,2-cyclohexenyl- ionsäureWlrd beispielsweise gemäss der US-PS 3 813 391

essigsaure, auch bezeichnet als [2-(N-tert.-Butoxycarbonyl- f .

amino)-methyl-l-cyclohexen-l-yl]-essigsäure D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxy-

a) a-il-itert.-Butoxycarbonylaminomethylj-lA-cyclohe- phenvl) elvein xadienyl]-essigsaure (1) ,n „ 2-(3'-Meihyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin

Zu einer gerührten Losung von 8,0 g (0,048 Mol) a-(2- Eine Lö von 59 02 (Q6 MoI) 75 %i Glyoxyisäure

^Tr^y ;^Cy^^eX uy )"eSSlgSaUTreU 3,8 g1(n'f in 100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 54,6 g (0,5 Mol) m 150 ml Wasser gibt man eine Losung von 10 3 g 25 2.Methyl henol und 140 ml konz. Ammoniumhydroxyd in

(0,072 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid m 80 ml THF und rührt 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Die Tempera-

Mischung 18 Std. bei Raumtemperatur. Das Tetrahydrofu- ^ der Misch stei t auf 3r C. Man rührt die Mischung bei ran (THF) wird unter vermindertem Druck entfernt und die Raumtemperatur 65 Std. lang. Die Lösung, die einen anfängli-verWiebene Losung wird mit 2 X 100 ml Äther gewaschen, mit chen R von 101 aufwdst> wird mit 6n chlorwasserstoffsäure HC1 ^gesäuert und mit 3 X 100 ml Äther extrahiert. Die 30 auf H 6 g eingestellt> wodurch die Kristallisation des Produkts vereinigten Extrakte werden mit Wasser (2 X 100 ml) und bewirkt wird Das produkt wird durch Fihrieren melt> mit einer gesattigten NaCl-Losung (100 ml) gewaschen, mit Na2S04 Wasser chen und im Vakuum über phosphorpentoxyd getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den öligen Ruck- getrocknet, wobei man 31,5 g (34,8%) 2-(3'-Methyl-4'hydro-stand verreibt man mit n-Hexan, wobei man 10,5 g (82%) xyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 196 bis 199° C (Zersetzung)

n3° C6' h"l Cr V°n VerbmdUng (1) mlt SchmelzPunkt bel 35 erhält Die Infrarot. und kernmagnetischen Resonanzspektren r a ' stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

IR-Spektrum: v 3370,1715,1640,1530,1280,1160 cm"1. Literatur: BE-PS 774 029 (Beecham Group Limited), 1972

(Farmdoc 27,122T) ; dort wird ein Schmelzpunkt von 205 bis NMR-Spektrum: ô ™mcl' 1,45 (9H, s, t-Bu-H), 2,73 (4H, s, 207° C berichtet.

-C=r 40

H2C^ ), 3,16 (2H, s, CH2CO), 3,76 (2H, d, 6Hz, CH2N),

4,90 (1H, m, NH), 5,66 (2H, s, ^>C=), 10,6 (1H, br-s, Analyse C9H„N03:

COOH).

45 ber.:

Analyse C14H21N04: gef.:

C H N gefunden, korri-

ber.: 62,90 7,92 5,24% giert bezüglich gef.: 63,13 8,21 5,26% 2,34% H20:

50

b) [2-(N-tert. - Butoxycarbonylamino)-methyl-l-cyclohexen-

1-ylj-essigsäure (2) D,L-N-Chloracetyl-2-(3' -methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Eine Lösung von 1,33 g (5 mMol) Verbindung (1) [2-(N- Eine Suspension von 20,2 g (0,112 Mol) D,L-2-(3'-Methyl-

tert.-Butoxyarbonylamino)-methyl-l,4-cyclohexadien-l-yl]-es- 4'-hydroxyphenyl)-glycin in 175 ml Wasser wird mit 20%igem sigsäure in 10 ml 3%igem Ammoniumhydroxyd wird mit Palla- ;5 Natriumhydroxyd auf pH 10,3 eingestellt, wodurch eine Lösung dium-auf-Aktivkohle (10%, 0,2 g) bei 2,81 kg/cm2 (40 psi) bewirkt wird. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Man hydriert. In 3 Std. ist die theoretische Menge an Wasserstoff gibt auf einmal 38,2 g (0,224 Mol) Chloressigsäureanhydrid zu aufgenommen. Der Katalysator wird entfernt und das Filtrat und hält den pH der Reaktionsmischung durch Zugabe von wird mit verdünnter HCl auf pH 2 angesäuert und mit 2 X 20 %igem Natriumhydroxyd bis keine weitere Änderung des pH

50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden w) festgestellt wird bei pH 10. Man rührt die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und unter weitere 10 Min. in der Kälte. Dann wird die Reaktionsmischung vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,34 g eines Öls mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert, wodurch erhält, das sich bei mehrtägigem Stehen verfestigt. Umkristalli- das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das sation aus n-Hexan/Äthylacetat ergibt 1,2 g (90%) Verbindung Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet an (2) in Form farbloser Prismen, die bei 118 bis 119° C „5 der Luft. Umkristallisation aus 200 ml heissem Wasser ergibt schmelzen. 13,7 g (47,4%) D,L-N-ChloracetyI-2-(3'-methyl-4'-hydroxy-

phenyl)-glycin. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanz-IR-Spektrum: v 3450,1730,1660,1510 errr'. spektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

C

h

N

h2o

59,66

6,13

7,73

%

57,68

6,23

7,47

2,34%

59,06

6,12

7,67

%

623 330

34

Analyse CiIHI2N04C1H,0:

C H N

ber.: 47,92 5,118 5,081%

gef.: 48,11 5,16 5,15%

D-(— )-N-Chloracetyl-2-(3' -methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

5,0 g (0,0194 Mol) D,L-N-ChIoracetyl-2-(3'-methyl-4'-hy-droxyphenyl)- glycin und 6,1 g (0,0213 Mol) L-Ephenaminace-tat werden in 50 ml Isopropylalkohol durch Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst. Man gibt 50 ml Wasser zu und beim Abkühlen kristllisiert das L-Ephenaminsalz aus. Das Salz wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet.

Das Salz wird in 30 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wird mit 20%igem Natriumhydroxyd auf pH 10,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.

Dann wird die wässrige Lösung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd, wobein man 0,9 g (36,1%) D-(—)-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxy phenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 170 bis 172° C, [a] ^ =

185,9° (C 1 ; 95 % ÄtOH), erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse CnHi2N04CI:

C H N

ber.: 51,27 4,696 5,436%

gef.: 51,21 4,77 5,29%

l,2-Diphenyl-2-methylaminoäthanol, das allgemein als Ephenamin bezeichnet wird (vgl. Federai Register, 7. Juni 1951) besitzt die Struktur:

NH

I

CH.

Die Verbindung wird auch als N-Methyl-l,2-diphenyl-2-hydroxyäthylamin oder a, ß-Diphenyl-ß-hydroxy-N-methyl-äthylamin oder l,2-Diphenyl-2-methylamino-l-äthanol bezeichnet.

Die vorliegende Erfindung verwendet nur das lävo-erythro-Isomere. Verfahren zu seiner Herstellung und die Reaktion mit Penicillin G sind in den US-PSen 2 645 638 und 2 768 081 beschrieben. Die letztere Patentschrift gibt einen Überblick über die frühere Literatur, wie dies auch W.B. Wheatley et al., J. Org. Chem. 18(11), 1564-1571 (1953) tut. Sie wurde von Sheehan et al., J. Am. Chem. Soc. 8JL, 3089-3094 (1959), vgl. insbesondere Seite 3091, zur Auftrennung von racemischem Phenoxymethylpenicillin verwendet.

D-(— ) -2-(3-Methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Man vereinigt 11,1g (0,0431 Mol) D-(— )-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin mit 100 ml 2n Chlor-wasserstoffsäure und hält die Mischung 1,5 Std. am Rückfluss. Die Lösung wird gekühlt und der pH wird mit 20%igem Na-triumhydroxyd auf 5,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über

Phosphorpentoxyd, wobei man 7,4 g (94,7%) D-(— )-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 205 bis

209° C (Zersetzung), [et] ^ = - 152,6° (Cl ; In HCl) erhält.

s Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse CgH, iN03:

C H N H,0 io ber.: 59,66 6,13 7,73 %

gef.: 58,62 5,49 7,78 1,46%

gefunden, korri- 59,48 5,41 7,84 %

giert bezüglich 1,13% H20:

15

D-(— )-N-tert. -Butoxycarbonyl-2-(3' -methyl-4' -hydroxyphe-nyl)-glycin

Zu einer Aufschlämmung von 7,2 g (0,0397 Mol) D-(— )-2-(3'-MethyI-4'-hydroxyphenyl)-glycin und 3,2 g (0,08 Mol) gepulvertes Magnesiumoxyd, die in 100 ml 50%igem Dioxan bei Raumtemperatur gerührt werden, gibt man 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre 19 Std. auf 42 bis 45° C erhitzt. Dann verdünnt man die Mischung mit 25100 ml Eiswasser. Die Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und filtriert, um etwas unlösliches Material, das sich abgetrennt hat, zu entfernen. Die wässrige Phase des Filtrats wird abgetrennt und noch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit 42%iger Phosphorsäure auf pH 30 5,0 eingestellt und fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei ein Öl zurückbleibt. Das öl wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 35 man 10,6 g (95%) D-(— )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-me-thyl-4'-hydroxyphenyI)-glycin erhält. Das Infrarotspektrum steht in Einklag mit der gewünschten Struktur.

K. D-(—)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3' -methoxy-4' -hydroxyphenyl) -glycin 40 2-(3'-Methoxy-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Eine Lösung von 59,2 g (0,6 Mol) 75 %ige Glyoxylsäure in 100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 62,07 g (0,5 Mol) 2-Methoxyphenol und 140 ml konz. Ammoniumhydroxyd in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. DieTempera-45 tur der Mischung steigt auf 35° C. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 65 Std. lang. Das Produkt, das kristallisiert hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, anschliessend mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 57,4 g (58,2%) 2-(3'-Methoxy-4'-hydr-5ooxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 218 bis 220° C (Zersetzung) (Literatur: 240° C) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.

55 Analyse C9H, ,N04:

C

54,82 53,77 54,38

H

5,62 5,91 5,85

N H2Ö

7,10 %

6,97 1,13%

7,05 %

ber.:

gef:

gefunden, korri-M giert bezüglich 1,46% H2ö:

Literatur: B. Block, Z. Physiol. Chem., 98,226 (1917).

Auftrennung von 2-(3' -Methoxy-4' -hydroxyphenyl)-glycin h5 A. Methyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenylj-glycinat Eine gekühlte Suspension von 94 g (0,476 Mol) 2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyI)-glycin in 500 ml absolutem Methanol wird 20 Min. mit grosser Geschwindigkeit mit HCl

35

623 330

begast. Zuerst erhält man eine klare Lösung und dann trennt sich quantitativ kristallines Produkt ab. Nach 20 Std. wird das Methylesterhydrochlorid filtriert und massig mit Methanol gewaschen ; man erhält 99,6 g Produkt nach der Trocknung an der Luft. Eine gekühlte Lösung des Hydrochlorids in 800 ml Wasser wird auf pH 8 eingestellt (NaOH), wobei man einen kristallinen Niederschlag der freien Esterbase erhält; man erhält 81,3 g Produkt. Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander in Einklang.

Analyse CU1H13N04:

C H N H20 ber.: 56,88 6,20 6,63 %

gef.: 56,46 6,28 6,55 0,59%

kristalline Aminosäure-HCl-Salz durch Filtrieren gesammelt. Das Salz wird aus 75 ml In HCl umkristallisiert, in 500 ml Wasser durch Erwärmen gelöst, die Lösung wird einer Klarfiltration unterworfen und auf pH 4,5 (NaOH) eingestellt, wo-5 durch die Kristallisation des Zwitterions bewirkt wird. Man erhitzt die Mischung zum Kochen, filtriert und lagert in der Kälte, um das kristalline Produkt, L-(+)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin, auszufällen. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mässig mit Wasser und Methanol gewa-Ki sehen und bei 40° C getrocknet; man erhält 9,6 g Produkt;

Wd4° = + 127,2° (Cl; In HCl).

Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Ein-15 klang.

B. D-(— )-2-(3' - Methoxy-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Eine Mischung von 50 g (0,237 Mol) Methyl-2-(3'-meth-oxy-4'-hydroxyphenyl)-gIycinat, 19 ml (0,333 Mol) Essigsäure und 1 Ltr. Iso-PrOH (Isopropylalkohol) werden zum Kochen erhitzt, wobei man eine teilweise Lösung erhält. Man gibt 89,2 g (0,237 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohydrat unter gutem Rühren zu und hält die Mischung dann am Rückfluss. Das Salz beginnt bald zu kristallisieren. Man dreht die Hitze ab und lässt den Kolben langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Man konzentriert das Filtrat auf ungefähr ein Drittel seines Anfangsvolumens, wobei man eine kleine zweite Ausbeute an Salz erhält; Gesamtausbeute beider Fraktionen 54,1 g nach der Trocknung an der Luft (Feststoff A ; vgl. unten).

Das Filtrat wird konzentriert, bis es von Lösungsmittel frei ist. Der viskose Rückstand wird mit 300 ml In HCl vereinigt und die Mischung wird mit 400 ml CHC13 extrahiert. Man extrahiert die CHC13-Phase zweimal mit 100 ml Portionen In HCl. Die vereinigten HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbliebenes CHC13 zu entfernen, und sie werden 1 Std. am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, wodurch das Aminosäure-HCl-salz zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und kristallisiert aus 50 ml In HCl um. Eine Lösung des Produkts in 200 ml Wasser wird auf pH 4,5 eingestellt (NaOH). Die Mischung wird beinahe bis zum Kochen erhitzt und abkühlen gelassen, um das D-(— )-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin als flaumige, nadelartige Kristalle auszufällen. Nach dem Kühlen über Nacht wird das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mässig mit Wasser und Methanol gewaschen und bei

40° C getrocknet; man erhält 8,7 g [a] = -136,5° (Cl ;

In HCl). Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Einklang.

Analyse C9HnN04 ■ H20:

C H N

ber.: 50,23 6,09 6,51

20 gef.: 50,53 6,06 6,62

h2o

8,37% 7,46%

Analyse C9H] ]N04 • H20:

C H N

ber.: 50,23 6,09 6,51

gef.: 50,43 6,23 6,51

h2o

8,37% 9,95%

C. L-(+)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin 54,1 g des obigen Feststoffs A werden in 300 ml In HCl und 500 ml CHCI3 unter gutem Rühren suspendiert. In diesem System löst sich das Salz nicht sofort und daher wird das CHC13 so gut wie möglich abgetrennt und es werden 300 ml MIBK (Methylisobutylketon) unter gutem Rühren zugesetzt. Die MIBK-Phase wird mit weiteren 200 ml In HCl in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten und filtrierten HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbleibene Lösungsmittel zu entfernen und 1 Std. zum Rückfluss erhitzt, um den Ester zu hydrolysieren. Die Reaktionsmischung wird auf ein kleines Volumen konzentriert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird das

D-(— )-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(3' -methoxy-4' -hydroxy-phenyl)-glycin

Eine Mischung von 8,6 g (0,04 Mol) D-(— )-2-(3'-Meth-25 oxy-4'-hydroxyphenyI)-glycin, 3,2 g (0,08 Mol) Magnesiumoxyd, 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid und 240 ml 1:1 Dioxan/Wasser wird gerührt und 20 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre auf 45 bis 50° C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit 240 ml Eiswasser verdünnt, fil-30 triert und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die angesäuerte (pH 2) wässrige Phase wird fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (Na2S04) Äthylacetatextrak-te konzentriert man zur Befreiung von Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man das Produkt in Form eines visko-35 sen Öls erhält ; Ausbeute 6,3 g.

L. D-(— )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man das bei der obigen Arbeitsweise verwendete D-(— )-2-(3'-Methyl-4'-hy-40 droxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(— )-2-(4-Acetoxyphenyl)-glycin, das auf die nachfolgende Weise hergestellt wird, ersetzt.

Herstellung von D-(— )-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essig-45 säure

Methode A (in Essigsäure als Lösungsmittel)

203,5 g (1 Mol) D-(— )-p-Hydroxyphenylglycinchlorid, 800 ml Essigsäure und 314 g (4 Mol) Acetlychlorid werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man sammelt den Feststoff, 50 wäscht dreimal mit Aceton (3 X 250 ml) und zweimal mit Äthanol (2 X 250 ml) und trocknet bei 40° C. Die Ausbeute beträgt 210 g (85,4%). Dieses Hydrochlorid löst man in 3,0 Ltr. Wasser, kühlt die Lösung auf +5 bis 10° C und stellt den pH mit 20%igem NH4OH auf 4,5 ein. Die Suspension wird 1 Std. bei 55 5° C gerührt, der Feststoff wird gesammelt, zweimal mit Wasser und zweimal mit Aceton gewaschen und bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 133 g (64%, ausgehend von D-(— )-p-Hydroxyphenylglycin).

cxD (1 % HCl N/I0) = - 104,5.

60

Methode B (in Methylenchlorid)

4,07 g (0,02 Mol) D-(— )-p-Hydroxyphenylglycin-hydro-chlorid, 30 ml Methylenchlorid und 6,28 g (0,08 Mol) Ace-65 tylchlorid werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, zweimal mit Aceton und zweimal mit Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,17 g (84,5 %). Analyse: cl=14,8% (berechnet 14,4%).

623 330

36

Methode C (in Trifluoressigsäure)

1,67 g (0,01 Mol) D-(— )-p-Hydroxyphenylglycin werden unter Rühren zu 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Auflösen gibt man 1,57 g (0,02 Mol) Acetylchlorid zu. Nach einer leicht exothermen Reaktion tritt ein Feststoff auf. Man rührt die Suspension l'A Std. bei Raumtemperatur und entfernt dann die Trifluoressigsäure im Vakuum. Der verbliebene Feststoff wird gesammelt, mit Methylenchlorid und mit Äthanol gewaschen. Die D-(— )-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure ist mit der nach den Methoden A oder B hergestellten Verbindung identisch. Ausbeute: 1,9 g (75%).

M. D-(— )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l'-cyclohexenyl)-glycin

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man bei der obigen Arbeitsweise das D-(— )-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(— )-2-(1 '-Cyclohexenyl)-glycin, hergestellt gemäss der BE-PS 773 773 (Farmdoc 25,515T) oder gemäss der US-PS 3 824 237 ersetzt.

N. D-(— )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4'-hydroxy-phenyl)-glycin wird beispielsweise wie in der US-PS 3 489 751 offenbart, hergestellt.

O. D-(— )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l',4'-cyclohexadie-nyl)-glycin

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(— )-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-gly-cin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(— )-2-(l',4'-Cyclohexadienyl)-glycin (auch als D-2-Amino-2-(l,4-cyclohe-xadienyl)-essigsäure bezeichnet), hergestellt gemäss der US-PS 3 485 819, ersetzt.

P. D-(— )-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(l',4'-cyclohexa-dienyl)-propionsäure

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(— )-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-gly-cin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-2-Amino-3-(l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure, hergestellt gemäss der US-PS 3 485 819, ersetzt.

Q. D-(— )-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4'-methoxy-1',4'-cyclohexadienyl)-propionsäure

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(— )-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-gly-cin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-2-Amino-3-(4'-methoxy-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure, hergestellt gemäss der US-PS 3 485 819, ersetzt.

R. 2-tert. -Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure wird beispielsweise gemäss der US-PS 3 766 175 hergestellt.

S. N-tert. -Butoxycarbonyl-1 -aminocyclohexancarbonsäure Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(— )-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-gly-cin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an 1-Aminocyclohexancarbonsäure ersetzt.

T. D-(— )-a-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure wird beispielsweise gemäss den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und gemäss den dort genannten entsprechenden Literaturstellen hergestellt.

U. D-(— )-a-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure wird beispielsweise gemäss den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und den dort genannten entsprechenden Literaturstellen hergestellt.

V. \\-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l,4-cyclohe-xadienyl)-propionsäure a) $-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure Eine Lösung von 10,74 g (60 mMol) ß-(o-Aminomethyl-phenyl)-propionsäure in 1000 ml flüssigem Ammoniak (zuvor mit ungefähr 50 mg Lithium behandelt, um eine Spur Wasser zu entfernen), wird vorsichtig mit 300 ml trockenem tert.-BuOH

verdünnt. Zur Lösung gibt man portionsweise 2,08 g (0,3 Tom) Lithium im Verlauf von 3 Std. und rührt die Mischung über Nacht, um den flüssigen Ammoniak zu entfernen und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. 5 Man chromatographiert die Lösung auf einer Säule mit IR-120 (H+-Form, 500 ml) und eluiert kontinuierlich mit 2000 ml Wasser und ca. 2000 ml 5 %igem Ammoniumhydroxyd. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus 90%igem Äthanol io kristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhält. Die Ausbeute an ß-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure beträgt 9,68 g (89%); Schmelzpunkt = 228 bis 229 C.

IR-Spektrum: v 2130,1540,1300 cm-1.

15

NMR-Spektrum: ô ^°2,68 (4H, s, CH2CH2CO), 2,74 (4H, s, Ringmethylen), 3,68 (2H, s, CH2N), 5,79 (2H, s, Ringvinyl-H). . Analyse C10H15NO2:

c

H

N

ber.:

66,27

8,34

7,73%

gef.:

66,25

8,35

7,61%

25

66,31

8,52

7,71%

b) fi-(2-tert.-Butoxy carbonylaminomethyl-1,4-cyclohe-xadienyl)-propionsäure

Zu einer Mischung von 1,40 g (7,7 mMol) ß-(2-Aminome-30 thyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure und 2,02 g (20 mMol) Triäthylamin in 20 ml 50%igem wässrigem THF gibt man eine Lösung von 1,43 g (10 mMol) tert.-Butylazidoformiat in 5 ml THF und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird mit 2 X 20 ml Äther gewaschen 35 und die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert die Mischung mit 4 X 30 ml Chloroform und wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und trocknet. Eindampfen der Extrakte unter vermindertem Druck liefert ß-(2-tert.-ButoxycarbonyIaminomethyi-40 l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure in Form eines farblosen Öls; Ausbeute 2,10 g (97%).

IR-Spektrum: v [$,x 1700,1510,1240,1160 cm"1.

45 NMR-Sektrum : Ô ™cl< 1,47 (9H, s, t-Bu-H), 2,45 (4H,

s, CH2CH2), 2,69 (4H, s, Ringmethylen), 3,80 (2H, d, 5 Hz, CH2N), 5,70 (2H, s, Ringvinyl-H).

W. ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l-cyclohexe-50 nyl)-propionsäure

0,92 g (3,2 mMol) ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminome-thyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure werden in 20 ml 3 %igem wässrigem Ammoniumhydroxyd gelöst und mit 0,1 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle bei 2,11 kg/cm2 (30 psi) in 55 einer Parr-Vorrichtung 3 Std. lang hydriert. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit 3 X 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit einer kleinen Menge Wasser und trocknet. Entfernen des Lösungsmittels w, unter vermindertem Druck liefert die ß-(2-tert.-Butoxycarbo-nylaminomethyl-l-cyclohexenyl)-propionsäure in Form eines Öls; Ausbeute 0,84 g (91 %).

' IR-Spektrum: v ^ , 3350 (NH), 3200-2400 (COOH), 1750 NMR-Spektrum: ô 1,48 (9H, s, t-Bu), 1,5-1,8 (4H, m,

37

623 330

(CH2CH2), 1,8-2,2 (4H, m, Allyl-CH2), 2,4 (4H, CH2CH2CO), 3,72 (2H, s, N-CH2).

X. D-(— )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4' -hydroxymethyl-phenyl)-glycin

Diese Verbindung, die auch als D-(— )-N-tert-Butoxycar-bonyl-p-hydroxymethylphenylglycin bezeichnet wird, wird gemäss der südafrikanischen Patentschrift 73/4055 hergestellt ; aus Gründen der Einfachheit wird die relevante Offenbarung nachfolgend wiedergegeben.

Zu einer Lösung von 50,0 g (0,373 Mol) 1,4-Benzoldicar-boxaldehyd in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gibt man unter Stickstoff in einem Eisbad tropfenweise 104,0 g (0,410 Mol) Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, gelöst in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Nach '/z-stündigem Rühren in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung in 2 Ltr. eiskalte 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die wässrige Lösung wird mit vier 800 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 500 ml eiskalter 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen entfernt man den Äther unter vermindertem Druck, wobei man 46 g rohen p-Hydroxymethylbenzaldehyd erhält. Das rohe Produkt wird über 1 kg neutrales Aluminiumoxyd chromatogra-phiert und die Fraktionen werden mit Äther eluiert und konzentriert. Beim Kühlen kristallisieren 17,0 g (Ausbeute 35%) p-Hydroxymethylbenzaldehyd mit Schmelzpunkt 44,5 bis 46° C aus.

Zu einer gerührten Mischung von 10,0 g (0,0735 Mol) p-Hydroxymethylbenzaldehyd und 17,1 g (0,15 Mol) Ammo-niumcarbonat in 110 ml 60%igem Äthanol, das auf 50° C erhitzt ist, gibt man tropfenweise 4,0 g (0,081 Mol) Natriumcyan-id, gelöst in 10 ml Wasser, zu. Die Mischung wird gerührt und 3 Std. auf 55 bis 60° C erhitzt und dann wird die Temperatur 1 Std. auf 85° C erhöht. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird der pH der Lösung durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 6 gebracht. Nach dem Kühlen über Nacht wird der ausgefällte Feststoff filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das 5-(p-Hydroxymethylphenyl)-hydantoin (11,0 g, Ausbeute 72%) mit Schmelzpunkt 189 bis 196° C (Zersetzung) wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Aminosäure verwendet.

Eine Mischung von 10,9 g (0,053 Mol) 5-(p-Hydroxyme-thylphenyl)-hydantoin und 25,5 g (0,081 Mol) Bariumhydroxyd ( • 8 H20) in 125 ml Wasser wird gerührt und 18 Std. am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung mit 125 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit konz. Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert, das Bariumsulfat wird filtriert und der pH des Filtrats wird mit Bleicarbonat auf 6 eingestellt. Nach dem Filtrieren des Bleisulfats wird das Filtrat mit Schwefelwasserstoff gesättigt und das Bleisulfid wird abfiltriert. Dann wird die wässrige Lösung durch Azeotropieren mit Äthanol unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen sind 5,2 g (Ausbeute 54%) p-Hy-droxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 228 bis 229° C (Zersetzung) ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 230 bis 231° C (Zersetzung).

Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zweimal mit 200 ml Portionen Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Äther bedeckt und in einem Eisbad mit 3n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3-3,5 angesäuert. Die saure Lö-5 sung wird dreimal mit 200 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und der Äther wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird mit Chloroform/Hexan verrieben und der Feststoff wird abfiltriert, in wobei man 7,74 g (Ausbeute 63%) dl-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 139 bis 141,5° C (Zersetzung) erhält.

Analyse C14H19NOs:

i5 C H N

ber.: 59,78 6,81 4,98%

gef.: 59,67 6,76 4,69%

7,560 g (0,0269 Mol) dl-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydr-2o oxymethylphenylglycin und 10,199 g (0,0269 Mol) Chinin werden gemischt und in 110 ml kochendem Äthanol gelöst. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und kristallisiert über Nacht. Das Salz wird abfiltriert und die Kristallisation wird dreimal wiederholt.

25 Das Salz (17,76 g; Schmelzpunkt 198 bis 201° C (Zersetzung), [a+ jj - 149,8, (C= 1 ; CH3OH) ergibt nach drei Um-kristallisationen das aufgetrennte Salz (4,6 g, Schmelzpunkt 205 bis 206° C (Zersetzung), [a] — 163,4, (C=l ; CH3OH)).

30 Eine weitere Umkristallisation erhöht nicht die optische Drehung.

Das (— )-Chininsalz von ( — )-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin wird in 75 ml Wasser und 175 ml 35 Äther in einem Eisbad suspendiert und man gibt 3n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 zu. Die Ätherschicht wird entfernt und die wässrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und der 4n Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform/Hexan und filtriert, wobei man 1,68 g (98% Wiedergewinnung) D-(— )-N-tert.-Butoxycarbo-nyl-p-hydroxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 111 bis 113,5° C (Zersetzung), erhält.

45

W d = — 136,5 (C= 1 ; CH3OH).

Analyse G,H| iNO,:

C H N

ber.: 59,66 6,12 7,73%

gef.: 59,46 6,24 7,93%

Zu einer Lösung von 8,0 g (0,044 Mol) p-Hydroxymethyl-phenylglycin und 8,8 g (0,087 Mol) Triäthylamin in 160 ml Wasser gibt man 6,95 g (0,049 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid, gelöst in 120 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren über

Die Verwendung einer «En-anim»-Blockierungsgrupe mit einer zukünftigen 7-Seitenkette, die eine freie Amingruppe enthält, vor der Acylierung eines Kerns, wie dem der Formel II, ist aus den US-PSen 3 223 141,3 813 390,3 813 391, 3 823 141 und der BE-PS 773 773 wohl bekannt. Der Einfach-heit halber folgen einige spezifische Beispiele.

Natrium-2-[N-(l-carbäthoxypropen-2-yl)-aminomethyl]-l,4-cyclohexadienylacetat (4)

Zu einer gerührten Lösung von 460 mg (0,02 Mol) metalli-Wl schem Natrium in 100 ml absolutem ÄtOH, gibt man 3,34 g (0,02 Mol) 2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylessigsäure und 3,1 g (0,024 Mol) Acetessigsäureäthylester und erhitzt die Mischung unter Rühren 4 Std. zum Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird über Nacht in (,< der Kälte stehengelassen, wobei man 2,0 g farblose Nadeln von Verbindung (4) erhält, die bei 264° C schmelzen. 3,3 g weiteres Produkt werden durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 5,3 g (88%).

623 330

38

IR-Spektrum: 3300,1635,1600,1570,1300,1275, 11170,1090 cm"1.

NMR-Spektrum: ô 1,23 (3H, t, 7Hz, CH2CH3), 1,96 und

2,25 (3H, s, C=C-CH3, eis und trans), 2,70 (4H, s, H2C/= ), 3,04 (2H, s, CH2CO), 3,66 und 3,95 (2H, s, CH2-N, eis und trans), 4,07 (2H, q, 7Hz, CH2CH3), 4,45 und 4,56

(lH,s, =""H , eis und trans), 5,76 (2H, s, — )1

^r

Analyse C15H2oN04Na:

C H N

ber.: 59,79 6,69 4,64%

gef.: 59,69 6,76 4,75%

Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-a-amino-a-(3' -methyl-4' -hydroxyphenyl)-acetat

Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in 320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(— )-2-(3'~Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluss, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088 Mol) Acetessigsäuremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf von 30 Min. zugibt. Nach weiteren 30 Min. Rückflusskochen wird das Methanol abdestilliert, während man mit derselben Geschwindigkeit Methanol zugibt, um das Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 100° C erreicht, wird die Suspension 4 Std. in Eiswasser gekühlt, filtriert, mit Toluol gut gewaschen, an der Luft getrocknet und über P205 im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man festes Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-a-amino-a-(3 '-methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetat erhält.

Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-a-ammo-a-(3 ' -methoxy-4 ' -hydroxyphenyl)-acetat

Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in 320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(— )-2-(3 '-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluss, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088 Mol) Acetessigsäuremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf von 30 Min. zusetzt. Nach weiteren 30 Min. Rückflusskochen wird das Methanol abdestilliert, während man Toluol mit derselben Geschwindigkeit zugibt, um das Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 100° C erreicht, wird die Suspension 4 Std. in Eiswasser gekühlt, filtriert, gut mit Toluol gewaschen, an der Luft getrocknet und im Vakuum über P205 auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man festes Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-a-amino-a-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-acetat erhält.

Die gleiche Verwendung eines Protons als Schutzgruppe, wie beispielsweise in einem Säurechlorid-hydrochlorid ist ebenfalls wohlbekannt und kann wie folgt erläutert werden.

nem D-(— )-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hydrochlorid wird filtriert, um das Produkt zu sammeln. Man wäscht den Filterkuchen mit Dioxan und Methylenchlorid und trocknet dann in einem Vakuumexsiccator über P2Os, wobei 5 man ungefähr 7 g D-(— )-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hydrochlorid erhält.

Herstellung von D-(—)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl-ace-tylchlorid-hydrochlorid Ul 83,6 g (0,40 Mol) D-(— )-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure mit 1,25 Ltr. wasserfreies Methylenchlorid werden unter Rühren auf — 5° C gekühlt. Dann gibt man langsam 152 g Phosphorpentachlorid zu, gefolgt von 4 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird 4 Std. bei 0° C gerührt. Man sammelt den 15 Feststoff, wäscht mit wasserfreiem Methylenchlorid und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur. Die Ausbeute beträgt 61 g (57,5%).

Analyse: Gesamtchlor = 27,2% (Theorie 26,9%).

2» Herstellung von D-Mandelsäurecarboxyanhydrid.

COCl2

25

30

C6H,-C H-COOH

i

OH

c6h5"

Y

0

2

D-Mandelsäurecarboxyanhydrid (2)

Man perlt Phosgen 30 Min. durch eine Lösung von 2,0 g (0,013 Mol) D-(— )-MandeIsäure (1) in trockenem Tetrahydro-,5 furan. Man lässt die Lösung über Nacht stehen und erhitzt sie dann nach dieser Zeit 10 Min. zum Rückfluss. Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert einen öligen Rückstand, der durch Verreiben mit 20 ml n-Hexan verfestigt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und im 40 Vakuum über KOH getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,3 g D-Mandelsäurecarboxyanhydrid.

IR-Spektrum: v 1895,1875,1780, cm"1.

Unter den aktivsten erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen mit der D-Konfiguration am a-Kohlenstoffatom in 45 der 7-Seitenkette, d.h. die aus D-2-Phenylglycin oder D-Mandelsäure oder einem monosubstituierten D-2-PhenylgIycin oder D-Mandelsäure hergestellten Verbindungen, wie dies hier erläutert wird. Darüber hinaus entspricht die Konfiguration an den beiden optisch aktiven assymetrischen Zentren im ß-Lac-50 tamkern der des durch Fermentation hergestellten Cephalosporin C und der der hiervon abgeleiteten 7-Aminocephalosporan-

saure.

D-(— )-2-(3'-Methoxy-4' -hydroxyphenylj-glycylchloridhy-drochlorid wird mit hoher Reinheit und sehr wirksam nach der 55 folgenden Arbeitsweise hergestellt:

Ungefähr 0,06 Mol D-(— )-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin werden in 100 ml Dioxan auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird gerührt und man leitet COCl2 (Phosgen) ein, während die Temperatur der Aufschlämmung bei 50 bis 58° C W) gehalten wird. Man leitet das COCl2 während einer Gesamtzeit von 3,5 Std. ein. Man erhält eine gelbe Lösung. Die Lösung wird mit Stickstoff gespült, um überschüssiges COCl2 auszutreiben. Man perlt HCl-Gas 2,5 Std. lang durch die Lösung. Die Lösung wird gerührt und eine kleine Menge wird mit etwas Äther ,,5

verdünnt, um einige Kristalle zu erhalten, die dem Ansatz als Impfkristalle zugesetzt werden. Die Lösung wird 16 Std. bei 20 bis 25° C gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung von kristalli-

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind in ° C angegeben. 7-Aminocephalosporansäure ist als 7-ACA abgekürzt; -ACA- bedeutet die Einheit der Struktur:

c - cho -

cooh

39

623 330

O

und somit kann 7-ACA als H-ACA-O-C -CH3 dargestellt werden. Methylisobutylketon wird als MIBK bezeichnet. «Skel-Iysolve B» ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 68° C, die im wesentlichen aus n-Hexan besteht.

LA-l-Harz ist eine Mischung sekundärer Amine, worin jedes sekundäre Amin der Formel

R1

CH,(CH2)10CH2NHC -R2 I

R3

15

entspricht, worin jeder der Reste R1, R2 und R3 ein einwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist und worin R1, R2 und R3 insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten. Diese besondere Mischung sekundärer Amine, die bisweilen in den Beispielen als «flüssige Aminmischung Nr. II» bezeichnet wird, ist eine 20 klare, bernsteinfarbene Flüssigkeit mit den nachfolgenden physikalischen Charakteristiken:

Viskosität bei 25° C: 70 cpd ;

spezifisches Gewicht bei 20° C: 0,826;

Brechungsindex bei 25° C = 1,4554; 25

Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 170° C 0,5 % ;

170 bis 220° C 3%; 220 bis 230° C 90%; und oberhalb 230° C

6,5%.

IR-120 wird als Amberlite IR-120 bezeichnet und ist ein starkes Kationenaustauscherharz, das Sulfonsäurereste enthält. 30 Amberlite IR-120 ist ein im Handel erhältliches Kationenaustauscherharz des Polystyrol-Sulfonsäure-Typs; es ist somit ein kernsulfoniertes Polystyrolharz, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und nach der Arbeitsweise von Kunin, Ion Exchange Resins, 2. Ausgabe (1958), John Wiley and Sond, Inc. erhalten wird.

Vergi, dort beispielsweise S. 84 und 87.

Natrium-7-cyanoacetamidocephalosporanat,

Natrium-7-(1 -tetrazolylacetamido)-cephalosporanat, Natrium-7-trifluormethylthioacetamidocephalosporanat, Natrium-7-(a-azidophenylacetamido)-cephalosporanat, Natrium-7-sydnon-3-acetamidocephalosporanat, Natrium-7-chloracetamidocephalosporanatbzw. Natrium-7-bromacetamidocephalosporanat,

so erhält man:

7-Phenylacetamido-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(3-Thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Pyridylthioacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Cyanoacetamido-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7 - (1 -Tetrazolylacetamido) -3- ( 1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Trifluormethylthioacetamido-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-

yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Azidophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-

yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Sydnon-3-acetamido-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-

methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-ChIoracetamido-3-( 1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw. 7-Bromacetamido-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 1

7-Phenoxyacetamido-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch Thiolieren von 7-Pheno-xyacetamidocephalosporansäure

Man suspendiert 0,27 Mol Natrium-7-phenoxyacetamido-cephalosporanat in 1000 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4, wozu man 0,31 Mol Dinatrium-l-carboxymethyl-5-mercaptote-trazol zugibt. Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Std. auf 55° C erhitzt. Nach 1 Std. wird der pH durch Zugabe einer kleinen Menge 40%iger H3P04 auf 6,4 eingestellt. Am Ende der 5-stündigen Erhitzungsperiode wird die Lösung auf 23° C gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 3n HCl unter einer Schicht von Äthylacetat auf 2 eingestellt. Man extrahiert das Produkt in Äthylacetat und rührt 15 Min. bei 23° C mit 2 g entfärbender Aktivkohle («Darco KB»). Dann filtriert man durch ein Bett aus Diatomeenerde («Celite») und entfernt das Äthylacetat unter Vakuum, wobei ein Öl zurückbleibt, das mit Diäthyläther zu einem Feststoff verrieben, durch Filtrieren gesammelt und über P2Ö5 unter Vakuum getrocknet wird, wobei man feste 7-Phenoxyacetamido-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

Beispiel 2

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 1 das Na-trium-7-phenoxyacetamidocephalosporanat durch eine gleiche Gewichtsmenge an:

Natrium-7-phenylacetamidocephalosporanat, Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat, Natrium-7-(3-thienylacetamido)-cephalosporanat, Natrium-7-(4-Pyridylthioacetamido)-cephalosporanat,

Beispiel 3

7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carbo-xymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 35 durch Thiolieren von 7-[D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, gefolgt von Entblockieren.

A. 7-[a-4-Hydroxyphenyl)-a-D-(tert.-butoxycarbonyl-amino)-acetamido]-3 -(1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiome-

40 thyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Man suspendiert 0,27 Mol Natrium-7-[a-(4-hydroxyphe-nyI)-<x-D-(tert.-butoxycarbonyIamino)-acetamido]-cephalos-poranat in 1000 ml 0,1 ml Phosphatpuffer von pH 6,4, wozu man 0,31 Mol Dinatrium-l-carboxymethyI-5-mercaptotetrazol 45 gibt. Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Std. auf 55° C erhitzt. Nach 1 Std. wird der pH durch Zugabe einer kleinen Menge 40%iger H3P04 auf 6,4 eingestellt. Am Ende der 5-stündigen Erhitzungsperiode wird die Lösung auf 23° C gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 3n HCl unter einer so Schicht von Äthylacetat auf 2 eingestellt. Man extrahiert das Produkt im Äthylacetat und rührt 15 Min. bei 23° C mit 2 g entfärbender Aktivkohle («Darco KB»). Dann filtriert man durch ein Bett aus Diatomeenerde («Celite») und entfernt das Äthylacetat unter Vakuum, wobei ein öl zurückbleibt, das mit 55 Däthyläther zu einem Feststoff verrieben, durch Filtrieren gesammelt und über P2Ö5 im Vakuum getrocknet wird, wobei man feste 7-[a-(4-Hydroxyphenyl)-a-D-(tert.-butoxycarbonyl-amino)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

60

B. 7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure

0,1 Mol 7-[a-(4-Hydroxyphenyl)-a-D-(tert.-butoxycar-65bonylamino)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 30 ml Trifluoressigsäure bei 5° C gelöst. Man lässt auf 23° C kommen und rührt weitere 30 Min. Diese Lösung wird langsam unter hefti

623 330

gern Rühren in 1000 ml wasserfreien Äthyläther gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit 100 ml Äthyläther gewaschen und 1 Std. im Vakuum über P205 getrocknet. Dann löst man ihn in 75 ml H20 und filtriert nach 30-minütigem Rühren bei 23° C die Feststoffe ab. Man gibt 2 g entfärbende Aktivkohle («Darco KB») zum Filtrat und filtriert nach 10-minütigem Rühren bei 23° C die Aufschlämmung durch ein «Celite»-Bett. Der pH des Filtrats wird durch Zugabe von Triäthylamin auf 4 eingestellt und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter Hochvakuum zu einem Öl eingedampft und mit Acetonitril verrieben. Das Produkt, 7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxyme-thyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet.

Beispiel 4

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 das Natrium-7-[a-(4-hydroxyphenyl)-a-D-(tert.-butoxycarbonyI-amino)-acetamido]-cephalosporanat durch eine äquimolare Gewichtsmenge an Cephalosporansäure, die beispielsweise durch Acylieren von 7-ACA mit den nachfolgenden Verbindungen auf übliche Weise erhalten wurde:

2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,4-cyclohexadienyl-essigsäure,

D-( — )-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure,

2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,2-cyclohexenylessig-

säure,

2-tert.-ButoxycarbonyIaminomethyI-4-hydroxyphenylessig-säure,

o-(tert.-Butoxycarbonylaminoäthyl)-phenylthioessigsäure,

ß-[o-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl]-propion-

säure,

D-(—)-N-tert.-ButoxycarbonyI-2-(3'-methyI-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin,

D-(—)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxy-phenyl)-glycin,

D-( — )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin, D-(—)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l'-cyclohexenyl)-glycin, D-( — )-N-tert.-ButoxycarbonyI-2-(3 '-chlor-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin,

D-( — )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l ',4'-cyclohexadienyl)-glycin,

D-(—)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(l',4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,

D-(— )-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4'-methoxy-l',4'-cy-clohexadienyl)-propionsäure,

2-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure, N-tert.-Butoxycarbonyl-l-aminocyclohexancarbonsäure, D-(— )-oc-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(— )-a-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure, ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure,

ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l-cyclohexenyI)-pro-pionsäure bzw.

D-( — )-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4'-hydroxymethyIphenyl)-glycin,

so erhält man

7-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(l-car-

boxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-

5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-l,2-cyclohexenylacetamido)-3-(l-carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-4-hydroxyacetamido)-3-(l-carboxymethyl-

tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido) -3 -( 1 -carboxy methyl-

tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(ß-o-Aminomethylphenylpropionamido)-3-(l-carboxyme-

40

thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-a-Amino-a-(3'-methyI-4'-hydroxyphenyl)-acetamido]-3 -( 1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-car-bonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-acetami-

do]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-3-( 1 -carbo-xymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 10 7-[D-a-Amino-a-(l '-cyclohexenyl)-acetamido]-3-(l-carbo-xymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-a-Amino-a-(3'-chlor-4'-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyItetrazoI-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(l',4'-cycIohexadienyI)-acetamido]-3-(l-

carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbon-

säure,

7-[D-(l',4'-Cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(l-carboxyme-

thyltetrazol-5-yl-thioäthyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D- (4 ' -Methoxy-1 ' ,4' -cyclohexadienyl)-propionamido]-3 - ( 1 -

carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbon-

säure,

25

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyItetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-3-(l-carboxymethyltetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 30 7-(D-(3-Thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-(2-Thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yI-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylpropionamido)-3-(l-35 carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,

7-[ß-(AminomethyI-l-cyclohexenyl)-propionamido]-3-(l-car-boxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw.

4n 7-[D-a-Amino-a-(4'-hydroxymethylphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure.

7-[D-a-Amino-a-(4'-hydroxymethylphenyI)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-car-45 bonsäure.

Beispiel 5

Natrium-7-{D-a-[3-(2-furoyl)-ureido]-4-hydroxyphenylace-tamido} -cephalosporanat so 6,4 ml (0,0454 Mol Triäthylamin und 12,7 g (0,1039 Mol) 2-Furoylisocyanat werden zu einer eisgekühlten Suspension von 20,8 g (0,0413 Mol) 7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetami-do)-cephalosporansäure (als Dimethylformamid-Wassersolvat) in 175 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nach un-55 gefähr 1 Min. wird das Eisbad entfernt und die Mischung wird 1 Std. gerührt. Die dunkle Lösung verdünnt man mit 600 ml Wasser, überschichtet mit Äthylacetat und säuert die wässrige Phase mit 42%iger Phosphorsäure auf pH 2,5 an. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Dimethylformamidphase ad noch viermal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden fünfmal mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um verbliebenes Wasser zu entfernen. Man gibt frisches Äthylacetat zu und behandelt die gerührte Lösung langsam mit (>515,1 ml (0,0408 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 18,1 g Produkt (75,5%). Das IR-Spektrum steht in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

41

623 330

7-{D-a-[3-(2-Furoyl)-ureidoJ-4-hydroxyphenylacetamido}-

3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem4-car-

bonsäure-dinatriumsalz

Eine Mischung von 4,0 g (0,0069 Mol) Natrium-7-{D-a-[3-(2-furoyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamido}-cephaIos-poranat, 1,83 g (0,00895 Mol) 5-Mercapto-l-tetrazolessigsäu-re-dinatriumsalz und 200 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4 werden 6 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre auf 75° C erhitzt. Die Reaktionsmischung, die über Nacht in einen Kühlschrank gestellt wurde, wird filtriert um eine kleine Menge Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird mit 6n HCl auf pH 2 eingestellt und die Mischung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Man filtriert die Mischung während der ersten Extraktion, um eine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen. Die vereinigten Äthylacetatexträkte (Volumen = 500 ml) werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und mit 5,1 ml (0,0138 Mol ; 2 Äquivalente) Na-trium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt, wodurch die Abtrennung eines Öls bewirkt wird. Das Lösungsmittel wird etwas konzentriert, um Wasser zu entfernen und die Mischung wird in den Eisschrank gegeben. Man dekantiert das Lösungsmittel und verreibt das gummiartige Produkt mit Aceton, wobei man einen filtrierbaren Feststoff erhält. Die Ausbeute beträgt 2,0 g. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das IR-Spektrum steht in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Man stellt fest, dass Proben der in Beispiel 5 hergestellten Verbindungen nach dem Auflösen in Wasser und Verdünnen mit Nährbrühe die nachfolgenden minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in y/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen, bestimmt durch Ubernacht-Inkubation bei 37° C durch Röhrenverdünnung, aufweisen.

In Vitro antibakterielle Aktivität M.I.C. ((xg/ml)

Organismen

5

Str. pneumoniae* (10"3)** A9585 Str. pyogenes* (IO-3) A9604 S. aureus Smith (IO-4) A9537 S. aureus-50% Serum (10~ 4) A9537 ioS. aureus BX1633 (10~3) A9606 S. aureus BX1633 (10""2) A9606 S. aureus Meth-Res (IO-3) A15097 Sai. enteritidis (10~ 4) A9531 E. coli Juhl (10~ 4) A15119 i.s E. coli (IO""4) A9675 K. pneumoniae (10"~4) A9977 K. pneumoniae (IO-4) A15130 Pr. mirabilis (10_ 4) A9900 Pr. morganii (10""4) A15153 2o Ps. aeruginosa (10~4) A9843A Ser. marcescens (10~4) A20019 Ent. cloacae (10_ 4) A9656 Ent. cloacae (IO-4) A9657 Ent. cloacae (IO-4) A9659

25

Beispiel 5

0,13 0,13

> 1

> 63

2

63 0,5 16 16 1

125 0,5 32 16 >125 >125 63 >125

R-C0NH

N—

>s"^n

Hj CH2C00(H,K,Na) Na)

* 45% antibiotische Untersuchungsbrühe

+ 50% Nährbrühe

+5% Serum

** Verdünnung der Übernacht-Brühenkultur

C

Claims (12)

1. 623 330

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

   i ^ \

   R-NH-Ch—CH Clip

   ° c,

   C-OH II

   0

   worin R1 für Acyl steht oder eines Esters oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   N

   il

   -s-c

   N

   ii

   N

   (i)

   i ch.

   COOH

   ri-nh-ch-

   ff

   (in)

   ' a) Umsetzung eines Isocyanats der Formel VI

   O

   II

   R»)0_O-C -CH2-N=C=S

   (VI)

   ch2occh3

   cooh worin Rlno für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phe-nylalkyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylal-kyl steht, mit Natriumazid, wobei der Thiolester der Formel VII erhalten wird worin R1 Acyl ist, oder ein Salz oder ein leicht hydrolysierbarer Ester davon mit einer Verbindung der Formel IV

   N N

   || i!

   (IV)

   N'

   !
2. ch.

   30

   35

   N N

   hs-jl j1

   N I

   CH CO R

   und

   (VII)

   100

   cooh umsetzt.

   b) Hydrolyse des erhaltenen Thiolesters.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der R1
4. 2. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf eine e'ne ^er folgenden Bedeutungen hat: Ausgangsverbindung der Formel IV, die hergestellt wurde 40 durch ch2nh2

   h2-nh2

   ch2-co- , ch2nhch3

   ^-ch2co- oder

   !

   ch2nhch3

   ch2nh2 ch2co-

   ch2nhch3

   (

   et ch2-nh-ch3

   11 ch2-i-

   H0\>

   ch2co-
5. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I hergestellt in der R1 der Formel ch2nh2

   h2co-

   entspricht.
6. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R! die D-(— )-Konfiguration aufweist und den Formeln co-

   Vv Ç3-C0- Eo/>f-co-

   hhg * x nhg

   A K

   ko"v y—chco- çh-

   \==/ m2 ' — NHg hqchg-v. y)—ch-co-^ ' HHg

   L?

   jjt))—chco- , qba-q-^~\~cszo-^ ' NHg ^ ' HH^

   / y—chco- k y-cb^rarco-^ ' HHg ' ^ KHg c^tv chp^co- » / / çhco-p hh2 n nhg n—n t [—chco**

   QLçhco- , t j £a

   WIjj entspricht.

   623 330
7. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R1 die D-(— )-Konfiguration aufweist und den Formeln

   43

   -ch-co-

   oder CH

   worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, 10 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R1 der atomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Struktur:

   steht.

   ceigco-

   • o chgco-

   *

   / y-r5-chgco- ^ ch2c0-

   ' cn"

   |^\-ch2co- , Or-

   K—« >—' WHg oder

   C 1

   0 = c-

   m !

   •ch«cq-

   VN*" 2

   entspricht. 55 entspricht, worin R16 für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgrup-
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, pe der Formel:

   dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R1 der Formel y " -(ch2) ■£~X'

   ho2c-ch-(ch2)3-c - * m y 33

   ' R

   NH

   I f.5 steht, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich

   C=0 darstellt und R17 und R18, die gleich oder verschieden sind,

   I jeweils die Bedeutungen H, Cl, Br, F, N02, (Niedrig)alkyl oder

   OR16 (Niedrig)alkoxy besitzen.

   5

   623 330
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R1 die Formel

   O

   Ii

   H02C-CH-(CH2)3-C-

   I

   NH

   I

   c=o

   I

   NH

   I

   rio besitzt, worin R19 für (Niedrig)alkyl) oder eine Gruppe der Formel

   -(ch„)

   at

   ,18
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R1 der Formel

    O

    m

    H02C-CH-(CH2),-C-I

    NH

    I

    R20

    entspricht, worin R20 für a-Halogen- oder a,a-DihaIogen-C2-C4-alkanoyl steht oder R20 die Bedeutung N-Isobornyloxy-15 carbonyl besitzt oder R20 die Gruppe der Formel

    -C-N

    X

    R21

    r22

    oder-C-O-R23 II

    O

    steht, worin m eine ganze Zahl von Null bis 6 bedeutet und R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, CI, Br, F, N02 (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen.

    30

    darstellt, worin R21 und R22 jeweils Wasserstoff, niedriges Al-kyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, niedriges Alkoxyphenyl oder Naphthyl darstellen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R23 niedriges Alkyl bedeutet, oder worin R20 Wasserstoff darstellt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der R1 die D-Konfiguration am a-Kohlenstoffatom aufweist und einer der Formeln

    ç\-çh-c0-hh

    --o çh-co-

    nh k

    Cl b-

    ch-co-I

    r

    623 330

    O

    chco-nh k

    O

    chlchco—

    2 i nh «

    A

    CH^O-U wp

    ^ ' nh i

    A

    0-ï

    chc0-

    nh

    I

    A

    oder entspricht, worin A für li N

    tjL
12. o.

    >—r m chco-

    o i

    A

    -chco*

    " nh steht, worin Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4,5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)-alkyl, 3o Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

    _»h0-

    ,?-0-, U-.K). or.

    ch,

    ^ ör.

    r

    7

    623 330

    und besitzt, worin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich darstellt und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)aIkylamino, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alk-

    anoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen.