CH623572A5 - - Google Patents

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CH623572A5
CH623572A5 CH1036579A CH1036579A CH623572A5 CH 623572 A5 CH623572 A5 CH 623572A5 CH 1036579 A CH1036579 A CH 1036579A CH 1036579 A CH1036579 A CH 1036579A CH 623572 A5 CH623572 A5 CH 623572A5
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CH
Switzerland
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formula
benzomorphans
compounds
salts
compound
Prior art date
Application number
CH1036579A
Other languages
English (en)
Inventor
Antony Marie Dr Akkerman
Geertruida Cornelia Va Leeuwen
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
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Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of CH623572A5 publication Critical patent/CH623572A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • One-Way And Automatic Clutches, And Combinations Of Different Clutches (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Her-25 Stellung neuer 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel:
in welcher Rx' die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen hat und Ac einen Acylrest bedeutet, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 Verbindungen der Formel XXVI herstellt und letztere acyliert
15., Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der in Anspruch 14 gegebenen und definierten Formel XXVIII, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 11 Verbindungen der Formel XXVI herstellt und letztere acyliert.
(XXI)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane.
6,7-Benzomorphane sind bereits hergestellt und als potentielle Analgetica untersucht worden; vgl. E.L. May und J.G. Murphy, J. Org. Chem., Bd. 20 (1955) S.257. Einige Benzo-morphane werden auch mit Erfolg therapeutisch eingesetzt; vgl. z.B. N.B. Eddy und E.L. May, International Series of Monographs in Organic Chemistry, Bd. 8, Teil II (B), Pergar mon Press (1966); A.F. Casy, Progress in Médicinal Chemistry, Bd. 7 (2) (1970) S. 229, Butterworths; H.W. Kosterlitz, H.OJ. Collier und J.E. Villarreal, Agonist and Antagonist Actions of Narcotic Analgesie Drugs, McMillan (1972).
Diese 6,7-Benzomorphane weisen gewöhnlich ein quaternäres Kohlenstoffatom in der 5-Stellung auf, während die 9-Stellung mit einer einzigen Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist. Unter einem quaternären Kohlenstoffatom wird hierbei ein Kohlenstoffatom verstanden, das mit allen vier Valenzen an Kohlenstoffatome gebunden ist, die keinen funktionellen Gruppen angehören.
Ferner sind 6,7-Benzomorphane bekannt, die in der 5-Stel-lung unsubstituiert sind und in der 9-Stellung einen einzigen Substituenten aufweisen; vgl. T. Oh-Ishi, A.E. Jacobson, R.S. Wilson, H J.C. Y ek und E.L. May, J. Org. Chem., Bd. 3 9 (1974) S. 1347. Diese Verbindungen enthalten kein quaternäres Kohlenstoffatom, was auch für 6,7-Benzomorphane gilt, die weder in der 5-Stellung noch in der 9-Stellung einen Substituenten aufweisen; vgl. K. Kanematsu, R,T. Parfitt, AE.
CHxO
in welcher Rx einen Alkyl- mit Ausnahme des Methylrestes, einen H alogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-afkyl-, Cycloalkylidenalkyl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl- oder 45 Heterocycloalkylalkylrest darstellt, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind einerseits pharmazeutisch verträgliche Salze, andererseits Verbindungen der Formel XX3, so bei welchen Rx die Gruppe-CH2-CH=CH2, insbesondere die (-)-Enantiomere dieser Derivate, oder die Gruppe -CH2-cy-clobutyl oder die Tetrahydrofurfuiylgruppe bedeutet.
Es wurde gefunden, dass in Abhängigkeit von den Substituenten, in erster Linie von Rl5 die erfindungsgemäss erhältli-55 chen Verbindungen nicht nur zentral-analgetische oder morphin-antagonistische Aktivität besitzen, sondern diese Eigen-Schäften auch in Kombination aufweisen können. Verbindungen der letztgenannten Art können als Analgetica betrachtet werden, die eine weit geringere Gewöhnungs- und Suchtge-60 fahr in sich bergen, als gewöhnliche morphinähnliche Verbin-dungen.
Die V erbindungen der Formel I kann man zu Arzneimitteln verarbeiten, welche einen Gehalt an mindestens einer dieser Verbindungen sowie inerten pharmazeutisch Vertrages liehen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
5
623572
(XIX)
l-(ß-Halogenäthyl)-3-am ino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinde-rivates der Formel III abzielen, bei dem Y ein Halogenatom bedeutet.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden aus 3-Acylamino-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalenonderiva-ten der Formel:
R.
CH-zO
am Stickstoffatom demethyliert und die erhaltene Verbindung is der Formel: ,
H
(IV)
CH3O
einer N-Alkylierungs-, N-Alkenylierungs-, N-Alkinylierungs-oder N-Aralkylierungsreaktion mit einem Ri-Halogenid, aus- ao . genommen jedoch die Methylhalogenide, unterwirft.
Die erhaltene Verbindung wird gegebenenfalls in ein Salz übergeführt.
Das Ausgangsprodukt der Formel XIX kann dadurch erhalten werden, dass'man ein Tetrahydronaphthalinderivat dei 35 Formel:
nh^CH3
CH3O
20
(XX) in welcher R4 einen Acylrest, vorzugsweise eine substituierte Sulfonylgruppe und insbesondere eine p-Toluolsulfonylgrup-pe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel IV können dadurch in Ver-25 bindungen der Formel III übergeführt werden, dass man sie (a) mit einem Alkalimetall-acetylid zu Verbindungen der Formel X umsètzt:
(X)
(III)
(b) durch teilweise Reduktion der Äthinylgruppe Verbindungen der Formel XI herstellt:
CH2-CH2-Y
CH-zO
in welcher Y ein abspaltbares Atom öder eine abspaltbare Gruppe darstellt, einer Ringschlussreaktion unterwirft. Y ist hierbei vorzugsweise ein austauschbares Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.
In diesem Verfahren wird das 6,7-Benzomorphan-Ringsy-stem:
I
,N
(il)■
(XI)
dadurch erhalten, dass man den Ring C als letzten Schritt in einer Reihe von Stufen aufbaut, die auf den Ringschluss des
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(c) die Verbindungen der Formel XI mit verdünnter Säure überfuhrt oder, durch Desacylisierung unter milden redukti-
zu Verbindungen der Formel XII isomerisiert:
ven Bedingungen und gegebenenfalls Hydrolyse der Verbindungen XIII bzw. XV, Aminoalkohole der Formel XVI herstellt:
nh CH,
/ 3
(XII)
ch-ch2oh
(XVI)
ch2-ch2oh
CH30
15 CHxO
(d) die Verbindungen der Formel XII entweder direkt Die Verbindungen XII können auch unter gleichzeitiger durch Reduktion in Verbindungen der Formel XIII überführt: Sättigung der olefinischen Doppelbindung unter milden reduzierenden Bedingungen zu den Aminoalkoholen XVI desacy-20 liert werden. Die Aminoalkohole XVI werden dann in die gewünschten Ausgangsprodukte der Formel III übergeführt.
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenso wie die Verbindungen der Formel III neu.
Die Verbindungen der Formel IV können dadurch herge-25 stellt werden, dass man (XIII) (a) einen Aminosäureester der Formel:
h2-ch2oh
CH-zO
oder die Verbindungen der Formel XII zunächst in Tetra-hydropyranyläther der Formel XIV überführt:
cooch-
(v)
ch3o zu dem entsprechenden Acylaminoester der Formel VI acy-40 liert:
(XIV)
ch3o und dann die Verbindungen der Formel XIV zu Verbindun- so gen der Formel XV reduziert:
c00ch-
(VI)
ch3o
(b) gegebenenfalls den Ester der Formel VI zu dem Me-thylamidoester der Formel VII methyliert:
(XV)
ch2-ch2-o
/ 0
CH-zO
und schliesslich die Verbindungen der Formel XV entweder durch saure Hydrolyse in Verbindungen der Formel XIII
(VIT)
ch3o
7
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(c) den Ester der Formel VI bzw. VII zu einer Verbindung der Formel VIII v erseift:
R5
COOH
(VIII)
CH30
wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
(d) die Verbindung der Formel VIII in ein Amidoacyl-chlorid der Formel IX überfuhrt:
R5
C0C1
(IX)
CH30
( e) die Verbindung der Formel IX durch Ringschlussreaktion in eine Verbindung der Formel IV überfuhrt. Die Verbindungen, bei welchen Rg ein Wasserstoffatom darstellt, werden noch methyliert.
In dem vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV wird der Aminosäureester V, der in der NL-OS 69.08527 beschrieben ist, auf die für derartige Verbindungen übliche Weise zum Acylaminoester VI acyliert. Die Amidogruppe des Esters kann dann mit einem Methylhalo-genid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Dimethylform-amid, zudem Ester VII methyliert werden.
Die Verbindung IX wird in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umgesetzt, wobei unter Ringschluss das 3-Acylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenonderivat der Formel IV entsteht.
In dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel III werden die Verbindungen IV zunächst mit einem Alkalimetall-acetylid, vorzugsweise Lithium-acetylid, das vorzugsweise mit Äthylendiamin komplexiert ist, zu dem Addukt X umgesetzt. Die Äthinylgruppe der Verbindung X wird dann teilweise zu einer Vinylgruppe reduziert, wobei die Verbindung XI entsteht, die eine Allylalkoholgruppe aufweist. Diese teilweise Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung mit Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden bei gleichzeitiger Anwesenheit von Palladium-auf-Aktivkohle erzielt.
Unter dem Einfluss von verdünnter Säure erfolgt eine Al-lylumlagerung der Verbindung XI in die Verbindung XII, die ebenfalls einen Allylalkohol darstellt, jedoch eine endständige Hydroxylgruppe aufweist. Als Medium für diese Umlage-rungsreaktion eignet sich z.B. ein Gemisch aus verdünnter wässriger Schwefelsäure und Dioxan. Die Bildung des ungesättigten Alkohols XII aus dem Keton IV kann als Variante der Dimroth-Synthese von Cycloalkylidenäthanolen aus Cy-cloalkanonen betrachtet werden; vgl. K. Dimroth, Ber., Bd. 71 5 (19385 S. 1333.
Bei der Reduktion der Verbindung XII durch katalytische Hydrierung entsteht durch Sättigung der exocyclischen Doppelbindung die Verbindung XIII. Unter bestimmten Bedingungen führt diese Hydrierung zu einer Reduktion derend-10 ständigen Hydroxylgruppe, so dass ein Produkt entsteht, das anstelle einer ß-Hydroxyäthylgruppe eine Äthylgruppe in der 1-Stellung aufweist. Dies ist z.B. dann der Fall, wenn die Hydrierung mit Platinoxid als Katalysator und Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird. Diese unerwünschte Reduktion 15 kann dadurch unterdrückt werden, dass man die Hydrierung in einem basischen Medium durchführt, z.B. in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin. Ferner lassen sich gute Ergebnisse erzielen, wenn man die Verbindung XII zunächst in den Tetrahydropyranyläther der Formel XIV über-20 führt und dann z.B. mit Palladium als Katalysator hydriert. Aus dem reduzierten Äther XV wird die ß-Hydroxyäthylver-bindungXIII durch saure Hydrolyse hergestellt.
Die Verbindung XV und andere bei der Synthese davon abstammende Verbindungen weisen zwei asymmetrische 25 Kohlenstoffatome auf (Cx und C3), so dass ein Gemisch von zwei Diastereoisomeren entsteht. Diese werden nicht getrennt, sondern einer Reaktion unterworfen, bei der die Acylgruppe R4 abgespalten wird. Zu diesem Zweck sind milde Reaktionsbedingungen erforderlich, da die Amidogruppe dazu neigt, 30 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C3 und C4 abzuspalten. Die bevorzugten Acylre-ste bei dieser Synthese sind ArylsulfonyIreste, insbesondere die p-Toluolsulfonylgruppe, da sie sich unter milden Bedingungen reduktiv abspalten lassen. Ein geeignetes Reduktions-35 verfahren ist die Umsetzung der Verbindungen XIII bzw. XV mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in flüssigem Ammoniak. Nach dem Entfernen des Acylrestes und gegebenenfalls Abspalten derTetrahydropyranylgruppe durch saure Hydrolyse entsteht der Aminoalkohol XVI in Form eines Ge-40 misches aus zwei optischen Isomeren.
Eine weitere Möglichkeit, die auch den kürzesten Weg zur Herstellung der Verbindung XVI darstellt, ist die Reduktion der Doppelbindung bei gleichzeitiger reduktiver Abspaltung der Aiylsulfonylgruppe in der Verbindung XII nach dem vor-45 stehend geschilderten Verfahren, nämlich durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
Der Aminoalkohol XVI wird behandelt, um die Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom Y zu ersetzen. Vorzugsweise wird hierzu Thionylchlorid verwendet, welches das in einem 50 inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöste Hydrochlorid der V erbindung XVI in das Reaktionsprodukt der Formel III überführt, das aus den Hydrochloriden von zwei Diastereoisomeren l-(ß-Chloräthyl)-3-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphtha-linderivaten besteht, bei denen Y ein austauschbares Atom 55 bzw. eine entsprechende Gruppe darstellt, vorzugsweise ein Halogenatom und insbesondere ein Chloratom.
Die Verbindung III, bei der Y ein Chloratom ist und bei der die Substituenten am Cl und C3 in trans-Stellung stehen, eignet sich nicht zum Ringschluss unter Bildung des 6,7-Ben-60 zomorphan-Ringsystems. Da jedoch ihr Hydrochlorid in Chloroform weniger löslich ist als das cis-Diastereoisomere, kann dieses wertlose Isomere weitgehend durch Filtration aus dem Gemisch abgetrennt werden.
Macht man die verbleibende Lösung alkalisch, so cyclisiert 65 das cis-Isomere der Verbindung III zum 6,7-Benzomorphan der Formel XIX, während das noch vorhandene trans-Isomere der Verbindung III unverändert bleibt. Die Abtrennung und Reinigung kann durch Kristallisation der Hydrochloride erfol-
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gen. Die Verbindung XIX wird mit einem Mittel behandelt, welches die Methylgruppe von der Anjinogruppe abspaltet. Hierzu kann das für diesen Zweck in der Benzomorphanche-mie übliche Bromcyan verwendet werden, wobei die Verbindung der Formel XX entsteht.
Am Stickstoffatom der Verbindung XX werden dahn Sub-stituentenmit der für genannten'Bedeutung (ausgenom-menMethyl) eingeführt, indem man direkt mit Alkylhalo* geniden alkyliert oder zunächst mit Acylhalogeniden acyliert und dann die Acylgruppen mit Hilfe komplexer Metallhydri- . de, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu Alkylgruppen reduziert. Beide Methoden sind in der Benzomorphanchemie üblich ; vgl. NL-OS 69.08529. • " .
Ës werden somit Verbindungen der Formel XXI erhalten:
• *1/
CH-zO
in dèr Ri die vorstehende Bedeutung hat (mit Ausnahme von Methyl).
Die Methoxygruppe in den Verbindungen der Formel XXI kann durch Substituenten Rz mit der Bedeütung Alkoxy'(aus-genommen Methoxy), Alkoxyalkoxy oder Acyloxy ersetzt werden, indem man die Methoxygruppe zunächst in eine Hydroxylgruppe überführt und diese dann gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder reduktiv abspaltet; vgl. E. Vowinkel und Ch. Wolff, Chem. Ber., Bd. 107 ( 1974) S. 907. Die Verbindung XXI wird durch Behandeln mit einem Äther-spaltenden-Mittel, wie BromwasserstofF oder Jodwasserstoff, in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt. Man kann auch die Methoxygruppe zuerst in eine Hydroxylgruppe überfuhren, bevor der Substituent Rj auf die vorstehend beschriebene Weise eingeführt wird, und dann die Hydroxylgruppe gegebenenfalls alkylieren oder acylieren. In beiden Fällen werden 6,7-Benzomorphane der Formel:
■""i
Durch Auftrennen in die Antipoden können aus den Verbindungen der Formeln XXI und I ein Lävo- und ein Dextro-Enanüomeres erhalten werden. Zur Herstellung der optisch aktiven Enantiomeren werden vorzugsweise Verbindungen 5. aufgetrennt, bei denen Ri ein Wasserstoffatom ist, worauf man das Stickstoffatom nach einem der vorstehenden Verfahren substituiert. Zur Auftrennung können optisch aktive Säuren, wieX +)- und(-)-Wéinsâure, verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 bis io 15 erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten und Aus-gangsprodukten.
Beispiel 1 -
2,2-Dimethyl-4-(p-methQxyphenyl)-3-(p-toluolsulfonamido)--buttersäuremethylester
Eine Lösung von 251 g 3-Amino-2,2-dimethyl-4-(p-meth-oxyphenyl)-buttersäuiemethylester und 121g Triäthylamin in 750 ml Chloroform wird unter mechanischem Rühren und 20 Kühlen mit Eiswasser mit einer Lösung von 210 g p-Toluol-sulfonylchlorid in 500 ml Chloroform versetzt N ach- beende-». (XXD ter Zugabe, die mit einer Geschwindigkeit erfolgt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 25°C nicht übersteigt, wird weitere 1 Vi Stunden gerührt. Die Lösung wird dann nach-25 einander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Äther behandelt, wobei die gewünschte Verbindung irr Form weisser Kristalle kristallisiert, F. 126 bis 30 127°C (Ausbeute 85%).
(I)
B,
" Beispiel 2
2y2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-Joluol-^ ; sulfonamido)-buttersäuremethy lester
Einè Lösung von 405 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphe-, . nyl)-3-(p-toluolsulfonamido)-buttersâuiémethylestër in 1800 ml wasserfreiem Dimethylformamid wir&zu einer mechanisch gerührten Suspension von 52,8 gNatriümhydrid in 40 320 ml desselben Lösungsmittels gegeben. Das Reaktionsge-
,misch wird f Stunde auf 80°C erhitzt, dann abgekühlt und mit , 93 ml Methylj'odid versetzt.'Anschliessend wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in überschüssiges Wasser gegossen. Hierbei scheiden sich weisse Kristalle ab, die ab-45 filtriert und-getrocknet werden, F. 132 bis 134°C (Ausbeute 96%). - . ' .
Beispiel 3
2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluol-< ' sulfonamido)-buttersäure .
- Eine Lösung" von 418^^g2,2-Dimethyl-4-(p-methoj^phe-nyl)-3-(N-methyl-p-töluolsulfonamido)-buttersäuremethyl-ester in 2350 ml Äthanol wird mit einer Lösimg von 248 g Ka-55 liumhydroxid in 370 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Sieden gekocht, dann abgekühlt und mit 6 n Salzsäure angesäuert. Hierbei scheidet sich die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle ab, F. 175 bis 176°C (Ausbeute 96%).
50 _
erhalten, bei welchen Rx die vorstehende Bedeutung hat (mit Ausnahme von Methyl) und R2 ebenfalls wie vorstehend definiert ist.
Da im 6,7-Benzomorphän-Ringsystem der Piperidinring nur eis zum Tetrahydronaphthalinkern gebunden sein kann, kommen die Verbindungen der Formeln XXI und I trotz der Anwesenheit von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen nur in einer racemischen Form vor.
Beispiel 4
2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-butyrylchlorid
Ein Gemisch aus 283 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphe-nyl)-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-buttersäure, 1500 ml wasserfreiem Benzol und 430 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden gekocht. Nach dem Abtrennen der flüchtigen Bestandteile
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unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in To-luol auf und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, worauf das anfangs ölige Produkt durch Behandeln mit Äther kristallisiert wird, F. 110 bis 111°C.
Beispiel 5
3,4-Dihydro-2,2 -dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-! (2H)-naphthalenon
Eine mit Eiswasser gekühlte und gerührte Lösung von 256 g 2,2-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-p-to-luolsulfonamido)-butyiylchlorid in 1500 ml wasserfreiem Benzol wird rasch mit 195 g Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und 950 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Nach 30minütigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt, während die wässrige Phase zweimal mit Benzol geschüttelt wird. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit Wasser und dann nochmals zweimal mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, wobei die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle kristallisiert, F. 119 bis 120°C (Ausbeute 82%).
Beispiel 6
2y2-Dimethyl-l-äthinyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluol-sulfonamido)-!,2,3,4-tetrahydro-l-naphthol
Eine Suspension von 100 g Lithiumacetylid-äthylendiamin in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit Acetylen gesättigt. Die mechanisch gerührte und kontinuierlich mit Acetylen gespülte Suspension wird dann mit einer Lösung von 230 g 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p--toluolsulfonamido)-l(2H)-naphthalenon in 650 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Zugabe erfolgt innerhalb 20 Minuten, wobei die Temperatur des Gemisches bei 25 bis 30°C gehalten wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 160 g Ammoniumchlorid in 1500 ml Wasser gegossen. Die Reaktionsprodukte werden aus dem Gemisch durch Schütteln mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung engt man diese unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Aus der erhaltenen Lösung scheidet sich das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle ab, F. 148 bis 150°C (Ausbeute 90%).
Beispiel 7
2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)--1,2,3,4-tetrahydro-l-vinyl-1 -naphthol
Ein Gemisch aus 205 g2,2-Dimethyl-l-äthinyl-7-methoxy--3-(N-methyI-p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydro-l-- naphthol, 0,8 g 0,5% Palladium-auf-Calciumcarbonat, 0,8 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle und 1000 ml Äthylacetat wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Absorption von 1200 ml Wasserstoff werden die Katalysatoren abfiltriert. Durch Einengen unter vermindertem Druck trennt man den grössten Teil des Lösungsmittels ab, wobei das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle auskristallisiert, F. 152 bis 154°C (Ausbeute 95%).
Beispiel 8
2,2-Dimethyl-l -(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N -
-methyl-p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Ein gerührtes Gemisch von 149 g 2,2-Dimethyl-7-meth-oxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydro-l-- vinyl-1-naphthol, 1200 ml Dioxan und 1380 ml 0,5 n Schwefelsäure wird innerhalb 40 Minuten auf eine Temperatur von 90°C erhitzt. Das Gemisch wird 2Vi Stunden bei dieser Temperatur gehalten, worauf man abkühlt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit viel Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Aus der erhaltenen Lösung scheidet sich das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle ab, F. 142 bis 144°C (Ausbeute 70%).
Beispiel 9
2,2-Dimethyl- 7-methoxy-3-( N-methyl-p-toluolsulfonamido)--1 - [2-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-äthyliden ]-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin
Eine mechanisch gerührte Suspension von 126 g2,2-Di-methyl-l-(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N-methyl-p--toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in550 ml 2,3-Dihydropyran wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich unter Wärmeentwicklung eine klare Lösung bildet. Nach einstündigem Stehen des Gemisches bei 25 °C werden 400 ml Äther und dann eine wässrige Lösung von Calciumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird geschüttelt und die organische Phase getrocknet und eingeengt. Beim Behandeln des Rückstandes mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) entsteht eine klare Lösung über einer halbkristallinen Schicht. Aus dem Überstand lässt sich eine erste Ausbeute an kristallinem Produkt gewinnen. Der Rest wird dadurch erhalten, dass man die halbfeste Masse in siedendem Äther auflöst und die Ätherlösung dann abkühlt, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, F. 128 bis 130°C (Ausbeute 80%).
Beispiel 10
2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)--l-[2-( tetrahydro-2 -pyranyloxy)-äthyl]-l,2,3,4-- tetrahydronaphthalin
In 1100 ml Dioxan gelöstes 2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N--methyl-p-toluolsulfonamido)-l-[2-(tetrahydro-2-pyranyloxy)--äthyliden]-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalin wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch hydriert. Als Katalysator werden hierbei 10 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle verwendet. Nach Verbrauch von etwa 80% der berechneten Wasserstoff menge wird die Wasserstoffaufnahme geringer und es sind weitere 2 g des Katalysators erforderlich, um die Reduktion zu Ende zu fuhren. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand zeigt keine Kristallisationsneigung; er enthält ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren der gewünschten Verbindung und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.
Beispiel 11
2,2-Dimethyl-l-(2 -hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-(N-methy l--p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Eine Lösung von 15,5 g 2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyli-den)-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin und 2,2 mlTriäthylamin in 250 ml Methanol wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch hydriert, wobei 2,3 g5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator verwendet werden. Die berechnete Wasser5
10
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20
25
30
35
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50
55
60
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stoffmenge wird innerhalb 1 Stunde aufgenommen. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, worauf man die Lösung durch Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser von basischen Bestandteilen befreit. Beim Einengen der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck bleibt ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren des gewünschten Produkts zurück. Dieses Gemisch kann nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren weiter verarbeitet werden.
Beispiel 12
2,2-Dimethyl-l -(2-hydroxyäthyl)-7-met hoxy-3-methy lamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
Eine Lösung von 121,5 g2,2-Dimethyl-7-methoxy-3-(N--methyl-p-toluolsulfonamido)-l-[2-(tetrahydro-2-pyranyloxy)--äthylj-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 300 ml absolutem Äther und 5 ml wasserfreies Dioxan werden zu 1500 ml mechanisch gerührtem flüssigem Ammoniak getropft. Gleichzeitig werden kleine Stückchen Natrium (insgesamt 30 g) zugesetzt. Nach Beendigung der 2 Stunden dauernden Zugabe wird das erhaltene farblose Reaktionsgemisch vorsichtig mit 200 ml Äther verdünnt, worauf man 15 g Ammoniumchlorid zusetzt und das Ammoniak abdampfen lässt. Anschliessend wird nochmals Wasser zugegeben und die wässrige Phase von der organischen Phase abgetrennt. Man schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Äther und extrahiert die vereinigten organischen Lösungen mit überschüssiger verdünnter Salzsäure. Die : saure wässrige Lösung wird l'A Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man das basische Reaktionsprodukt durch Zugabe von 4 n Natriumhydroxid frei und extrahiert es mit Äther. Das durch Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhaltene Produkt wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Der kristalline Niederschlag schmilzt bei 240 bis 244°C. Er besteht nicht aus einem einzelnen Isomeren sondern aus einem Gemisch mit einem niedriger schmelzenden Isomeren. Aus der Mutterlauge werden daher löslichere und niedriger schmelzende (205 bis 210°C) Kristallmassen erhalten. Es wird jedoch keine Trennung der Isomeren durchgeführt. Die Gesamtausbeute beträgt 76%.
Beispiel 13
2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-methylamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
Diese bereits in Beispiel 12 beschriebene Verbindung lässt sich auch auf die dort beschriebene Weise herstellen, wenn man von 2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-(N--methyl-p-toluolsulfonamido)-l ^3,4-tetrahydronaphthalin ausgeht (vgl. Beispiel 11). In diesem Fall fehlt jedoch die 2-Pyranyloxygruppe, so dass keine Verseifung (Erhitzen der sauren wässrigen Lösung auf einem Dampfbad) erforderlich ist. Die Gesamtausbeute beträgt 73%.
Beispiel 14
2,2-Dimethyl-l -(2-hydroxyäthyl)-7-methoxy-3-methylamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
Diese bereits in den Beispielen 12 und 13 beschriebene Verbindung kann auch nach dem in Beispiel 13 genannten Verfahren hergestellt werden, wenn man von 2,2-Dimethyl-l--(2-hydroxyäthyliden)-7-methoxy-3-(N-methyl-p-toluolsul-fonamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin ausgeht. In diesem Fall werden sowohl die Reduktion der olefinischen Doppelbindung als auch die reduktive Abspaltung der p-Toluolsul-fonamidogruppe durch das in flüssigem Ammoniak gelöste
Natriummetall bewirkt. Der Endpunkt der Reduktion ist erreicht, wenn die Blaufärbung etwa 15 Minuten bestehen bleibt. Auch in diesem Fall wird ein Gemisch aus zwei Stereo-isomeren erhalten, wobei die Gesamtausbeute des kristallinen 5 Hydrochlorids 87% beträgt.
Beispiel 15
2'-Methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlrid io Ein Gemisch aus 41g2,2-Dimethyl-l-(2-hydroxyäthyl)-7--methoxy-3-methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydro-chlorid, das gemäss Beispiel 12 hergestellt worden ist, 200 ml Chloroform und 90 ml Thionylchlorid wird VA Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf engt man das Gemisch unter ver-i5 mindertem Druck ein und verdünnt dann mitToluol. Das To-luol wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf man das Aufnehmen in Toluol und Abdampfen des Lösungsmittels nochmals wiederholt. Der Rückstand wird schliesslich in Chloroform gelöst. Aus der erhaltenen Lösung scheiden sich 20 18,5 g eines kristallinen Hydrochlorids ab, F. 255 bis 258 °C. Es besteht aus dem Diastereoisomeren der Ausgangsverbindung mit trans-ständigen Substituenten in der 1- und 3-Stellung (im folgenden: trans-Halogenid).
Die Mutterlauge wird mit einer wässrigen Natriumcar-25 bonatlösung geschüttelt, worauf man trocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Der Rückstand wird in Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) aufgenommen und die erhaltene Lösung an Aluminiumoxid filtriert. Nach dem Abdampfen des Petroläthers löst man das zurückbleibende baso sische Material in Aceton und überführt es durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid. Auch hier bestehen die zunächst ausfallenden Kristalle aus dem trans-Halogenid. Diese werden jedoch abfiltriert, worauf man die gewünschte Verbindung als kristallines Hydrochlorid gewinnt, 35 F. 235 bis 238°C (Ausbeute 33%).
Dieselben Ausbeuten werden erzielt, wenn man ein nach den Beispielen 12 oder 13 hergestelltes Ausgangsmaterial verwendet Bei Verwendung der nach Beispiel 14 hergestellten Ausgangsverbindung beträgt dagegen die Benzomorphanaus-40 beute 60%. In diesem Fall ist somit das Verhältnis zwischen eis- und trans-Halogenid günstiger.
Beispiel 16
4g 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 29 g 2'-Methoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in 260 ml wasserfreiem Chloroform wird mit einer Lösung von 21 g Bromcyan in 260 ml wasserfreiem Chloroform versetzt Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss so gekocht, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf und entfernt die basischen Bestandteile durch Schütteln mit 4 n Salzsäure und Wasser. Nach dem Abdampfen des Benzols wird der Rückstand mit einem Gemisch aus 280 ml Essigsäure 55 und 1100 ml 2 n Salzsäure unter Rückfluss gekocht Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und dann mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die sich abscheidende Base wird mit Äther aus dem Gemisch extrahiert. Beim Einengen 60 der Ätherlösung scheidet sich die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle ab, F. 116 bis 119°C. Durch Auflösen der Base in Aceton und Zugabe von äthanolischer S alzsäure wird das Hydrochlorid hergestellt, F. 182 bis 184°C (Ausbeute 54%).
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Beispiel 17 9,9-Dimethyl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 5,8 g9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan in 40 ml47%iger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Hydrobromid der gewünschten Verbindung als kristalliner Niederschlag ab, der beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Methanol weisse Kristalle ergibt, F. 310 bis 315°C (Ausbeute 87%).
Durch Schütteln einer Suspension des Hydrobromids in wässrigem Ammoniak mit einem Gemisch aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil 1-Butanol wird die freie Base hergestellt. Beim Einengen des organischen Extrakts unter vermindertem Druck bleiben weisse Kristalle zurück, F. 190 bis 192°C.
Beispiel 18
2-Butyl-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan--hydrochlorid
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 0,6 g des Hydrobromids von 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomor-phan in 10 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,5 ml Buttersäureanhydrid getropft. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 100°C gehalten, worauf es zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Beim Trocknen und Eindampfen der Lösung wird ein Rückstand erhalten, der aus dem 0,N-diacylierten Produkt besteht. Eine Lösung dieses Produkts in 10 ml absolutem Äther wird zu einer gerührten Suspension von 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf man abkühlt und vorsichtig 25 ml wasserhaltigen Äther und anschliessend 10 ml Wasser zugibt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der Filterkuchen mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das dabei erhaltene Produkt wird in das Hydrochlorid überfuhrt, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 239 bis 241 °C schmilzt (Ausbeute 76%).
Beispiel 19
9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-propyl-6,7-benzomorphan--hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Pro-pionsäureanhydrid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 238 bis 240°C nach Umkristallisation aus2-Butanon (Ausbeute 34%).
Beispiel 20
9,9-Dimethyl-2-äthyl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan--hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Ace-tanhydrid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 218 bis 220°C nach Umkristallisation aus2-Butanon (Ausbeute 36%).
Beispiel 21
9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-pentyl-6,7-benzomorphan--hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Penta-noylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 245 bis 247°C nach Umkristallisation aus2-Butanon (Ausbeute 54%).
Beispiel 22
9,9-Dimethyl-2-hexyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan--hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Hexa-noylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 215 bis 218°C nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 36%).
Beispiel 23
2-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7--benzomorphan-hydrobromid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Cyclo-propancarbonylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie wird als Hydrobromid gewonnen, F. 254 bis 256°C nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 56%).
Beispiel 24
2-Cyclobutylmethyl-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7--benzomorphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Cyclo-butancarbonylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 293 bis 296°C nach Umkristallisation aus Methanol/Isopropanol (Ausbeute 74%).
Beispiel 25
9,9-Dimethyl-2 '-hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-6,7--benzomorphan-hydroehlorid
Ein mechanisch gerührtes Gemisch aus 03 g9,9-Dimethyl--2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid, 1,2 g Kalium-carbonat und 15 ml2-Butanol wird mit 0,6 ml l-Brom-3-me-thyl-2-buten versetzt. Nach 2stündigem Kochen des Gemisches unter Rückfluss wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser behandelt. Die Ätherphase wird dreimal mit 1 n Salzsäure extrahiert Nach 24stün-digem Stehen bei Raumtemperatur wird die wässrige Lösung durch Zusatz von 25%igem wässrigem Ammoniak basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft, worauf man den Rückstand mit Aceton und äthanolischer Salzsäure behandelt. Hierbei kristallisiert das gewünschte Produkt als Hydrochlorid, F. 280 bis 282°C(Zers.) (Ausbeute 80%).
Beispiel 26
2-A llyl-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan--hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,1 g 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan-hydrobromid, 3,1 g Kaliumcarbonat 0,73 ml Allyl-bromid und 30 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 70 °C erhitzt Nach dem Abkühlen des Gemisches wird dieses mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird dreimal mit 1 n Salzsäure extrahiert. Nach dem Eindampfen des sauren wässrigen Extrakts wird der Rückstand mit Isopropanol behandelt, wobei das gewünschte Produkt als Hydrochlorid kristallisiert, F. 218 bis220°C (Ausbeute 58%).
Beispiel 27
2-(3-Butenyl)-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-- hydrochlorid
Gemäss Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von l-Brom-3-buten als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte
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Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 213 bis 215 °C nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 71%).
Beispiel 28
9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-propargyl-6,7-benzomorphan--hydrochlorid
Gemäss Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von Pro-pargylchlorid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 225 bis 228°C nach Umkristallisation aus Methanol/Isopropanol (Ausbeute 60%).
Beispiel 29
9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(2-phenyläthyl)-6,7-benzomorphan-
-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Phe-nylacetylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 245 bis 248°C (Ausbeute 41%).
Beispiel 30
2-Cyclobutylmeth.yl-9,9-dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzo-morphan-hydrobromid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 9,9-Di-methyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbindung und von Cyclobutancarbonylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrobromid erhalten, F. 223 bis 225 °C nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 80%).
Beispiel 31
2-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-2 '-methoxy-6,7-benzo-morphan -hydrobromid
Gemäss Beispiel 30, jedoch unter Verwendimg von Cyclo-propancarbonylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrobromid erhalten, F. 197 bis 199°C (Ausbeute 40%).
Beispiel 32
9,9-Dimethyl-2-äthyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-
-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von Ace-tanhydrid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 236 bis239°C nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 44%).
Beispiel 33
9,9-Dimethyl-2'-methoxy-2-propyl-6,7-benzomorphan-
-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von Pro-pionsäureanhydrid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 188 bis 191°C nach Umkristallisation (Ausbeute 52%).
Beispiel 34
9,9-Dimethyl-2'-methoxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von 9,9-Di-methyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbindung, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 191 bis 194°C nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 25%).
Beispiel 35
9,9-Dimethyl-2 '-methoxy-2-(2-phenyläthyl)-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid s Gemäss Beispiel 34, jedoch unter Verwendung von 2-Phe-nyläthylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung erhalten. In diesem Fall muss zur vollständigen Alkylierung das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gekocht werden. Das Hydrochlorid wird aus Methanol umkri-lo stallisiert, F. 216 bis 218°C (Ausbeute 61%).
Beispiel 36
2-A llyl-9,9-dimethyl-2 -methoxy-6,7-benzomorphan-^ -hydrobromid
Gemäss Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von 9,9-Di-methyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbindung und von Allylbromid als AlkyHerungsmittel, wird das gewünschte Produkt als Hydrobromid erhalten, F. 211 bis212°C 20 nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 70%).
Beispiel 37
2- Cyclopentyl-9,9-dimethyl-2 '-methoxy-6,7-benzomorphan-- Oxalat
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Gemäss Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von 9,9-Di-methyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsverbin-dung und von Cyclopentylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung erhalten. In diesem Fall erfordert 30 die Alkylierung drastischere Bedingungen, so dass das Gemisch 15 Stunden bei 70 bis 100°C in einem Glasautoklaven erhitzt wird. Das Produkt wird als saures Oxalat gewonnen, F. 196 bis 198°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 41%).
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Beispiel 38
2-Cyclopentyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 250 mg 2-Cyclopentyl-9,9-dimethyl-2'-40 -methoxy-6,7-benzomorphan-oxalat in 10 ml 47%iger Brom-wasserstoffsäure wird 1 Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, durch Zusatz von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung wird 45 das gewünschte Produkt erhalten, das aus Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) kristallisiert, F. 132 bis 135°C (Ausbeute 40%).
Beispiel 39
so 2 '-A cetoxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat
Eine Lösimg von 328 mg 2'-Hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7--benzomorphan in 1,5 ml Acetanhydrid wird 20 Minuten auf 100°C erhitzt Hierauf wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die 55 Lösung durch Zusatz von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Das durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhaltene Produkt wird in das saure Oxalat überfuhrt, F. 185 bis 189°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 80%).
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Beispiel 40
2'-Propionyloxy-2,9,9-trimethy 1-6,7-benzomorphan-oxalat
65 Gemäss Beispiel 39, jedoch unter Verwendung von Pro-pionsäureanhydrid als Acylierungsmittel, wird das gewünschte Produkt als saures Oxalat erhalten, F. 151 bis 154°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 69%).
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Beispiel 41
2'-Benzoyloxy-2,9,9- trimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat
Eine gekühlte und gerührte Lösung von 400 mg 2'-Hydro-xy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in 6 ml Pyridin wird mit 0,21 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann 1 Stunde auf 100°C erhitzt und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wässrigem Ammoniak und Äther behandelt. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei eine nicht-kristalline Base zurückbleibt, die in Aceton gelöst und durch Zusatz von Oxalsäure in das saure Oxalat überfuhrt wird, F. 205 bis208°C (Zers.) (Ausbeute 82%).
Beispiel 42
2 '-Nicotinoyloxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat
Gemäss Beispiel 41, jedoch unter Verwendung von Nico-tinoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als saures Oxalat erhalten, F. 192 bis 196°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 70%).
Beispiel 43
(+) und(-) 9,9-Dimethyl-2 '-methoxy-6,7-benzomorphan
Razemisches 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan wird als freie Base dadurch erhalten, dass man 3,6 g des Hydrochlorids in Wasser löst, die Lösung mit wässriger Natronlauge alkalisch macht und die Base mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen der getrockneten Ätherlösung bleiben 3,19 g der freien Base zurück. Diese wird in 35 ml heissem Äthanol gelöst, worauf man eine Lösung von 2 g ( + )-'Weinsäure in 3 ml Wasser zugibt. Das Gemisch wird einige Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich 1,5 g eines kristallinen Salzes abscheiden. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser werden 1,02 g des Salzes erhalten, F. 186 bis 187°C; optische Drehung: aD21 = + 1,91° (2%ige Lösungin Wasser). DasSalz ist das saure (+)-Tartrat von ( +) 9,9-Dimethyl-2'-methoxy--6,7-benzomorphan, das imfolgenden als (+ +)-Tartrat bezeichnet wird.
Der durch Eindampfen der Mutterlaugen erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, worauf man die freie Base auf die vorstehende Weise freisetzt. Die erhaltenen 2,2 g der freien Base werden in 30 ml heissem Äthanol gelöst, worauf man eine Lösung von 1,43 g (-)-Weinsäure in 5 ml Wasser zusetzt. Bei Raum temperato bildet sich ein Niederschlag von 1,95 g des sauren (—)-Tartrats. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser werden 1,66 g des reinen Salzes erhalten, F. 186 bis 187°C; aD21 = - 1,90° (2%ige Lösung in Wasser).
Beide Enantiomeren werden aus ihren jeweiligen Salzen dadurch hergestellt, dass man die wässrigen Lösungen mit verdünnter wässriger Natronlauge behandelt und Basen mit Äther extrahiert. Aus 1 g des (- -)-Salzes werden 0,6 g der nicht-kristallinen Base erhalten aD21 = -2,31° (2%ige Lösung in Methanol). Das ( + + )-Salz ergibt das (+)-Enantiomere, aD21 = + 2,49° (2%ige Lösung in Methanol).
Beispiel 44
(-) 9,9-Dimethyl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid
Eine Lösung von 0,6 g (-) 9,9-Dimethyl-2'-methoxy-6,7--benzomorphan in 10 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wird 45 Minuten gekocht und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauflöst man den Rückstand in Isopropanol und dampft das Lösungsmittel ab. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, wobei schliesslich das Hydrobromid aus Isopropanol auskristallisiert, F. 262 bis 265°C (Zers.); [a]D24 = -106° (2%ige Lösung in Methanol) (Ausbeute 86%).
Beispiel 45
(+) 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid
Gemäss Beispiel 44 wird die Verbindung aus ( +) 9,9-Di-methyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan hergestellt. Das Hydrobromid schmilzt bei 267 bis 268,5 °C (Zers.); [aJo24 — + 107° (2%ige Lösung in Methanol) (Ausbeute 84%).
Beispiel 46
(—) 2-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
Eine gerührte und gekühlte Lösung von 0,32 g (-) 9,9-Di-methylr2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid in 5 ml Pyridin wird mit 0,4 ml Cyclopropancarbonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt und dann zurTrockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther behandelt, worauf man die erhaltene Ätherlösung mit 0,5 n Salzsäure wäscht. Der durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhaltene Rückstand (0,4 g) wird in 10 ml absolutem Äther gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und vorsichtig mit wasserhaltigem Äther und schliesslich mit Wasser versetzt. Man filtriert die erhaltene Suspension und wäscht den Filterkuchen gründlich mit Chloroform. Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck wird das gewünschte Produkt als Hydrochlorid isoliert, F. 254 bis 256°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton; [a]D24 = -174° (2%ige Lösung in Methanol) (Ausbeute 81%).
Beispiel 47
(+) 2-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 46, jedoch unter Verwendung von ( +) 9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid als Ausgangsmaterial, wird die gewünschte Verbindung erhalten, F. 254 bis 256°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton; [a]D24 = + 172,5° (2%ige Lösung in Methanol) (Ausbeute 60%).
Beispiel 48
(-) 2-Allyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydro-chlorid
Gemäss Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von (-) 9,9--Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid als Ausgangsverbindung, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 220 bis221°C nach Umkristallisation aus Methanol/2-Butanon; [a]D2a = -172,5° (2%ige Lösungin Methanol) (Ausbeute 58%).
Beispiel 49
9,9-Dimethyl-2-furfuryl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydro-chlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 2-Furoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 227 bis 230°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/2-Butanon (Ausbeute 75%).
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Beispiel 50
9,9-Dimethyl-2 '-hydroxy-2-(2-methy 1-3 -furylmethyl) -6,7--benzomorphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 2-Me-thyl-3-furoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 256 bis 258°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute 98%).
Beispiel 51
9,9-Dimethyl-2-(3-furylmethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 3-Furoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 277 bis 279°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 50%).
Beispiel 52
9,9-Dimethyl-2 '-hydroxy-2-(3-methylfurfuryl)-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 3-Me-thyl-2-furoylchlorid als Acylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid aus Aceton erhalten, F. 207 bis 209°C (Zers.) (Ausbeute 70%).
Beispiel 53
2-(l-Cyclohexan-l-yl-methyl)-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7--benzomorphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von 1-Chlormethylcyclohexen als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid aus Aceton erhalten, F. 265°C (Zers.) (Ausbeute 75%).
Beispiel 54
2-(2-Cyclohexyliden-äthyl)-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7--benzomorphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von (2--Chloräthyliden)-cyclohexan als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 210°C
(Zers.) nach Umkristallisation aus Isopropanol/Aceton (Ausbeute 70%).
Beispiel 55
2-(2-Chlorallyl)-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von 2,3-Di-chlorpropen als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 235°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton/isopropanolischer Salzsäure (Ausbeute 95%).
Beispiel 56
2-(2-Cyclohexen-l-yl)-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 26. jedoch unter Verwendung von 3-Bromcyclohexen als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, F. 80°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/Aceton/Äthylacetat (Ausbeute 49%).
Beispiel 57
9,9-Dimethy 1-2 '-hydroxy-2-tetrahydrofurfuryl-6,7- benzo-morphan-hydrobromid
Gemäss Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von Tetra-hydrofurfurylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung als Hauptbestandteil eines Gemisches aus zwei möglichen Diastereoisomeren erhalten. Es entsteht das Hydrobromid, F. 163 bis 165°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat (Ausbeute 47%).
Beispiel 58
2-(3-Brom-3-methyl-butyl)-9,9-dimethyl-2 '-hydroxy-6,7--benzomorphan-hydrobromid
Gemäss Beispiel 26, jedoch unter Verwendung von 3-Me-thyl-2-butenylbromid als Alkylierungsmittel und durch anschliessendes Erhitzen des erhaltenen 9,9-Dimethyl-2'-hydro-xy-2-(3-methyl-2-butenyl)-6,7-benzomorphan in einer geringen Menge Bromwasserstoffsäure auf 90°C, wird die gewünschte Verbindung als Hydrobromid erhalten, F. 208 bis 209°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton (Ausbeute 45%).
14
5
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30
35
40
45

Claims (14)

  1. 623572
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel:
    R,
    (XXI)
    N-Alkinylierung oder N-Aralkylierung durch Umsetzung mit einem der Gruppe entsprechenden Acylhalogenid, ausgenommen jedoch die Formylhalogenide, und Reduktion des Acylderivates mit einem komplexen Metallhydrid unterwirft.
  2. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, überfuhrt.
  3. 6. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel:
    %
    (XXII)
    in welcher Rj einen Alkyl- mit Ausnahme des Methylrestes, einen Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-alkyl-, Cycloalkylidenalkyl-, Aralkyl-, Heteroarylalkyl- oder Heterocycloalkylalkylrest darstellt, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    ch3
    I
    .N
    (XIX)
    ch3o am Stickstoffatom demethyliert und die erhaltene V erbindung der Formel:
    (XX)
    CH^O
    einer N-Alkylierungs-, N-Alkenylierangs-, N-Alkinylierungs-oder N-Aralkylierungsreaktion mit einem R^Halogenid, ausgenommen jedoch die Methylhalogenide, unterwirft.
  4. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Demethylierung durch Behandlung mit Brom-cyan durchfuhrt.
  5. 3. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, überführt.
  6. 4. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel XXI, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der ersten Stufe des Verfahrens gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel XX herstellt und diese einer N-Alkylierung, N-Alkenylierung,
    HO '
    in welcher Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel XXI herstellt und in diesen die Methoxy- in eine Hydroxygruppe überführt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel:
    *1
    (xxni)
    v
    45 in welcher Rx die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat undR2' einen Alkoxyrest, ausgenommen Methoxy, oder einen Alkoxyalkoxyrest bedeutet, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen 50 der Formel XXI herstellt, in diesen die Methoxy- in eine Hydroxygruppe überführt und die erhaltenen Hydroxyverbin-dungen alkyliert oder alkoxyalkyliert
  8. 8. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel:
    (XXIV)
    3
    623572
    in welcher Rx die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R2" einen Acyloxyrest bedeutet, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel XXI herstellt, in diesen die Methoxy- in eine Hydroxygruppe überfuhrt und die erhaltenen HydroxyVerbindungen acyliert.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel:
    >h
    (XX)
    in welcher Rx die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel XXI herstellt, in diesen die Methoxy- in eine Hydroxygruppe überfuhrt und letztere reduktiv abspaltet.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel:
    die Methoxy- in eine Hydroxygruppe überführt und die erhaltene Hydroxyverbindung einer N-Alkylierungs-, N-Alkenylie-(XXV) i5 rungs-, N-Alkinylierungs-oder N-Aralkylierungsreaktion mit einem R^-Halogenid unterwirft.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der in Anspruch 10 gegebenen und definierten Formel XXVI, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
  12. CH.
    (XIX)
    CH3O
    35 am Stickstoffatom demethyliert, in der erhaltenen Verbindung (XXVI) der Formel: jj
    ,N
    (XX)
    in welcher Rj' einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halo-genalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylidenalkyl-, Aralkyl-, Heteroaiylalkyl- oder Heterocycloalkylalkylrest bedeutet, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    CH3O
    die Methoxy- in eine Hydroxygruppe überführt und die erhal-50 tene Hydroxyverbindung einer N-Alkylierung, N-Alkenylie-rung, N-Alkinylierung oder N-Aralkylierung durch Umsetzung mit einem der Gruppe Rj' entsprechenden Acylhaloge-nid und Reduktion des Acylderivates mit einem komplexen Metallhydrid unterwirft.
    55 12. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel: r '
    K1
    (XIX)
    CH-zO
    am Stickstoffatom demethyliert, in der erhaltenen Verbindung der Formel:
    (XXVII)
    AUcO
    623572
    4
    in welcher Rx' die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen hat und Alk einen Alkylrest bedeutet, wobei R^ und Alk jedoch nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, ■ dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 Verbindungen der Formel XXVI herstellt und letztere alkyliert.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der in Anspruch 12 gegebenen und definierten Formel XXVII, sowie deren optisch aktive Enantiomere und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 11 Verbindungen der Formel XXVI herstellt und letztere alkyliert
  14. 14. Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphane der Formel:
    (xxvni)
    AcO
    Jacobson, J.H. Ager und E.L. May, J. Am. Chem. Soc., Bd. 90 (1968) S. 1064; K. Kanematsu, M. Takeda, A.E. Jacobson und E.L. May, J. Med. Chem., Bd. 12 (1969) S. 405, K. Mitsuhashi, S. Shiotani, R. Oh-Uchi und H. Shiraki, Chem. Pharm. Bull., 5 Bd. 17 (1969) S. 434; M. Takeda, AJE. Jacobson, K. Kanematsu und E.L. May, J. Org. Chem., Bd. 34 (1969) S. 4154; E.L. May und M. Takeda, J. Med. Chem., Bd. 13 (1970) S. 805.
    6,7-Benzomorphane mit quaternären Kohlenstoffatomen in der 5- und der 9-Stellung sind aus der NL-OS 69.08529 und io der entsprechenden GB-PS 1 299 669 bekannt. In der NL-OS 69.08529 sind zwar 6,7-Benzomorphane mit nur einem quaternären Kohlenstoffatom in der 9-Stellung genannt, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 9 beschrieben ist Es hat sich jedoch gezeigt, dass die in diesen beiden Beispielen erhaltenen i5 Verbindungen eine andere Struktur besitzen. In Wirklichkeit findet eine Umlagerung statt, wobei Isomere der gewünschten 6,7-Benzomorphane entstehen. Die NL-OS 69.08529 betrifft daher ausschliesslich 6,7-Benzomorphane mit zwei quaternären Kohlenstoffatomen.
    20 Es wurde nun gefunden, dass bestimmte 6,7-Benzomorphane, die in der 9-Stellung ein quaternäres Kohlenstoffatom. und am 5-Kohlenstoffatom ein WasserstofFatom aufweisen, wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.
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