DK142415B - Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Download PDF

Info

Publication number
DK142415B
DK142415B DK539376AA DK539376A DK142415B DK 142415 B DK142415 B DK 142415B DK 539376A A DK539376A A DK 539376AA DK 539376 A DK539376 A DK 539376A DK 142415 B DK142415 B DK 142415B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
fluorouracil
reaction
tetrahydrofuryl
chloroform
hours
Prior art date
Application number
DK539376AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK142415C (da
DK539376A (da
Inventor
Tatsuro Yokoyama
Atsushi Kojima
Yoshitsugu Kohno
Yoshimasa Ike
Makoto Odate
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP15340375A external-priority patent/JPS5943471B2/ja
Priority claimed from JP160076A external-priority patent/JPS5289678A/ja
Priority claimed from JP540876A external-priority patent/JPS5289680A/ja
Priority claimed from JP5725576A external-priority patent/JPS52142079A/ja
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Publication of DK539376A publication Critical patent/DK539376A/da
Publication of DK142415B publication Critical patent/DK142415B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142415C publication Critical patent/DK142415C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 kik 1 5 DANMARK (ευ int.ci.3 c 07 d 405/04 «(21) Ansøgning nr. 5393/76 (22) Indleveret den 36* HOV· 1976 (24) Lebedag 30. nOV. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og . . _ fremlæggelsesskriftet offentliggjort den *-(· OJCC · 1 980
Dl REKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
24. dec. 1975, 153403/75, JP
9. Jan. 1576, 1600/76, JP
22. Jan. 1976, 5408/76, JP
20. maj 1976, 57255/76, JP
(71) MITSUI TOATSU KAGAKU KABUSHIKI KAISHA (MITSUI TOATSU CHEM.' INC.), 2-5, Kasumigaseki 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo-to, JP.
t72) Opfinder: Atsushi Kojima, 23, Sakalnotani, Nishi-ku, Yokohama-shi, Ka= nagawa-ken, JP: Yoshitsugu Kohno, 300, Hirahara-eho, Omuta-shi, Fukuo= ka-ken, JP: Yoshlmasa Dee, "2881, Iijima-cho, Totfeuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, JP: Tatsuro Yokoyama, 2070, Iijima-cho, Totsuka-ku, Yoko= hama-shi, Kanagawa-ken, JFT Makoto Odate, 1612, Kosugaya-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, JP.
(74) Fuldmægtig under segens behandling:
Th. Ostenfeld Patentbureau -A/S.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil er velkendt som et antitumor- eller et antivirus-middel, og adskillige fremgangsmåder til fremstilling af denne forbindelse kendes allerede. F.eks. omhandler britisk patentskrift nr. 1.168.391 for det første en fremgangsmåde 1), hvori et mercurisalt af 5-fluoruracil omsættes med 2-chlortetrahydrofuran. Japansk patentskrift nr.
2 142415 10510/Sho. 49 (1974) omhandler for det andet en fremgangsmåde 2), hvori 2,4-bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil omsættes med 2-chlortetrahydrofuran. Yderligere omhandler belgisk patentskrift nr. 807.556 for det tredje en fremgangsmåde 3), hvori 2,4-bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil omsættes med en 2-acyloxytetra-hydrofuran eller en 2-alkoxytetrahydrofuran.
Imidlertid har den ovenfor anførte fremgangsmåde 1) sådanne ulemper, som at omsætningen skal udføres ved en lav temperatur i intervallet fra -60 °C til -10 °C, da den som udgangsmateriale for omsætningen anvendte 2-chlortetrahydrofuran er yderst ustabil, og at anvendelsen af mercurisaltet af 5-fluoruracil kan forårsage forurening af omgivelserne. Fremgangsmåde 2) medfører dels den ulempe, der hidrører fra anvendelsen af 2-chlortetrahydrofuran, og dels den ulempe, at 5-fluoruracil må omdannes til et reaktivt funktionelt derivat deraf, nemlig 2.4- bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil. Endelig er fremgangsmåde 3) ikke industrielt egnet, især på grund af, at anvendelsen af 2.4- bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil komplicerer reaktionerne som ved fremgangsmåde 2), og fordi den som udgangsmateriale anvendte 2-acyloxytetrahydrofuran eller 2-alkoxytetrahydrofuran skal fremstilles ved tilsætning af en carboxylsyre eller en alkohol til 2-chlortetrahydrofuran.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en industrielt egnet fremgangsmåde til effektiv fremstilling af 1-(2-tetra-hydrofuryl)-5-fluoruracil direkte ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer uden medfølgende dannelse af uønskede biprodukter .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter 5-fluoruracil med 2,3-dihydrofuran i nærværelse af en reaktionsaccelerator, udvalgt fra gruppen bestående af et aminsalt, en kombination af en organisk base og et metalhalo-genid, en amfoter forbindelse, en ionbytter-harpiks, et metal-chelat, en oniumforbindelse, en Lewis-syre, en fast sur katalysator og aktivt carbon.
Der anvendes fortrinsvis 1,0 - 4,0 mol, fortrinsvis 1,0 - 2,0 mol, 2,3-dihydrofuran pr. mol 3-fluoruracil.
3 142415
Omsætningstemperaturen og omsætningstiden varierer efter andre omsætningsbetingelser, men sædvanligvis ligger reaktionstemperaturen inden for et interval på fra 80 °C til 200 °C og omsætningstiden inden for et interval på fra omkring 1 time til 20 timer.
Denne omsætning kan udføres i fraværelse af et opløsningsmiddel, men udføres sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, fortrinsvis et polært opløsningsmiddel. Eksempler på et sådant opløsningsmiddel er dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylphosphoramid, pyridin, picolin, quinolin, triethylamin, tetrahydrofuran, dioxan, acetone, methyl-ethylketon og diisobutylketon.
Omsætningen ifølge opfindelsen udføres sædvanligvis under atmosfærisk tryk. Når et opløsningsmiddel enten ikke anvendes eller dets kogepunkt er lavt, kan omsætningen imidlertid udføres under superatmosfærisk tryk, f.eks. ved anvendelse af autoklav. Ifølge opfindelsen kan omsætningen glat udføres i nærværelse af en passende omsætningsaccelerator, hvorved 1-(2-tetrahydrofuryl)- 5-fluoruracil kan opnås selektivt i godt udbytte som slutprodukt. Eksempler på typiske reaktionsacceleratorer er: 1) Aminsalte.
Der kan anvendes salte af organiske aminer med uorganiske syrer eller med organiske syrer, fx. hydrochlorider, hydro-bromider, hydroiodider, sulfater, benzensulfonater, p-toluen-sulfonater, acetater eller trifluoracetater af methylamin, dimethylamin, triethylamin, pyridin, picolin, lutidin, quinolin eller dimethylanilin. Kvartære ammoniumsalte, såsom N-pyridinium-salte og tetramethylammoniumsalte, kan også anvendes på samme måde. Mængden af disse aminsalte er fortrinsvis 0,01 mol pr. mol 5-fluoruracil. Ifølge opfindelsen foretrækkes det at anvende et hydrochlorid af pyridin eller Ν,Ν-dimethylamin, idet der med disse reaktionsacceleratorer opnås et særligt højt udbytte ved en relativt lav temperatur og inden for forholdsvis kort tid.
2) En kombination af en organisk base og et metalhalogenid.
En kombination af en organisk base og et metalhalogenid er også effektiv som reaktionsaccelerator. Fx. er pyridin, picolin, lutidin, quinolin, alkylamin, anilin og derivater af disse aminer egnede som organisk base, medens chlorider, såsom aluminium-chlorid, titaniumchlorid, stannichlorid, zinkchlorid, ferrichlorid, cuprichlorid, ferrochlorid, cuprochlorid, palladiumchlorid og 4 142415 platinchlorid, såvel som til disse chlorider svarende bromider og fluorider, egnede som metalhalogenid. Anvendelse af et sådant metalhalogenid alene har ringe reaktionsaccelerende virkning, men anvendelse af metalhalogenidet sammen med den organiske base tjener synergistisk til særlig stor forøgelse af den reaktionsaccelererende virkning, således at slutproduktets udbytte overstiger 90%. Der er ingen særlige begrænsninger med hensyn til mængderne af den organiske base og metalhalogenidet, men mængden af det anvendte metalhalogenid ligger fortrinsvis inden for et interval på fra 0,001 til 10 mol pr. mol 5-fluor-uracil. Den organiske base anvendes fortrinsvis i en mængde, som mindst er ækvivalent med mængden af metalhalogenidet. Ifølge opfindelsen foretrækkes det at anvende en kombination af pyriden og aluminiumchlorid eller titantetrachlorid, idet der med disse reaktionsacceleratorer opnås et særligt højt udbytte ved en relativt lav temperatur og inden for forholdsvis kort tid.
3) Amfotere forbindelser.
Amfotere forbindelser er også effektive som reaktionsacceleratorer. Eksempler på egnede amfotere forbindelser er aminosyrer, såsom glycin, alanin, β-alanin, lysin og prolin, aminobenzencarboxyl- og aminobenzensulfonsyrer, såsom anthranil-. syre, m-aminobenzoesyre, p-aminobenzoesyre, orthanilsyre, metanilsyre og sulfanilsyre, heterocykliske carboxy- og sulfon-syrer, såsom nicotinsyre, isonicotinsyre, quinolincarboxylsyre, pyrazincarboxylsyre og pyridinsulfonsyre, og heterocykliske htdroxyforbindelser, såsom hydroxypyridin, hydroxypyrimidin, hydroxypyrazol og hydorxyquinolin. Disse amfotere forbindelser anvendes i en mængde på fra 0,1 til 10 mol pr. mol 5-fluoruracil.
4) Andre reaktionsacceleratorer.
Andre effektive reaktionsacceleratorer omfatter ionbytter-harpikser, metal-chelater, onium-forbindelser, Lewis syrer, faste sure katalysatorer og aktivt carbon. Eksempler på ion-bytter-harpikser er "Amberlyst 15" (varemærke, amintype, fabrikeret af Rohm & Haas Co.) og "Amberlyst A-27" (varemærke,
Cl-type, fabrikeret af Rohm & Haas Co.). Eksempler på metal-chelater er cupri-dinatrium-ethylendiamintetraacetat og cupro-Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetramethylethylendiaminsulfat. Eksempler på onium-forbindelser er dimethylphenylthioniumperchlorat og triethyl-thioniumperchlorat. Eksempler på Lewis syrer er bortrifluorid, 5 142415 bortrifluoridetherat og tetrabutoxytitanium. Eksempler på faste sure katalysatorer er surt ler, kaolin, lerjord, kisel-jord-magnesia, kiseljord-lerjord, molekyl-sier, titanium-oxid, aluminlumoxid, nikkelsulfat, aluminiumsulfat og sølvnitrat. ·
Efter fuldførelse af den omhandlede omsætning behandles reaktionsvæsken på sædvanlig måde til isolering af slutproduktet, dvs. 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoiuracil. Ved den omhandlede fremgangsmåde dannes 1,3-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil i nogle tilfælde som biprodukt, Sbm enten fraskilles som sådan eller i form af en blanding med slutproduktet, dvs. 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, og derefter underkastes en hydrolysebehandling til omdannelse deraf til slutproduktet. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan 1—(2— tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil derfor fremstilles industrielt fordelagtigt ved en meget simpel arbejdsgang.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler.
Eksempel 1.
I 50 ml pyridin opløstes 2,5 g 5-fluoruracil og 0,4 g p-toluensulfonsyre. Til denne opløsning sattes 1,5 ml 2,3-dihydrofuran, og blandingen omsattes i 6 timer ved 120 °C.i et oliebad. Yderligere 3 ml 2,3-dihydrofuran tilsattes i 4 portioner, og blandingen omsattes i 15 timer. Efter fuld-, førelse af omsætningen fjernedes pyridin fra reaktionsvæsken ved destillation, og remanensen opløstes i 100 ml chloroform og filtreredes til fraskillelse af uopløselige stoffer. Filtratet udvaskedes med vand, tørredes og koncentreredes ved fjernelse af chloroform ved destillation. De udfældede krystaller samledes ved filtrering, udvaskedes med en lille mængde ether og tørredes til opnåelse af 2,0 g 1-(2-tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil. Krystallerne havde et smeltepunkt på 167 - 168 °C og var i IR-absorptionsspektre identiske nied standardprøven.
De tidligere fraskilte chloroform-uopløselige stoffer udvaskedes med vand til udvinding af 0,67 g af udgangsforbindelsen 5-fluoruracil. Udbyttet af slutproduktet var 71% baseret på forbrugt 5-fluoruracil.
Eksempel 2.
6 142415 I 50 ml pyridin opløstes 2,5 g 5-fluoruracil og 2,4 g pyridinhydrochlorid. Til denne opløsning sattes 4,5 ml 2,3-dihydrofuran i 4 portioner, og blandingen omsattes i 20 timer ved 120 °C i et oliebad. Efter omsætningen udtoges en lille mængde reaktionsvæske, som underkastedes tyndlags-chromatografi til afgørelse af omsætningsforløbets tilstand, hvorved sammensætningen af produktet var 90% af slutproduktet, 5% uomsat 5-fluoruracil og 5% biprodukter. Reaktionsvæsken behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 til opnåelse af 2,6 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Udbyttet af slutproduktet var 70% baseret på oprindeligt anvendt 5-fluoruracil.
Eksempel 3.
i 20 ml dimethylformamid opløstes 1,3 g 5-fluoruracil og 0,6 g tetramethylammoniumchlorid. Til denne opløsning sattes 2,25 ml 2,3 tetrahydrofuran, og blandingen omsattes i en autoklav i 9 timer ved 150 °C. Efter omsætningen fjernedes dimethylformamid fra reaktionsvæsken, og remanensen omrørtes sammen med chloroform og en lille mængde vand og filtreredes til fraskillelse af uopløselige stoffer. Filtratets chloro-formlag tørredes og koncentreredes, og de udfældede krystaller samledes ved filtrering. Krystallerne udvaskedes med ether og tørredes til opnåelse af 0,85 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, som havde et smeltepunkt på 165 - 168 °C. Fra de tidligere fraskilte chloroform-uopløselige stoffer genudvandtes 0,5 g af udgangsforbindelsen 5-fluoruracil. Udbyttet af slutproduktet var 69% baseret på forbrugt 5-fluoruracil.
Eksempel 4 .
I 15 ml dimethylformamid opløstes 1,3 g 5-fluoruracil og 1,8 g Ν,Ν-dimethylanilinhydrochlorid. Til denne opløsning sattes 1,5 ml 2,3-dihydrofuran, og blandingen omsattes ved 140 °C i 20 timer. Efter omsætningen fjernedes dimethylformamid fra reaktionsvæsken ved destillation, og remanensen opvarmedes i 30 minutter med 50 ml ethanol indeholdende 1% eddikesyre.
Derpå fjernedes ethanol ved destillation, og remanensen omrørtes sammen med chloroform og vand. Den flydende blanding adskiltes, og chloroformlaget samledes og tørredes. Chloro- 7 142415 formen afdestilleredes derefter, idet der tilbageholdtes 1,5 g 1—(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Udbyttet af slutproduktet var 75% baseret på oprindeligt anvendt 5-fluoruracil.
Eksempel 5 .
I 15 ml dimethylformamid opløstes 1,3 g 5-fluoruracil og 0,41 g triethylaminhydrochlorid. Til denne opløsning sattes 3 ml 2,3-dihydrofuran, og blandingen omsattes i en autoklav i 16 timer ved 150 °C. Efter omsætningen fjernedes dimethyl-formamid fra reaktionsvæsken ved destillation, og remanensen behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 til opnåelse af 0,8 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Fra det chloroform-uopløselige stof genudvandtes 0,6 g af udgangsforbindelsen 5-fluoruracil. Udbyttet af slutproduktet var 74% baseret på forbrugt 5-fluoruracil.
Eksempel 6.
I 50 ml pyridln opløstes 2,5 g 5-fluoruracil og 0,35 g vandfri aluminiumchlorid. Til denne opløsning sattes 2,3 ml 2,3-dihydrofuran, og blandingen omsattes ved 120 °C i 6 timer.
En del af reaktionsvæsken udtoges og underkastedes tyndtlags-chromatografi til undersøgelse af omsætningsforløbets tilstand, hvorved sammensætningen af produktet var ca. 90% af slutproduktet, 10% biprodukter og mindre end 1% uomsat 5-fluoruracil. Pyri-dinen afdestilleredes fra reaktionsvæsken, og remanensen oro-rystedes med 50 ml chloroform og en lille mængde vand, og blandingen adskiltes. Chloroformlaget tørredes, og chloro-formen afdestilleredes. De udfældede krystaller samledes ved filtrering, udvaskedes med ether og tørredes til opnåelse af 2,9 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil i et udbytte på 75,4% og med et smeltepunkt på 167 - 168 °C. Krystallernes IR-absorptionsspektre var helt identiske med standardprøvens spektre.
Eksempel 7 .
I 40 ml pyridin opløstes 5,2 g 5-fluoruracil. Opløsningen isafkøledes, og 0,8 g titantetrachlorid sattes dertil. Derpå sattes 6 ml 2,3-dihydrofuran i 20 ml pyridin til blandingen i løbet af 1,5 time under omrøring ved 80 °C. Omsætningen fortsattes i 4 timer. Efter fuldførelse af omsætningen fjer- 8 142415 nedes pyridin fra reaktionsvæsken ved destillation, og 500 ml chloroform og 5 g silicagel sattes til remanensen. Blandingen affarvedes og filtreredes, og filtratet koncentreredes til opnåelse af 5,5 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil i et udbytte på 69%.
Eksempel 8 .
I 50 ml pyridin opløstes 2,5 g 5-fluoruracil og 0,64 g ferrichlorid. Omsætningen udførtes ved 120 °C i 8 timer under tilsætning af 2,3 ml 2,3-dihydrofuran til opløsningen. Reaktionsvæsken behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 6 til opnåelse af 1,8 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Fra det vandige lag genudvandtes 0,8 g uomsat 5-fluoruracil. Udbyttet af slutproduktet var 69% baseret på forbrugt 5-fluoruracil.
Eksempel 9 .
I 30 ml dimethylformamid opløstes 2,6 g 5-fluoruracil, 2,66 g vandfrit aluminiumchlorid og 7,0 ml triethylamin. Omsætningen udførtes ved 130 °C i 6 timer under tilsætning af 3,0 ml 2,3-dihydrofuran til opløsningen. Reaktionsvæsken behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 7 til opnåelse af 2,4 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Udbyttet var 60%.
Eksempel 10.
I 30 ml dimethylformamid opløstes 2,6 g 5-fluoruracil og 0,246 g nicotinsyre. 2,8 g 2,3-dihydrofuran sattes i adskillige portioner i løbet af 4 timer til opløsningen under opvarmning deraf ved 140 °C. Blandingen omsattes derefter i 4 timer ved den samme temperatur. Efter fuldførelse af omsætningen afde-stilleredes dimethylformamid fra reaktionsvæsken, og 50 ml chloroform sattes til remanensen. Efter omrøring filtreredes opløsningen til fjernelse af uopløseligt stof, og filtratet udvaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat.
Derpå afdestilleredes chloroform fra det tørrede filtrat til opnåelse af 1,85 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, som havde et smeltepunkt på 165 - 168 °C. De chloroform-uopløse-lige stoffer var 5-fluoruracil indeholdende 0,24 g nicotinsyre. Udbyttet af slutproduktet var 61% baseret på forbrugt 5-fluoruracil .
Eksempel 11.
9 142415 I 20 ml dimethylformamid opløstes 1,3 g 5-fluoruracil og 0,75 g glycin. 2,8 g 2,3-dihydrofuran sattes i adskillige portioner i løbet af 8 timer til opløsningen under opvarmning deraf ved 145 °C. Blandingen omsattes derefter i 5 timer ved den samme temperatur. Efter fuldførelse af omsætningen behandledes reaktionsvæsken på samme måde som beskrevet i Eksempel 10 0,9 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil opnåedes, og 1,0 g 5-fluoruracil indeholdende 0,75 g glycin genvandtes. Udbyttet af slutproduktet var 56% baseret på forbrugt 5-fluoruracil.
Eksempel 12.
Til 50 ml dimethylformamid sattes 2,6 g 5-fluoruracil, 2,6 g "Amberlyst A-27" (Cl-type) og derefter 3,5 g 2,3-dihydrofuran. Blandingen omsattes ved 130 °C i 7 timer. Uopløselige stoffer fjernedes fra reaktionsvæsken, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i chloroform og en lille mængde vand, og chloroformlaget fraskiltes og tørredes. Chloroformen afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes fra ethanol, hvorved 2,5 g 1-(2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil opnåedes. Udbyttet var 62,5%. Dette produkt havde et smeltepunkt på 166 - 168 °C, og dets IR-absorptionsspektre var identiske med standardprøvens spektre.
Eksempel 13.
I 10 ml pyridin opløstes 0,39 g 5-fluoruracil og 0,42 g 2,3-dihydrofuran. Til opløsningen sattes 72 mg dimethylphenyl-sulfoniumperchlorat, og blandingen omsattes i 5 timer ved 130 °C. Efter omsætningen afdestilleredes pyridin under reduceret tryk, og 20 ml vand sattes til remanensen. Den vandige opløsning behandledes med kaustisk soda til opnåelse af en pH-værdi på 10 til 11, og udvaskedes derefter med 20 ml chloroform. Den vandige alkaliske opløsning behandledes i kold tilstand med fortyndet saltsyre til indstilling af opløsningens pH-værdi til 3,5 og ekstraheredes derefter 3 gange med 20 ml chloroform. Chloroformekstrakten tørredes, og derefter afde-stilleredes chloroformen. Remanensen omkrystalliseredes fra ethanol til opnåelse af 0,35 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Udbyttet var 58,3%.
Eksempel 14.
142415 ίο I 10 ml dimethylformamid opløstes 0,39 g 5-fluoruracil og 0,42 g 2,3-dihydrofuran. Til opløsningen sattes 0,204 g tetra-butoxytitanium, og blandingen omsattes ved 130 °C i 5 timer.
Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet, og 20 ml vand sattes til remanensen. Den vandige opløsning behandledes med kaustisk soda til opnåelse af en pH-værdi på 10 til 11 og opvarmedes derefter ved 60 °C. Efter fjernelse af uopløselig titansyre ved filtrering, behandledes den vandige opløsning med fortyndet saltsyre til indstilling af opløsningens pH-værdi til 3,5 og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 13 til opnåelse af 0,44 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Udbyttet var 73,3%.
Eksempel 15.
I 100 ml pyridin opløstes 13,0 g 5-fluoruracil og 10,5 g 2.3- dihydrofuran. Til opløsningen sattes 7,5 g lerjord, og blandingen omsattes ved 130 °C i 24 timer. Efter fuldførelse af omsætningen filtreredes reaktionsvæsken til fjernelse af katalysatoren, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen opløstes i chloroform til genudvinding af 3,04 g uopløselig uomsat 5-fluoruracil. Chloroformen afdestilleredes fra chloro-formlaget, og remanensen omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af 13,52 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Udbyttet af slutproduktet var 88,9% baseret på forbrugt 5- fluoruracil.
Eksempel 16.
I 100 ml pyridin opløstes 13,0 g 5-fluoruracil og 10,5 g 2.3- dihydrofuran. Til opløsningen sattes 7,5 g surt ler, og blandingen omsattes ved 130 °C i 10 timer. Reaktionsvæsken behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 15, hvorved 1,65 g 5-fluoruracil genudvandtes, og 14,30 g l-(2-tetra-hydrofuryl)-5-fluoruracil opnåedes. Udbyttet af slutproduktet var 81,9% baseret på forbrugt 5-fluoruracil.
142415 11
Eksempel 17.
I 10 ml β-picolin opløstes 0,39 g 5-fluoruracil og 0,42 g 2.3- dihydrofuran. Til opløsningen sattes 0,102 g sølvnitrat, og blandingen omsattes ved 140 °C i 5 timer. Reaktionsvæsken behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 15, hvorved 0,46 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil opnåedes. Udbyttet var 76,6%.
Eksempel 18.
I 10 ml a-picolin opløstes 0,39 g 5-fluoruracil og 0,42 g
2.3- dihydrofuran. Til opløsningen Sattes 0,30 g cupri-dinatrium-ethylendiamintetraacetat, og blandingen omsattes ved 150 °C
i 5 timer. Reaktionsvæsken behandledes på samme måde som beskrevet i Eksempel 14, hvorved 0,38 g 1-(2-tetrahydrofuryl)- 5-fluoruracil opnåedes. Udbyttet var 63,3%.
Eksempel 19.
I 10 ml pyridin opløstes 0,34 g 5-fluoruracil og 0,42 g 2,3 duhydrofuran. Til opløsningen sattes 0,3 g aktivt carbon, og blandingen omsattes derefter ved 130 °C i 8 timer. Efter omsætningen fraskiltes det aktive carbon, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Chloroform og en lille mængde vand sattes til remanensen, og blandingen omrørtes og adskiltes. Chloroformlaget tørredes, og chloroformen afdestilleredes, hverved 0,43 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil opnåedes. Udbyttet var 72%.
DK539376AA 1975-12-24 1976-11-30 Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. DK142415B (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15340375A JPS5943471B2 (ja) 1975-12-24 1975-12-24 １−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウ
JP15340375 1975-12-24
JP160076 1976-01-09
JP160076A JPS5289678A (en) 1976-01-09 1976-01-09 Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil
JP540876A JPS5289680A (en) 1976-01-22 1976-01-22 Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-flurouracil
JP540876 1976-01-22
JP5725576A JPS52142079A (en) 1976-05-20 1976-05-20 Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-flurouracil
JP5725576 1976-05-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK539376A DK539376A (da) 1977-06-25
DK142415B true DK142415B (da) 1980-10-27
DK142415C DK142415C (da) 1981-03-23

Family

ID=27453446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK539376AA DK142415B (da) 1975-12-24 1976-11-30 Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4256885A (da)
AT (1) AT347477B (da)
CA (1) CA1114376A (da)
CH (1) CH623583A5 (da)
DE (1) DE2656604C3 (da)
DK (1) DK142415B (da)
FI (1) FI63758C (da)
FR (1) FR2336401A1 (da)
GB (1) GB1522860A (da)
NL (1) NL7614220A (da)
NO (1) NO145575C (da)
PH (1) PH15812A (da)
PT (1) PT66013B (da)
SE (1) SE7613751L (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285972A (zh) * 2011-08-08 2011-12-21 江苏大学 一种制备替加氟的方法
CN103159746B (zh) * 2011-12-12 2015-09-02 山东新时代药业有限公司 一种工业法合成替加氟的方法
CN106397416B (zh) * 2016-09-05 2019-05-17 深圳万乐药业有限公司 一种替加氟的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960864A (en) * 1974-05-06 1976-06-01 The University Of Utah Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil
JPS5259174A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of n-substituted uracil compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2336401B1 (da) 1980-11-07
NL7614220A (nl) 1977-06-28
NO145575C (no) 1982-04-21
US4256885A (en) 1981-03-17
AT347477B (de) 1978-12-27
DE2656604B2 (de) 1979-06-21
NO145575B (no) 1982-01-11
ATA961176A (de) 1978-05-15
CA1114376A (en) 1981-12-15
SE7613751L (sv) 1977-06-25
DK142415C (da) 1981-03-23
FR2336401A1 (fr) 1977-07-22
PH15812A (en) 1983-03-25
NO764136L (da) 1977-06-27
GB1522860A (en) 1978-08-31
PT66013A (en) 1977-01-01
DK539376A (da) 1977-06-25
FI763665A7 (da) 1977-06-25
CH623583A5 (da) 1981-06-15
DE2656604C3 (de) 1980-02-21
FI63758B (fi) 1983-04-29
PT66013B (en) 1978-06-16
FI63758C (fi) 1983-08-10
DE2656604A1 (de) 1977-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
US4946968A (en) Method of preparing alkali metal salts of 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid
DK142415B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
DE926131C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidinen
US3487083A (en) Preparation of 4-hydroxypyrazolo(3,4-d)pyrimidine
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
US2839529A (en) Isothiazole compounds
US3833586A (en) 1-(substituted benzyl)-2-(1h)pyrimidones and 1-(substituted benzyl)tetrahydro-2-(1h)pyrimidones
US2695902A (en) 2-methyl-3-(beta-chloroethyl)-4, 6-dichloro pyridine and method of making same
US3542778A (en) 5-methylene-2-pyrrolidones and their use in a process for making beta,beta disubstituted pyrrolidines
McCown et al. Alkaline Hydrolysis of Fluorenone-spirohydantoin1
Mukaiyama et al. Reactions of the Iodomethylate of N, N-Dimethylthiobenzamide with Nucleophilic Reagents
KR790000869B1 (ko) 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법
NO124484B (da)
US3245998A (en) Processes for the production of picolinic acid dericatives
US2459111A (en) Pantoyltauramides and preparation of the same
Herbst et al. Researches on hydantoins. xlix. a new rearrangement leading to the formation of 4-aminohydantoin derivatives
CRAIG et al. INTERACTION OF α-(4-MORPHOLINYL) PROPIOPHENONE WITH POTASSIUM CYANIDE AND AMMONIUM CARBONATE1
NO144795B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
US2775592A (en) Z-methyl -
US3145212A (en) Benzophenone-2-carboxylic acid addition salts of 1-methyl-3-(di-2-thienylmethylene) pperidine
ODO et al. Guanidination of D-Glucosamine
US2512525A (en) Production of an alkali metal salt of sulfanilamidothiazole
US2944059A (en) Synthesis of pyridinols and intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed