JPS5943471B2 - １−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウ - Google Patents
１−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウInfo
- Publication number
- JPS5943471B2 JPS5943471B2 JP15340375A JP15340375A JPS5943471B2 JP S5943471 B2 JPS5943471 B2 JP S5943471B2 JP 15340375 A JP15340375 A JP 15340375A JP 15340375 A JP15340375 A JP 15340375A JP S5943471 B2 JPS5943471 B2 JP S5943471B2
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- fluorouracil
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- tetrahydrofuryl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１−（２−テトラヒドロフリル）一５−フル
オロウラシルの製造法に関するもので、詳しくは、５−
フルオロウラシルと２、３−ジヒ 、’ドロフランとを
アミン塩の存在下で反応させて１−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシルを製造する方法に関す
るものである。
オロウラシルの製造法に関するもので、詳しくは、５−
フルオロウラシルと２、３−ジヒ 、’ドロフランとを
アミン塩の存在下で反応させて１−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシルを製造する方法に関す
るものである。
１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
ルは、抗腫瘍剤、抗ビールス剤などとして、よ、’く知
られた化合物であり、その製造法としても、いくつかの
方法が知られている。
ルは、抗腫瘍剤、抗ビールス剤などとして、よ、’く知
られた化合物であり、その製造法としても、いくつかの
方法が知られている。
例えば、英国特許第１１６８３９１号明細書には、５−
フルオロウラシルの水銀塩に２−クロロテトラヒドロフ
ランを反応させる方法が記載されており、また、特公昭
４９−１０５１０号公報には、２、４−ビス（トリメチ
ルシリル）−５−フルオロウラシルに２−クロロテトラ
ヒドロフランを反応させる方法が記載されている。さら
にペルキー国特許第８０７５５６号明細書には、２、４
−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシルに
２−アシロキシテトラヒドロフランまたは２−アルコキ
シテトラヒドロフランを反応させる方法も記載されてい
る。しかしながら、最初に掲げた方法は、反応に使用す
る２−クロロテトラヒドロフランがきわめて不安定な化
合物であるため、−６０〜−１０℃くらいの低温度で反
応を行なわなければならないばかりでなく、５−フルオ
ロウラシルの水銀塩を用いるため公害問題を惹起するお
それがある。第二の方法も、２−クロロテトラヒドロフ
ランを使用するための工業的不利益はまぬがれないばか
りでなく、５−フルオロウラシルを、一旦、反応容易な
２、４−ビス（トリメチルシリル）一５−フルオロウラ
シルに変換しなければならず、工程の複雑化、コストの
増大は避けられない。さらに第三の方法も２、４−ビス
（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシルを用いる
点では、第二の方法と同様であるぱかりでなく、２−ア
シロキシテトラヒドロフランおよび２−アルコキシテト
ラヒドロフランは、通常２−クロロテトラヒドロフラン
から調製される化合物であるから、決して工業的に有利
な方法とは云えない。本発明者は、これら公知方法の欠
点を改善し、工業的に有利に１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルを製造する方法を案出す
る目的で研究を重ねた結果、反応促進剤としてアミン塩
類を用いることによつて、５−フルオロウラシルが２、
３−ジヒドロフランと容易に反応し、１−（２−−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルを生成するこ
とを見出して本発明を完成するに至つたものである。
フルオロウラシルの水銀塩に２−クロロテトラヒドロフ
ランを反応させる方法が記載されており、また、特公昭
４９−１０５１０号公報には、２、４−ビス（トリメチ
ルシリル）−５−フルオロウラシルに２−クロロテトラ
ヒドロフランを反応させる方法が記載されている。さら
にペルキー国特許第８０７５５６号明細書には、２、４
−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシルに
２−アシロキシテトラヒドロフランまたは２−アルコキ
シテトラヒドロフランを反応させる方法も記載されてい
る。しかしながら、最初に掲げた方法は、反応に使用す
る２−クロロテトラヒドロフランがきわめて不安定な化
合物であるため、−６０〜−１０℃くらいの低温度で反
応を行なわなければならないばかりでなく、５−フルオ
ロウラシルの水銀塩を用いるため公害問題を惹起するお
それがある。第二の方法も、２−クロロテトラヒドロフ
ランを使用するための工業的不利益はまぬがれないばか
りでなく、５−フルオロウラシルを、一旦、反応容易な
２、４−ビス（トリメチルシリル）一５−フルオロウラ
シルに変換しなければならず、工程の複雑化、コストの
増大は避けられない。さらに第三の方法も２、４−ビス
（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシルを用いる
点では、第二の方法と同様であるぱかりでなく、２−ア
シロキシテトラヒドロフランおよび２−アルコキシテト
ラヒドロフランは、通常２−クロロテトラヒドロフラン
から調製される化合物であるから、決して工業的に有利
な方法とは云えない。本発明者は、これら公知方法の欠
点を改善し、工業的に有利に１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルを製造する方法を案出す
る目的で研究を重ねた結果、反応促進剤としてアミン塩
類を用いることによつて、５−フルオロウラシルが２、
３−ジヒドロフランと容易に反応し、１−（２−−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルを生成するこ
とを見出して本発明を完成するに至つたものである。
本発明について、さらに詳細な説明を加えれば、本発明
で使用する反応促進剤としては、有機アミンの無機酸塩
または有機酸遍、例えば、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ビリジン、ビコリン、ルチジン
、キノリン、ジメチルアニリンなどの塩酸塩、臭素酸塩
、沃素塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが適
当であり、またＮ−メチルビリジニウム塩、テトラメチ
ルアンモニウム塩などの四級アンモニウム塩も使用でき
る。
で使用する反応促進剤としては、有機アミンの無機酸塩
または有機酸遍、例えば、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ビリジン、ビコリン、ルチジン
、キノリン、ジメチルアニリンなどの塩酸塩、臭素酸塩
、沃素塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが適
当であり、またＮ−メチルビリジニウム塩、テトラメチ
ルアンモニウム塩などの四級アンモニウム塩も使用でき
る。
アミン塩の使用量は、５−フルオロウラシルに対して、
０．０１モル比以上でよい。５−フルオロウラシルと２
３−ジヒドロフラランとの反応は、溶媒を使用せずに行
なつてもよいが、通常は溶媒中、上記のようなアミン塩
の存在下で行なうのが適当である。
０．０１モル比以上でよい。５−フルオロウラシルと２
３−ジヒドロフラランとの反応は、溶媒を使用せずに行
なつてもよいが、通常は溶媒中、上記のようなアミン塩
の存在下で行なうのが適当である。
反応溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドピリ
ジン、ピリコン、キノリン、トリエチルアミンなどが適
当である。一般に５−フルオロウラシルを溶解する溶媒
が適当であるが、５−フルオロウラシルをあまり溶解し
ない溶媒でも、５−フルオロウラシルを懸濁状態にして
反応を行なえば使用できる。反応温度は通常、０〜２０
０℃でよい。反応終了後、反応液を常法に従つて処理し
、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルを単離する。
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドピリ
ジン、ピリコン、キノリン、トリエチルアミンなどが適
当である。一般に５−フルオロウラシルを溶解する溶媒
が適当であるが、５−フルオロウラシルをあまり溶解し
ない溶媒でも、５−フルオロウラシルを懸濁状態にして
反応を行なえば使用できる。反応温度は通常、０〜２０
０℃でよい。反応終了後、反応液を常法に従つて処理し
、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルを単離する。
本発明によれば、１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシルを容易に、かつ、収率よく製造する
ことができる。
−フルオロウラシルを容易に、かつ、収率よく製造する
ことができる。
以下実施例により、本発明を具体的に説明する。
実施例 １５−フルオロウラシル２．５９およびｐ−ト
ルエンスルホン酸０．４ｆ１をビリジン５０ｍ１に溶か
し２，３−ジヒドロフラン１．５ｍ１を加えて油浴上、
１２０℃で６時間反応させた。
ルエンスルホン酸０．４ｆ１をビリジン５０ｍ１に溶か
し２，３−ジヒドロフラン１．５ｍ１を加えて油浴上、
１２０℃で６時間反応させた。
さらに２，３−ジヒドロフラン３ｍ１を４回に分けて加
え、１５時間反応させた。反応終了後、反応液からピリ
ジンを留去し、次いで残分にクロロホルム１００ｍ１を
加えて溶解させたのちＰ過して不溶物を分解した。ｐ液
を水洗、乾燥したのちクロロホルムを留去して濃縮し、
析出した結晶をＰ取した。この結晶を少量のエーテルで
洗浄し乾燥して、１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル２．０９を得た。この結晶の融点は
、１６７〜１６８℃であり、その赤外線吸収スペクトル
は、標品のそれとよく一致した。先に分離したクロロホ
ルム不溶物を水洗して、原料の５−フルオロウラシル０
．６７９を回収した。
え、１５時間反応させた。反応終了後、反応液からピリ
ジンを留去し、次いで残分にクロロホルム１００ｍ１を
加えて溶解させたのちＰ過して不溶物を分解した。ｐ液
を水洗、乾燥したのちクロロホルムを留去して濃縮し、
析出した結晶をＰ取した。この結晶を少量のエーテルで
洗浄し乾燥して、１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル２．０９を得た。この結晶の融点は
、１６７〜１６８℃であり、その赤外線吸収スペクトル
は、標品のそれとよく一致した。先に分離したクロロホ
ルム不溶物を水洗して、原料の５−フルオロウラシル０
．６７９を回収した。
消費した５−フルオロウラシルに対する目的化合物の収
率は７１％であつた。実施例 ２ ５−フルオロウラシル２．５９およびピリジン塩酸塩２
．４９をピリジン５０ｍ１に溶かし、これに２，３−ジ
ヒドロフラン４．５ｍ１を４回に分けて２０時間かかつ
て加え油浴上、１２０℃で反応を行なつた。
率は７１％であつた。実施例 ２ ５−フルオロウラシル２．５９およびピリジン塩酸塩２
．４９をピリジン５０ｍ１に溶かし、これに２，３−ジ
ヒドロフラン４．５ｍ１を４回に分けて２０時間かかつ
て加え油浴上、１２０℃で反応を行なつた。
反応液の少量を採取して薄層クロマトグラフイにより反
応の進行状況を調べたところ、目的化合物９０％、未反
応５−フルオロウラシル５％、副生物５０！）であるこ
とがわかつた。反応液を実施例１と同様に処理して、１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル
２．６９を得た。最初に使用した５−フルオロウラシル
に対する目的化合物の収率は７０％であつた。実施例
３ ５−フルオロウラシル１，３９およびテトラメチルアン
モニウムクロリド０．６９をジメチルホルムアミド２０
ｍ１に溶かし、次いで２，３−ジヒドロフラン２．２５
ｍ１を加えて、オートクレープ中、１５０℃で９時間反
応を行なつた。
応の進行状況を調べたところ、目的化合物９０％、未反
応５−フルオロウラシル５％、副生物５０！）であるこ
とがわかつた。反応液を実施例１と同様に処理して、１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル
２．６９を得た。最初に使用した５−フルオロウラシル
に対する目的化合物の収率は７０％であつた。実施例
３ ５−フルオロウラシル１，３９およびテトラメチルアン
モニウムクロリド０．６９をジメチルホルムアミド２０
ｍ１に溶かし、次いで２，３−ジヒドロフラン２．２５
ｍ１を加えて、オートクレープ中、１５０℃で９時間反
応を行なつた。
反応後、反応液からジメチルホルムアミドを留去し、残
分にクロロホルムと少量の水を加えて攪拌し、Ｐ過して
不溶物を分離した。沢液のクロロホルム層を乾燥したの
ち濃縮し、析出した結晶をＰ取した。この結晶をエーテ
ルで洗浄し、乾燥して１−（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシル０．８５９を得た。融点１６５
〜１６８℃。先に分離したクロロホルム不溶物から、原
料の５−フルオロウラシル０．５９を回収した。消費し
た５−フルオロウラシルに対する目的化合物の収率は、
６９％であつた。実施例 ４ ５−フルオロウラシル１．３９およびＮ，Ｎ−ジメチル
アニリン酢酸塩１．８９をジメチルホルムアミド１５ｍ
１に溶かし、次いで２，３−ジヒドロフラン１．５ｍ１
を加えて１４０℃で２０時間反応させた。
分にクロロホルムと少量の水を加えて攪拌し、Ｐ過して
不溶物を分離した。沢液のクロロホルム層を乾燥したの
ち濃縮し、析出した結晶をＰ取した。この結晶をエーテ
ルで洗浄し、乾燥して１−（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシル０．８５９を得た。融点１６５
〜１６８℃。先に分離したクロロホルム不溶物から、原
料の５−フルオロウラシル０．５９を回収した。消費し
た５−フルオロウラシルに対する目的化合物の収率は、
６９％であつた。実施例 ４ ５−フルオロウラシル１．３９およびＮ，Ｎ−ジメチル
アニリン酢酸塩１．８９をジメチルホルムアミド１５ｍ
１に溶かし、次いで２，３−ジヒドロフラン１．５ｍ１
を加えて１４０℃で２０時間反応させた。
反応後、反応液よりジメチルホルムアミドを留去したの
ち、残分に酢酸１（：Ｆｋ）を含むエタノール５０ｍ１
を加えて３０分間、加温した。次いで、エタノールを留
去し、残分にクロロホルムと水とを加えて攪拌した。分
液してクロロホルム層を分取し乾燥したのち、クロロホ
ルムを留去して、１（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル１．５９を得た。最初に使用した５−
フルオロウラシルに対する目的化合物の収率は７５％で
あつた。実施例 ５ ５−フルオロウラシル１．３９およびトリエチルアミン
塩酸塩０．４１９をジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶
かし、次いで２，３−ジヒドロフラン３ｄを加えてオー
トクレープ中、１５０℃で１６時間反応させた。
ち、残分に酢酸１（：Ｆｋ）を含むエタノール５０ｍ１
を加えて３０分間、加温した。次いで、エタノールを留
去し、残分にクロロホルムと水とを加えて攪拌した。分
液してクロロホルム層を分取し乾燥したのち、クロロホ
ルムを留去して、１（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル１．５９を得た。最初に使用した５−
フルオロウラシルに対する目的化合物の収率は７５％で
あつた。実施例 ５ ５−フルオロウラシル１．３９およびトリエチルアミン
塩酸塩０．４１９をジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶
かし、次いで２，３−ジヒドロフラン３ｄを加えてオー
トクレープ中、１５０℃で１６時間反応させた。
Claims (1)
- １ ５−フルオロウラシルと２，３−ジヒドロフランと
をアミン塩の存在下で反応させることを特徴とする１−
（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの
製造法。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15340375A JPS5943471B2 (ja) | 1975-12-24 | 1975-12-24 | １−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウ |
| DK539376AA DK142415B (da) | 1975-12-24 | 1976-11-30 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. |
| NO764136A NO145575C (no) | 1975-12-24 | 1976-12-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(2`-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil |
| GB50989/76A GB1522860A (en) | 1975-12-24 | 1976-12-07 | Process for the preparation of 1 - (2-tetrahydrofuryl) - 5 - fluorouracil |
| SE7613751A SE7613751L (sv) | 1975-12-24 | 1976-12-07 | Forfarande for framstellning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
| CA267,561A CA1114376A (en) | 1975-12-24 | 1976-12-09 | Process for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)- 5-fluorouracil |
| US05/749,433 US4256885A (en) | 1975-12-24 | 1976-12-10 | Process for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
| DE2656604A DE2656604C3 (de) | 1975-12-24 | 1976-12-14 | Verfahren zur Herstellung von 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil |
| PH19272A PH15812A (en) | 1975-12-24 | 1976-12-21 | Process for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)5-fluorouracil |
| FI763665A FI63758C (fi) | 1975-12-24 | 1976-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil |
| NL7614220A NL7614220A (nl) | 1975-12-24 | 1976-12-21 | Werkwijze voor de bereiding van 1-(2-tetrahydro- furyl)-5-fluoruracil. |
| FR7638941A FR2336401A1 (fr) | 1975-12-24 | 1976-12-23 | Procede de preparation de 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracile |
| AT961176A AT347477B (de) | 1975-12-24 | 1976-12-23 | Verfahren zur herstellung von 1-(2- tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
| PT66013A PT66013B (en) | 1975-12-24 | 1976-12-23 | Process for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
| CH1631676A CH623583A5 (ja) | 1975-12-24 | 1976-12-24 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15340375A JPS5943471B2 (ja) | 1975-12-24 | 1975-12-24 | １−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウ |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15188776A Division JPS5285180A (en) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | Preparation of 1,3-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52125177A JPS52125177A (en) | 1977-10-20 |
| JPS5943471B2 true JPS5943471B2 (ja) | 1984-10-22 |
Family
ID=15561716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15340375A Expired JPS5943471B2 (ja) | 1975-12-24 | 1975-12-24 | １−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5943471B2 (ja) |
-
1975
- 1975-12-24 JP JP15340375A patent/JPS5943471B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52125177A (en) | 1977-10-20 |
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