CH623820A5 - Process for the preparation of 1-(benzazolylalkyl)piperidine derivatives - Google Patents

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CH623820A5
CH623820A5 CH929176A CH929176A CH623820A5 CH 623820 A5 CH623820 A5 CH 623820A5 CH 929176 A CH929176 A CH 929176A CH 929176 A CH929176 A CH 929176A CH 623820 A5 CH623820 A5 CH 623820A5
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dihydro
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benzimidazol
compounds
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CH929176A
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Jan Vandenberk
Ludo E J Kennis
Marcel J M C Van Der Aa
Albert H M Th Van Heertum
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

Ziel der vorliegenden Erfindung war es neue l{Benzazolyl-alkyl)-piperidine herzustellen, welche eine krampflösende Wirkung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von l-(BenzazolylaIkyl)-piperidin-deri-vaten der Formel I
IV
jMCH2)m-C"-(CH2)n-
(I)
in welchem R7 und R8 unabhängig voneinander die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Halogenatomen, niederen Alkylresten und Trifluormethylgruppen aufweisen, Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkylcarbonylrest darstellt, und die gestrichelte Linie andeutet, dass zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkernes gegebenenfalls eine Doppelbindung vorhanden ist, unter der Massgabe, dass dann wenn Y ein Schwefelatom ist, zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3-Stellung und 4-Stellung des Piperidinkernes eine Einfachbindung vorliegen muss und M ein Wasserstoffatom darstellt.
c) einen Rest der Formel
H S-(Niedera.lkyl)
in welchen die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander die Bedeutung von Wasserstoff atomen, Halogenatomen, niederen Alkylresten und Trifluormethylresten aufweisen, B eine zweiwertige Gruppierung der Formeln
20
0
II
0
II
0
II
-N(L)-C- ,-S-C- ,-0-C- ,-N=N- oder-N=CH-
ist, in welchen L ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, eine niedere Alkylcarbonylgruppe oder eine niedere Alkenyl-gruppe darstellt, wobei die zweiwertigen Gruppen der angegebenen Formeln mit dem Benzolkern über ihr Heteroatom verbunden sind, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, m und n jeweils die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und der Rest der Formel in welchem R7 und R8 unabhängig voneinander die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Halogenatomen, niederen Alkylgrup-pen und Trifluormethylgruppen aufweisen, und 3o d) einen Rest der Formel die folgenden Bedeutungen besitzt: a) ein Rest der Formel
O
■OCj in welchem R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-gruppe ist, und R5 und R6 unabhängig voneinander die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Halogenatomen, niederen Alkyl-gruppen und Trifluormethylgruppen besitzen,
b) ein Rest der Formel
.Qn-cVM
40
in welchem R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist, und R10 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, bzw. von 45 Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
B N-(CH2)m-CH-(CH2)n-X
(II)
60 in welcher B1 die gleiche Bedeutung aufweist wie B und ausserdem eine Gruppierung der Formel
P 0
t Ii
-N-C-
sein kann, welche über ihr Stickstoffatom an den Benzolkern gebunden ist, und in welcher P eine abspaltbare Schutzgruppe
623820
8
ist, und X ein Halogenatom oder eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete reaktive Estergruppe ist, mit einem Amin der Formel III
(in)
in einem organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel Ia
<Ia>
o
X
umsetzt, und dann wenn B1 eine Gruppierung der Formel
P
t
0
ti
- N - C - „
ist, aus dieser die Schutzgruppe P unter Bildung einer entsprechenden Gruppierung der Formel
H
i
0
- N - C -
abspaltet, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I niedere Alkylreste vorliegen, dann sind diese geradkettige der verzweigtkettige Alkylreste, die vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatome aufweisen, und spezielle Beispiele für diese Reste sind der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der 1-Methyläthylrest, ein Butylrest oder ein Pentylrest.
Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I niedere Alkenylreste vorliegen, dann sind diese geradkettige oder verzweigtkettige Reste, die vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome aufweisen, und als spezielle Beispiele hierfür seien der 1-Methyläthenyl-, der 2-Propenyl-, der 2-Butenyl-, der 3-Butenyl- und der 2-Pentenyl-rest genannt.
Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I Halogenatome vorhanden sind, dann sind dies vorzugsweise Fluoratome, Chloratome, Bromatome oder Jodatome.
In den zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel II muss X ein Halogenatom oder eine von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete reaktive Estergruppe sein, wie zum Beispiel die Äthansulfonylgruppe oder die 4-Methylbenzolsulfonylgruppe.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Aminen der Formel III vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, und als Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel seien niedere Alkanole, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, Ketone, beispielsweise 4-Methyl-2-Pentanon, einem Äther, beispielsweise 1,4-Dioxan oder l,l'-Oxybisäthan, und ferner N,N-Dimethylformamid oder Nitrobenzol genannt. Zur Bindung der während der Umsetzung freigesetzten Säure kann eine entsprechende Base, beispielsweise ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Metalljodid, wie Natrium- oder Kaliumjodid, als Reaktionsbeschleuniger in kleinen Mengen zugesetzt werden, insbesondere wenn das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II ein Chlorid ist Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen, können gegebenenfalls erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können die erhaltenen Endprodukte der Formel I in freier 20 Form oder in Form von deren Salzen aus dem Reaktionsmedium abgetrennt werden, und gegebenenfalls weiteren Reinigungsoperationen unterworfen werden.
Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel 25 II verwendet, in welcher B1 eine Gruppierung der Formel
P 0 t n
-N-C-
ist, welche über ihr Stickstoffatom an den Benzolkern gebunden ist, und in welcher P eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, dann sind Beispiele für derartige Schutzgruppen niedere 35 Alkyloxycarbonylgruppen, die 4-Methylbenzolsulfonylgruppe, die Methansulfonylgruppe und substituierte Äthylenschutzgruppen der Formel
40
R12 -
CH = C -I
R
11
45 in welchen R11 ein organischer Rest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, und R12 ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, vorzugswseise einen niederen Alkylrest oder Phe-nylrest darstellt.
Bei dieser Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfah-5o rens erhält man bei der Umsetzung der Ausgangsmaterialien der Formel II mit den Aminen der Formel III zunächst eine Verbindung der Formel Ia l
N-(CH_) -CH-(ÇH2)n-N ^ (Ia) * c» m
in welcher B1 die angeführte, eine Schutzgruppe aufweisende Gruppierung ist, und aus diesen Zwischenprodukten der Formel Ia wird dann die Schutzgruppe abgespaltet, so dass man die
9
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entsprechenden Verbindungen der Formel I erhält, in welchen P für die Gruppierung der Formel
H 0
i «
- N - C -
steht.
Besteht die Schutzgruppe in einer niederen Alkyloxycarbo-nyl-, 4-Methylbenzolsulfonyl- oder Methansulfonylgruppe, lässt sie sich leicht durch alkalische Hydrolyse entfernen. Besteht die Schutzgruppe in einer substituierten Äthylengruppe, so wird sie zweckmässigerweise entfernt, indem man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Ia der sauren Hydrolyse
10
unterwirft. Bei der Durchführung dieser sauren Hydrolyse zur Entfernung der substituierten Äthenylgruppe aus der Verbindung der allgemeinen Formel Ia können verschiedene Protonensäuren verwendet werden, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure. Ferner kann die Umsetzung in inerten organischen Lösungsmitteln, die allgemein für derartige hydrolytische Reaktionen verwendet werden, durchgeführt werden, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanon.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Aminen der Formel III zunächst Verbindungen der Formel Ib
/"""N ^ / \ H Y
HCH2)m-CH-(CHj^-N Y M
N'c-nh
(Ib)
hergestellt, und diese werden dann zu Verbindungen der Formel Ic
/"""N
R"
/ \ H Y
-(CH2)m-CH-(CH2)n-Nj(NXN . ^ .
(Ic)
acyliert, in welchen die Gruppierung der Formel
- C - R
n
0
für die Acylgruppe einer niederen Alkancarbonsäure steht, wobei dann, wenn B eine Gruppierung der Formel
H
t
0 n
- N - C -
ist, diese intermediär geschützt wird, und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ic in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert werden.
R'
Bei dieser Acylierung kann beispielsweise in den Verbin-40 düngen der Formel Ib der intermediäre Schutz an der Gruppierung B erreicht werden, indem man eine Schutzgruppe einführt, wie sie weiter vorne im Zusammenhang mit den entsprechenden Schutzgruppen P erläutert wurde. Auch die Abspaltung der Schutzgruppe B nach der Durchführung der N-Acylie-45 rung kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie sie weiter vorne für die Schutzgruppen P beschrieben wurde. Die Acylierung der Verbindungen der Formel Ib unter Bildung der Verbindungen der Formel Ic kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel Ib mit einem Anhydrid oder so einem Halogenid einer entsprechenden niederen Alkancarbonsäure umsetzt. Die Verfahrensbedingungen werden im allgemeinen so gewählt, wie dies für die N-Acylierung unter Einführung der Reste einer niederen Alkancarbonsäure für den Fachmann auf diesem Gebiete üblich ist.
55 Gemäss einer speziell bevorzugten Ausführungsart dieser Acylierungsreaktion werden Verbindungen der Formel Ic hergestellt, welche die folgende Struktur:
2'm --—2'n
HN' ~ N-(CH,)m-CH-(CH,)
ff. \
/ \ H Y
' II
Cv
0 n
N-C - R
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10
aufweisen, indem man zunächst eine am Stickstoffatom geschützte Verbindung der folgenden Formel
R12-CH=C— N'°V
O
R'
H ^
N-CCH2)m.CH.(CH2)n.lT)( U
\ / N
NH
herstellt, in welcher R11 ein organischer Rest, vorzugsweise ein Phenylrest darstellt, und diese werden dann der Acylierung niederer Alkylrest ist, und R12 ein Wasserstoffatom oder einen unterworfen, und anschliessend wird dann die Äthylenschutzorganischen Rest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder 20 gruppe der Formel
R12 - CH = C -
' 11 R 1
durch saure Hydrolyse abgespaltet, und die so erhaltene Acyl- Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsart des
Verbindung der Formel Ib wird in freier Form oder in Form von erfindungsgemässen Verfahrens stellt man zunächst Verbinderen Säureadditionssalzen isoliert. düngen der Formel Id
R"
/ y H Y
R
(Id)
her und acyliert diese dann zu Verbindungen der Formel Ie
0
II
R"
R - C - N ^-(CH2)m-CH-(CH,)„-
/ v H Y
0
11
- C - R
(1-e)
in welchen die beiden Gruppierungen der Formel
R - C -
miteinander gleich sind und wiederum Acylgruppen niederer Alkancarbonsäuren darstellen. Anschliessend werden dann die
60 erhaltenen Diacylverbindungen der Formel Ie in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert. Auch in diesem Falle kann die Acylierung unter Einführung der Reste der niederen Alkancarbonsäuren mit Vorteil unter Verwendung der entsprechenden Säureanhydride oder Säurehaloge-65 nide durchgeführt werden.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens werden zunächst Verbindungen der Formel Ib
11
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/ \ H Y
^.(CH2)m-òH-(CH2)n-N^X
hergestellt, und diese werden dann zu den entsprechenden Verbindungen der Formel If
/""N
R'
N NH
7 8 R R
/ \ H Y
-(CH.) -CH-(CH,) -N Y JJ
2 m 2 n wV^n-
(Ib)
(If)
in welchen M ein niederer Alkylrest ist, alkyliert, wobei dann, wenn in den Verbindungen der Formel Ib der Rest B für eine Gruppierung der Formel
H
i
0 n
- N - C -
steht, diese intermediär geschützt wird, und wobei die erhaltenen Verbindungen der Formel If in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert werden.
Diese N-Alkylierung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel Ib mit einer entsprechenden Halogenalkanverbindung umsetzt, oder mit 30 einem geeigneten reaktiven Ester, der sich von einem entsprechenden niederen Alkanol ableitet, wie zum Beispiel einem Alkylmethansulfonat oder 4-Methylbenzolsulfonat. Dabei werden bei dieser N-Alkylierung zweckmässigerweise solche Arbeitsbedingungen angewandt, wie sie bereits weiter vorne 35 bei der N-Alkylierung der Ausgangsmaterialien der Formel III unter Verwendung der Ausgangsmaterialien der Formel II beschrieben wurden.
Gemäss einer speziell bevorzugten Ausführungsart des oben erläuterten Verfahrens werden solche Verbindungen der 40 Formel If hergestellt, welche die folgende Struktur besitzen:
0 3
A i
HN'CV^-(CH2)m-CH-(CH,)
N- M
indem man zunächst eine Verbindung der Formel
R'
O
R12-CH=C—N''c'"N-(CH_) -CH-(CH,) -N Iiis / 2m
* M
2n
H Y
. ✓Cv
N NH
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12
herstellt, in welcher R11 ein organischer Rest, vorzugsweise ein Stickstoffatom unter Einführung des niederen Alkylrestes M
niederer Alkylrest ist, und R12 ein Wasserstoffatom oder einen unterwirft, und anschliessend durch saure Hydrolyse die Äthy-
organischen Rest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder lenschutzgruppe der Formel Phenylrest bedeutet, diese Verbindung der Alkylierung am
R12 _ CH = C -
!
R
11
abspaltet, und die erhaltenen Endprodukte in freier Form oder io erfindungsgemässen Verfahrens werden zunächst solche Vérin Form von deren Säureadditionssalzen isoliert. bindungen der Formel I hergestellt, welche die folgende Struk-Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsart des tur Id
0 R3
r ^ / \ H Y
HN'gvN-(CHJ -CH-(CHJ -N Y il
' 2 n \ /N NH
(/
Id besitzen, und diese werden dann zu Verbindungen der Formellf 25
0
R"
/ v H Y
R R
in welchen die beiden Reste M miteinander gleich sind und nie- Stickstoffatomen in derjenigen Weise durchgeführt werden, dere Alkylreste bedeuten, alkyliert, und diese alkylierten Ver- die weiter oben für die Monoalkylierung erläutert wurde, bindungen in freier Form oder in Form von deren Säureaddi- 40 Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsart des tionssalzen isoliert. erfindungsgemässen Verfahrens kann man zunächst die der
Auch in diesem Fall kann die Dialkylierung an den beiden Formel Ib entsprechende Schwefelverbindung der Formel
/"""N ^ / \ H S
^-(CH2)m-CH-(CH0)^-N Y II
NxCvnh herstellen, und diese dann einer Alkylierung am Schwefelatom 55 unter Einführung eines niederen Alkylrestes unterwerfen, und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ig
3
R"
MCH2)m-CH-(CH2)n-N
H S(NieiqLecalkyl)
(1-ß)
13
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in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isolieren. Diese Alkylierung am Schwefelatom kann durchgeführt werden, indem man übliche S-Alkylierungsverfahreh durchführt, beispielsweise eine Umsetzung mit einem entsprechenden niederen Halogenalkan oder einem entsprechenden Di-niederalkylsulfat durchführt.
Gemäss einer speziellen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 5-Chlor-l-(l-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]4-piperidinyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on oder dessen Säureadditionssalze hergestellt, indem man das l-<3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on mit dem 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimi-dazol-2-on umsetzt, und gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
Gemäss einer anderen speziellen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 8-[3-(l,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl>propyl]-l-(4-fluorphenyl)-l,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-4-on, bzw. dessen Säureadditionssalz hergestellt, indem man das l-(3-Chlorpropyl>l,3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-on mit dem l-<p-Fluorphenyl>l,3,8-triazaspiro-(4,5)-decan-4-on umsetzt, und gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II, bzw. die Amine der Formel III, können nach den folgenden Arbeitsverfahren hergestellt werden. Diejenigen Verbindungen der Formel II, welche der folgenden Formel IIb jr\
T
N-(CH2)m-CH-(C H,)^-X
20
25
30
2'n
(IIb)
35
40
in welcher B2 für eine Gruppe der Formel
0
n
-NH - C - oder -N = CH -
steht, und R1, R2, R3, m, n und A die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II, können nach den folgenden Arbeitsverfahren hergestellt werden:
Ein entsprechend substituiertes 2-Chlornitrobenzol der allgemeinen Formel VIII wird mit einem entsprechenden Amino-alkanol der allgemeinen Formel IX unter Rückflusskochen der Reaktanten zusammen mit einem entsprechenden inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, 2-Propanol oder Butanol, umgesetzt, wodurch ein [(2-Nitrophenyl)-amino]-alkanol der allgemeinen Formel X erhalten wird, das wiederum einer Nitro-Amin-Reduktion unterworfen wird, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator. Das auf diese Weise erhaltene [(2-Aminophenyl)-amino]-alkanol der allgemeinen Formel XI wird anschliessend mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen I-c aus den Verbindungen V erläutert, umgesetzt. Der dabei erhaltene Alkohol der allgemeinen Formel XII wird sodann in den gewünschten reaktiven Ester der allgemeinen Formel Il-a nach an sich üblichen Verfahren umgesetzt.
Halogenide werden zweckmässigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung mit Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phospho-rylchlorid. Wird als reaktiver Ester ein Jodid verwendet, so wird dieses vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Ersatz des Halogens mit Jod erhalten. Weitere reaktive Ester, wie Methansulfonate und 4-Methylbenzol-sulfonate, erhält man durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansul-fonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid. Die vorstehend erläuterten Umsetzungen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:
OzN Gl
IV
+ H_N-(CH ) -CK~(CH„ ) -OH ? v 2'm ■' "
-4»
n
(IX)
R"
O.N - NH-fCH.) -CH--(CH ) -OH "> ■ x 2 m v
2'n
H /R&Ni
->
(X)
623820
14
ir
HLN NH-(CH-) -CH-(CH_) -OH 2 v / 2 m 2'n
Ringschluß
(XI)
_ R3
A N * I
B N- (CH, ) -CH-(CH„) -OH \ / v Z'm x 2 n
Bildung des reaktiven • Esters ( jj-a )
(XII)
Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II-b
JT\
N-(CI-L) -CH-fr.K ,
2 n
^-(CiI2)m-CH-(CH,)..-x
(II-b)
in der R1, R2, R3, m, n und X die vorstehende Bedeutung haben und B3 einen der Reste -S-C(0)-, -O-C(O)-, -N=N-, -N=CH-, und -NCL^-QO)- darstellt, wobei L1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet, werden zweckmässigerweise hergestellt, indem man in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIII
(XIII )
Halo-
R
nach an sich üblichen Verfahren die reaktive Esterseitenkette 25 einführt. Beispielsweise kann man zunächst durch N-Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit einem entsprechenden Halogenalkanol der allgemeinen Formel XIV eine Hydroxyalkylkette einführen, wonach man nach üblichen N-Alkylierungsverfahren einen Alkohol der allgemeinen For-30 mei XV erhält. Die Hydroxylgruppe dieser Verbindung wird anschliessend nach an sich üblichen, vorstehend erläuterten Verfahren in eine reaktive Estergruppe umgewandelt. Anstelle des Halogenalkanols der allgemeinen Formel XIV kann auch ein Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-äther-Derivat desselben verwen-35 det werden, wodurch der entsprechende Äther der allgemeinen Formel XV erhalten wird. Die Ätherfunktion dieser Verbindung wird durch saure Hydrolyse geöffnet, beispielsweise durch Rühren und Erwärmen des Äthers in verdünnter Salzsäure.
40 Ist der reaktive Ester der allgemeinen Formel II-b ein Halogenid (II-b-1), so kann dieser auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Dihalogenalkans der allgemeinen Formel XVI in Gegenwart einer geeigneten starken Base, wie 45 Natriummethylat, oder gemäss dem Mackosza-Verfahren unter Verwendung von wässrigem Alkali und eines quaternären Ammoniumkatalysators, wie N,N,N-Triäthylbenzolmethanami-niumchlorid, hergestellt werden.
Diese Reaktionsfolge lässt sich durch folgendes Schema so erläutern:
3
(XIII) + gen-(.CH2)m-CH-(CH7)n-OH ^^kyOi^rung ^
2'n
( XIV )
R*
B"
ö
N - (CH ) -CH-(CH,) -OH y v 2/m v y'r'
2'n
Bildung des reaktiven Esters
(!I-b)
R
R'
(XV)
15
623820
R3 XVI
Halo- i
(XIII) + gen -(CH ) -CH~(CH ) -Halogen Base
^ R
/f\ , 1 ,
B HCH2>m-CH-(CIV
n
(Il-b-l) Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II-c
3
IV
HN'
'N-(c"2)m-CH"(CH,L-x
2. n
Hai o.^e ii
(II-c)
in der R1, R2, R3, m, n und X die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich herstellen, indem man die reaktive Esterseitenkette in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XVII O
II
P-N'"Cv>TH
(XVII )
in der P eine vorstehend definierte, geeignete Schutzgruppe bedeutet, einführt und anschliessend die Schutzgruppe aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XIX nach an sich bekannten, vorstehend erläuterten Verfahren entfernt. Die 25 Einführung der reaktiven Esterseitenkette kann gemäss der vorstehend für die Einführung der Seitenkette in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Insbesondere kann zunächst eine Hydroxyalkylkette eingeführt werden, wonach die Hydroxyl-3o gruppe des so erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XVIII in eine reaktive Estergruppe unter Bildung des Produkts der allgemeinen Formel XIX umgesetzt wird. Wenn der reaktive Ester ein Halogenid der allgemeinen Formel XlX-a ist, kann dieses Halogenid direkt durch Umsetzung der 35 Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem entsprechenden Dihalogenalkan erhalten werden. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P um eine dufch alkalische Hydrolyse abzuspaltende Schutzgruppe, beispielsweise eine niedere Alkoxy-carbonyl-, Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsulfonyl-40 gruppe, so ist die N-Alkylierung zur Einführung der Hydroxyal-kyl- bzw. Halogenalkylkette unter nicht hydrolytischen Bedingungen durchzuführen, beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Metallbase, wie Natriumhydrid oder Natrium-methylat in einem entsprechenden aprotischen organischen 45 Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacet-amid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die vorerwähnten Umsetzungen lassen sich durch folgendes Schema erläutern:
(XVII)
+
N-Alk'y-(XIV ) lierung
+ (XVI )
o II
,/C\
R'
^P-N N-(CH2)m~CH-(CH2U-0K
A
V
623 820
16
O n3
Il ^
P-î^"C"N-(CH?)rn-CH-(CH?)n-Halogen
O II
R"
«O'-(CH?) -CH-(CH?) - Haloge n
( XVIII )
Bildung des reaktiven Estera
9
v
R"
P-N N-(CH,) -CH-(CH-) -X ' 2 m v 2'n
(XIX)
Entfernung v<
v
(n-c)
(H-d)
in der R1, R2, R3 und X die vorstehende Bedeutung haben und L2 einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest bedeutet, wobei der niedere Alkenylrest die Doppelbindung in der ß-, y-oder 8-Stellung trägt, lassen sich folgendermassen herstellen: 35 Ein entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-c, in der m und n jeweils den Wert 1 haben (II-c-2), wird mit metallischem Natrium in wasserfreiem Äthanol behandelt, wobei ein cyclischer Äther der allgemeinen Formel XX gebildet wird. Dieser Äther wird anschliessend mit einem entspre-40 chenden reaktiven Ester L2X (XXI), wobei L2 und X die vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt, beispielsweise indem man die Reaktanten zusammen mit einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, beispielsweise 2-Propanon, unter Rück-fluss erwärmt, wobei das gewünschte Zwischenprodukt der all-45 gemeinen Formel Il-d erhalten wird.
O II
R'
- CH - CH - CH,, X '2 2
(II-c-2)
Na was serf reief Äthanol
(XX )
?
L X
( XXI )
(II-d )
17
623820
Wenn man das erfindungsgemässe Verfahren so durchführt, dass als Zwischenprodukt der Formel Ia solche Verbindungen entstehen, die in der Gruppe B1 eine Schutzgruppe tragen, dann werden, wie bereits erwähnt, diese Zwischenprodukte durch eine direkte Kondensation eines entsprechenden im Rest B1 geschützten Ausgangsmateriales der Formel II mit dem Amin der Formel III erhalten. Bei dieser Kondensationsreaktion werden vorzugsweise diejenigen Reaktionsbedingungen
1IN
eingehalten, die weiter vorne als bevorzugte Reaktionsbedingungen bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erläutert wurden. Anschliessend wird dann der geschützte Rest B1 der als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen 5 der Formel Ia in den entsprechenden ungeschützten Rest B übergeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ill-d und Ill-e r
HN
H S-(nioder-Alky1)
Vsm
(m-d)
lassen sich im allgemeinen aus entsprechenden N-(2-Aminophe-nyl)-4-piperidinaminen der allgemeinen Formel XXIX
O
(niecior-Alkyl ) ~0-C-N\,
(XXIX )
NH.
herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ill-d werden zweckmässigerweise durch Cyclisierung der Verbin-
(nieder-Alkyl ) .-O-
{-III--e )
dung der allgemeinen Formel XXIX mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel wie Schwefelkohlenstoff und anschlies-25 sende Entfernung der niederen Alkyloxycarbonylgruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXX durch alkalische Hydrolyse herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ill-e können durch S-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen 30 Formel XXX, wie vorstehend erläutert, und anschliessende Entfernung der niederen Alkoxycarbonylgruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXXI hergestellt werden.
Die N-(2-Aminophenyl)4-piperidinamine der allgemeinen 35 Formel XXIX, die teilweise bekannt sind, lassen sich nach den Verfahren gemäss US-PS 3 910 930 und BE-PS 830 403 herstellen.
Die vorstehenden Verfahren lassen sich durch folgendes Reaktionsschema erläutern:
n. /—\ h
C-N
NH,
( XXIX )
O
Cyclisierung
(nieder Alkyi)-0
N NH
H
M
R 1 R8
on
( Iïl-d )
623820
( XXX )
18
(nieder Alkyl )
S-Alkylierung
V
j~j /—\ il S - (nieder Alkyl) -O-C-N
OH
N N
( III - e )
R7 R8
(XXXI)
Die Ausgangsverbindungen für die vorstehend erläuterten allgemeinen Formel XXXII, in der R11 und R12 die vorstehende Verfahren sind im allgemeinen bekannt oder lassen sich nach Bedeutung haben, mit einem Benzoldiamin der allgemeinen an sich üblichen Verfahren herstellen. 25 Formel XXXIII hergestellt. Diese Umsetzung wird vorzugs-
Beispielsweise lassen sich die zum grossen Teil bekannten weise durchgeführt, indem man die Reaktanten in einem ent-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der P sprechenden inerten organischen Lösungsmittel rührt und eine entsprechend substituierte Äthenylgruppe bedeutet, unter Rückfluss kocht, wobei Wasser azeotrop entfernt wird.
(XVII-a) gemäss den Angaben in ]. Chem. Soc. (1960), S. 308 und Beispiele für derartige inerte organische Lösungsmittel sind S. 314 herstellen. 30 aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol
Insbesondere werden derartige Verbindungen zweckmäs- und Dimethylbenzol.
sigerweise durch Umsetzung eines entsprechenden Esters der
O
12 N
R -CH-C--0- (nieder-Alkyl) +
1
c=o in
(XXXII) (XXXIII)
R1Z-CH=C -H',JXKH
o y.
(XVII-a)
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V, VI und stoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwe-VII sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Her- feisäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organische Säuren, Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. wie Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxy-
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 65 propansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, Verbindungen der Formel I lassen sich durch Behandlung mit (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, Säuren in die entsprechenden Salze mit Säuren umwandeln. 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-l,2,3-Propantricarbon-Beispiele dafür sind anorganische Säuren, wie Halogenwasser- säure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, a-Hydroxybenzol-
19
623820
essigsaure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsul-fonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamin-säure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoe-säure. Andererseits können die Salze durch Behandlung mit Alkalien in die freie Base überführt werden. 5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren therapeutisch wirksame Salze mit Säuren weisen eine starke antiemetische Wirkung auf, wie sich aus ihrer Fähigkeit zur Blok-kierung des durch Apomorphin induzierten Erbrechens bei Hunden ergibt. Dieses Verfahren wurde von P.A.J. Janssen und 10 C.J.E. Niemegeers in Arzneimittel-Forschung, Bd. 9 (1959), S. 765 bis 767, beschrieben.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden subkutan in unterschiedlichen Dosen an Beagle-Hunde verabfolgt. 1 Stunde später wird den Tieren jeweils eine Standarddosis von 15 0,31 mg/kg (subkutan) Apomorphin verabfolgt.
In den nachstehenden Tabellen sind die EDso-Werte einer Reihe von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I angegeben. Die EDso-Werte geben die Dosis an, die bei den Tieren einen 50prozentigen Schutz gegen Erbrechen bewirkt.
Tabelle I
L-N
■CH -C« ■
L
R1
4 R "
1
ED50
mgAß s- c-
H
H
H
H
0, 03
H
5-C1
H
H
0,05
H
5-CH3
H
H
0,06 .
CH^
H
H
H
0, 08
ch2=ch-ch
H
H
H
0, 25
H
H
H
4-F
0, 04
H
5-C1
B
4-r
0.0)5
H
H
H
3-CF,
0,025
H
H
CH,
H
0} 015
Tabelle II
° R3 9
11 * /~\
Jb-N''CvN-CH:,-CH-CH,-N Vl-1'' "'Till
V_/ 1 1 \-J \—/
\
IV
R
Z
623820
20
L
R1
R2
R3
O
R7
Salz und Soivat
ED50 mg/kg s. c
H
H
H
H
O
u
H
-
0, 02
H
5--Cl
H
H
1-3 .
-
0, 3 0
H
5"CH3
6-CH3
H
11
H
CH3-CHOH-CH3
0;45
H
H
H
ch3
u
5-Cl
-
0, 06
H
H
H
H
11
5-C1
-
0; 01
H
5-Cl
H
H
il r>-ci
0. 12 /
CH3
H
H
H
n
5-Cl
-
0, )6
CH --CH-CH
H
H
H
11
5-Cl
-
0, 12
C* L*
! H
H
H
H
O
H
-
° j 04
H
5-F
H
H
O
5 -Cl
HCl H?0
0, 004
H
5-CH3
H
H
y.—/ U
5 «Cl
KCl H20
o, rz c(ch3)=che
H
H
H
II
• 5-Cl
0,20
H
5-CH3
H
H
t!
H
HCl K20
0; 20
Tabelle III
O
JL
R8
R9
50
mgAg. s - c-
H
t
O >—•
H
0, 06
CH =CH-CH
4-Cl
H
0j 50
H
4-C1
3-CF3
0y 015
21 623820
Tabelle IV
623820
22
Zur Verabfolgung können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Wirkstoffe zu verschiedenen Ver-abfolgungsformen konfektioniert werden. Zur Herstellung von Arzneipräparaten wird eine antiemetisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Form der Base oder eines Salzes mit einer Säure mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff vermischt. Je nach der gewünschten Verabreichungsform kommen die verschiedensten Träger in Frage. Es können Einheitsdosen für die orale, rektale oder parenterale Verabfolgung hergestellt werden. Beispielsweise werden zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten herkömmliche pharmakologische Medien verwendet. Beispielsweise wird zur Herstellung von flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirups, Elexieren oder Lösungen, Wasser, Glykole, öle oder Alkohole verwendet. Beispiele für feste Trägerstoffe zur Herstellung von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten sind Stärke, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel. Da Tabletten und Kapseln besonders leicht zu verabfolgen sind, stellen diese eine besonders bevorzugte Form für die orale Verabfolgung dar, wobei natürlich feste, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe verwendet werden. Für parenteral verabfolgbare Präparate wird als Trägerstoff im allgemeinen, mindestens zum grossen Teil steriles Wasser verwendet. Es können aber auch Präparate hergestellt werden, die andere Bestandteile, wie Kochsalzlösung, Glucoselösung oder Gemische dieser Lösungen, als Trägerstoff enthalten. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei entsprechende flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren, sind aufgrund ihrer im Vergleich zur freien Base besseren Löslichkeit in Wasser bei der Herstellung von wässrigen Präparaten bevorzugt.
Besonders vorteilhaft ist es, die Präparate zu Einheitsdosen zu konfektionieren, was eine leichte und gleichmässige Verabfolgung erleichtert. Einheitsdosen enthalten jeweils eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, der in Verbindung mit dem entsprechenden Trägerstoff die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Beispiele für derartige Einheitsdosen sind Tabletten, einschliesslich eingekerbte und überzogene Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel- und Esslöffelmengen sowie getrennt verpackte Vielfache dieser Mengen.
Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit beträgt etwa 0,25 bis 100 mg und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg pro Dosiseinheit.
Im folgenden sind Beispiele für Verbindungen der Formel I enthaltende Arzneipräparate mit antiemetischer Wirkung angegeben, die Menschen oder Tieren systemisch verabfolgt werden können.
Oral verabfolgbare Tropfen:
Aus folgenden Bestandteilen werden 50 Liter einer oral verabfolgbaren Tropfenlösung hergestellt, die pro 1 ml 10 mg 5-Chlor-l-{l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-pro-pylJ-4-piperidinyll-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthält.
gereinigtem Wasser zugegeben. Unter Rühren wird sodann der Kakaogeschmack und das Polyäthylenglykol bis zum gewünschten Volumen zugegeben. Die erhaltene Lösung wird in entsprechende Behälter gefüllt.
5
Injektionslösung:
Aus folgenden Bestandteilen werden 20 Liter einer parenteral verabfolgbaren Lösung hergestellt, die pro 1 ml 2 mg 5-Chlor-l-{l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-pro-10 pyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthält.
Wirkstoff
2,3-Dihydroxybutansäure 4-Hydroxybenzoesäuremethylester i s 4-Hydroxybenzoesäurepropylester Wasser zur Injektion ad
40 g 20 g 36 g 4g
20 Liter
Die Methyl- und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in etwa 10 Liter siedendem, zur Injektion geeignetem 20 Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50 °C werden unter Rühren die 2,3-Dihydroxybutansäure und anschliessend der Wirkstoff zugegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf das gewünschte Volumen mit dem Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt. Die Lösung wird durch Fil-25 tration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter gefüllt
Oral verabfolgbare Lösung:
Aus folgenden Bestandteilen werden 20 Liter einer oral ver-30 abfolgbaren Lösung hergestellt, die pro 5 ml (Teelöffelmenge) 5 mg 5-Chlor-l-tl-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl> propyl]4-piperidinylH,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthält.
Wirkstoff 20 g
35 2,3-Dihydroxybutansäure 10 g
. Natriumsalz von Saccharin 40 g
1,2,3-Propantriol 12 Liter
70prozentige Sorbitlösung 3 Liter
4-Hydroxybenzoesäuremethylester 9 g io 4-Hydroxybenzoesäurepropylester 1 g
Himbeeressenz 2 ml
Stachelbeeressenz 2 ml gereinigtes Wasser ad 20 Liter
Wirkstoff
2-Hydroxypropansäure Natriumsalz von Saccharin Kakaogeschmack gereinigtes Wasser Polyäthylenglykol ad
500 g 0,5 Liter 1750 g 2,5 Liter 2,5 Liter 50 Liter
45 Die Methyl- und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in 4 Liter siedendem, gereinigtem Wasser gelöst. In 3 Liter dieser Lösung werden zunächst die 2,3-Dihydroxybutan-säure und anschliessend der Wirkstoff gelöst. Diese Lösung wird mit dem restlichen Teil der vorstehenden Lösung verso einigt und das 1,2,3-Propantriol und die Sorbitlösung werden zugegeben. Das Natriumsalz von Saccharin wird in 0,5 Liter Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird mit den Himbeer- und Stachelbeeressenzen versetzt. Die letztgenannte Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit Wasser auf das 55 gewünschte Volumen aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird in entsprechende Behälter gefüllt.
Mit einem Überzug versehene Tabletten:
Aus folgenden Bestandteilen werden 10 000 verpresste 60 Tabletten hergestellt, die als Wirkstoff jeweils 10 mg 5-Chlor-l-ll-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl}4-piperi-dinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthalten.
Der Wirkstoff wird in der 2-Hydroxypropansäure und 1,5 Liter Polyäthylenglykol bei 60 bis 80 °C gelöst. Nach Abkühlen auf 30 bis 40 °C werden 35 Liter Polyäthylenglykol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird gründlich gerührt. Anschliessend wird eine Lösung des Natriumsalzes von Saccharin in 2,5 Liter
Tablettenkern:
65 Wirkstoff Lactose Stärke
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K 90)
100 g 570 g 200 g 10 g
23
623820
io mikrokristalline Cellulose (Avicel) 100 g Natriumdodecylsulfat 5 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex) 15g
Überzug:
Methylcellulose (Methocel 60 HG) 10g
Äthylcellulose (Ethocel 22 Cp) 5 g
1,2,3-Propantriol 2,5 ml
Polyäthylenglykol 6000 10g konzentrierte Farbsuspension (Opaspray 30 ml K-l-2109)
Polyvinylpyrrolidon (Povidone) 5 g
Magnesiumoctadecanoat 2,5 g
Herstellung der Tablettenkerne : '
Der Wirkstoff, die Lactose und die Stärke werden gründlich vermischt und anschliessend mit einer Lösung des Natriumdo-decylsulfats und des Polyvinylpyrrolidons in etwa 200 ml Wasser angefeuchtet. Das feuchte Pulver wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Anschliessend wird die mikrokristalline 2 Cellulose und das hydrierte Pflanzenöl zugesetzt. Sodann wird gründlich vermischt und zu Tabletten verpresst.
Überzug:
Eine Lösung der Methylcellulose in 75 ml denaturiertem 25 Äthanol wird zu einer Lösung der Äthylcellulose in 150 ml Dichlormethan gegeben. Anschliessend werden 75 ml Dichlor-methan und das 1,2,3-Propantriol zugesetzt. Das Polyäthylenglykol wird geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wird zur erstgenannten gegeben und 30 anschliessend mit dem Magnesiumoctadecanoat, dem Polyvinylpyrrolidon und der konzentrierten Farbsuspension versetzt. Das gesamte Gemisch wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Gerät zur Herstellung von Überzügen beschichtet. 35
Suppositorien:
Aus folgenden Bestandteilen werden 100 Suppositorien hergestellt, die jeweils 30 mg 5-Chlor-l-ll-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyl} 1,3-dihydro-2H- 4» benzimidazol-2-on als Wirkstoff enthalten.
Wirkstoff
2,3-Dihydroxybutandisäure Polyäthylenglykol 400 grenzflächenaktives Mittel (Span) Triglyceride (Witepsol 555) ad
3g 3g 25 ml 12g 300 g
Der Wirkstoff wird in einer Lösung der 2,3-Dihydroxybutandi- 50 säure im Polyäthylenglykol 400 gelöst. Das grenzflächenaktive Mittel und die Triglyceride werden zusammengeschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wird mit der erstgenannten Lösung gründlich vermischt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird zur Herstellung von Suppositorien bei einer 55 Temperatur von 37 bis 38 °C in Formen gegossen.
Durch eine systemische Verabfolgung der antiemetisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze mit Säuren zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen lässt sich ein Erbrechen bei Warmblütern 60 verhindern.
Anhand der folgenden Präparationen soll die Herstellung von beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterialien erläutert werden, und die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern. 65
Sofern in den Präparationen und Beispielen keine anderen Angaben vorhanden sind, beziehen sich sämtliche Teile auf das Gewicht.
Präparation I:
Ein Gemisch aus 100 Teilen l-Chlor-2-nitro4-(trifluor-methyl)-benzol, 90 Teilen 3-Amino-l-propanol und 200 Teilen Butanol wird gerührt und auf Rückflusstemperatur erwärmt. Sodann wird über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Sodann wird mit einer Salzsäurelösung angesäuert. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petrol-äther kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 141 Teile (100% d. Theor.) 3-f[2-Nitro-4-(trifluor-methyl)-phenyl]-aminol-l-propanol (Ii).
Präparation II
Gemäss Präparation I werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-[(4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino]-l-propanol als Rückstand (Iii);
3-[(4,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-amino]-l-propanol, F. 97 °C, (Uli); und 3-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)-amino]-l-propanol als Rückstand (IV.).
Präparation III
Ein Gemisch aus 70 Teilen 3-[(4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino]-l-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Normaltemperatur in Gegenwart von 10 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 54 Teile (91% d. Theor.) 3-[(2-Amino4-methyl-phenyl)-amino]-l-propanol als Rückstand (Ih).
Präparation IV
Ein Gemisch aus 141 Teilen 3-l[2-Nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino{-propanol und 1200 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Normaltemperatur mit 15 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispro-pan kristallisiert. Man erhält 110 Teile (100 % d. Theor.) 3-l[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino}-l-propanol(l2).
Präparation V
Gemäss Präparation IV werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-[(2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-amino]-l-propanol-hydrochlo-rid,F.± 185 °C (IÏI2);
3-[(2-Amino-6-chlorphenyl)-amino]-l-propanol als Rückstand (IVa);
und 3-[(2-Amino-4-chIorphenyl)-amino]-l-propanol als öligen Rückstand (Vi).
Präparation VI
Eine Lösung von 54 Teilen 3-[(2-Amino-4-methylphenyl)-amino]-l-propanol in 30 Teilen lOprozentiger Salzsäure und 200 Teilen Wasser wird unter Rühren und Kühlen bei einer Temperatur unter 10 °C tropfenweise mit einer Lösung von 28 Teilen Kaliumcyanat in 50 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 24 Stunden bei Rückflusstemperatur weiter gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mitTrichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5prozentigen Salzsäurelösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 19,5 Teile (31 % d. Theor.) 1,3-Dihydro-
623820
24
1-(3-hydroxypropyl>5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 114,1 0C(Ib).
Präparation VII
Gemäss Präparation VI werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-5-<trifluormethyl)-2H-benzimi-dazol-2-on (h);
5,6-Dichlor-l,3-dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-
2-on, F. 174,7 °C(IIh);
4-Chlor-l,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on (IV3) und
5-Chlor-l,3-dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 148,8 °C (Vi).
Präparation VIII
Eine Lösung von 18,5 Teilen l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypro-pyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on in 325 Teilen Dichlormethan wird unter Rühren mit 11,9 Teilen N,N-Diäthyläthanamin versetzt. Anschliessend werden tropfenweise (langsam) 11,5 Teile Methansulfonylchlorid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei Rückflusstemperatur weiter gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 15 Teile (58% d. Theor.) l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat vom F. 125 °C (II*).
Präparation IX
Gemäss Präparation VIII werden unter Verwendung äqui-gende Produkte hergestellt:
3-{5,6-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl-methansulfonat als öliger Rückstand (III*); 3-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl-methansulfonat (IV*); und
3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl-methansulfonat, F. ± 140 °C (V3).
Präparation X
Ein Gemisch aus 30 Teilen 1 H-Benzimidazol, 49 Teilen 2-(4-Chlorbutoxy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Äthanol wird gerührt und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in Wasser gerührt und mit einer verdünnten Salzsäurelösung angesäuert. Das ganze Gemisch wird gerührt und 30 Minuten in einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Methylbenzol extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 50 Teile 1 H-Benzimidazol-l-butanol als öligen Rückstand (XLVIi).
Präparation XI
Ein Gemisch aus 23 Teilen l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on in 150 Teilen Trichlor-methan wird unter Rühren tropfenweise mit 32 Teilen Sulfi-nylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das gesamte Gemisch auf die Rückflusstemperatur erwärmt und 1 Stunde unter Rückflusskochen gerührt. Der nach dem Abkühlen und Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Man erhält 14 Teile (56 % d. Theor.) l-(3-Chlorpropyl>l,3-dihydro-5-(trifluormethyl> 2H-benzimidazoI-2-on (I4).
Präparation XII
Gemäss Präparation XI werden unter Verwendung von äquivalenten Mengen an entsprechenden Hydroxyverbindun-gen als Ausgangsprodukte folgende Chloride hergestellt: 5 5-Chlor-l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (VI);
6-Chlor-H3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 122 °C (VII); und l-(4-Chlorbutyl)-lH-benzimidazol, als öliger Rückstand 10 (XLVh).
Präparation XIII
Ein Gemisch aus 35 Teilen 4-Fluor-l,2-benzoldiamin in 270 Teilen Dimethylbenzol wird unter Rühren und unter Rückfluss-15 kochen tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 57 Teilen a-Acetylbenzolessigsäureäthylester in 90 Teilen Dimethylbenzol versetzt, wobei das gebildete Wasser und das Äthanol abdestilliert werden (Wasserabscheider). Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand 20 wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 98 :2 als Elutionsmittel gereinigt Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des 25 Elutionsmittels erhält man 11 Teile 6-Fluor-l,3-dihydro-l-(l-methyl-2-phenyIäthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 190 °C (XLVi).
Präparation XIV 30 Eine Lösung von 8,5 Teilen l,3-Dihydro-l-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 1,7 Teilen einer 78prozen-tigen Dispersion von Natriumhydrid versetzt. Nach lstündi-gem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0 bis 35 5 °C gekühlt und tropfenweise (langsam) mit 8,65 Teilen l-Brom-3-chlorpropan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der 4o Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile (44% d. Theor.) l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihy-dro-3-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 115 °C (IXi).
45
Präparation XV
Ein auf 55 °C erwärmtes Gemisch von 22,2 Teilen 1,3-Dihy-dro-5,6-dimethyl-3-(l-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimida-zol-2-on, 3 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid so und 112,5 Teilen einer 60prozentigen Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren tropfenweise mit 15,8 Teilen l-Brom-3-chlor-propan versetzt, wobei eine leicht exotherme Reaktion abläuft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden bei 55 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben. Das 55 erhaltene ölige Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 25 Teile (88,5 % d. Theor.) l-(3-Chlorpro-pyl>l,3-dihydro-5,6-dimethyl-3-(l-methyl-2-phenyläthenylV2H-60 benzimidazol-2-on vom F. 98 °C (Xi).
Präparation XVI
Gemäss Präparation XV werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen fol-65 gende Produkte hergestellt:
1-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-
2-on, als Rückstand (VIII);
1 -(3-Chlor-2-methylpropyl)-l ,3-dihydro-3-{ 1 -methyläthenyl)-2H-
25 623820
benzimidazoI-2-on, als Rückstand (XIIi); und kohle zum Sieden erhitzt und abfiltriert. Der nach dem Ein-
H3-Chlorpropyl)-5-fluor-l,3-dihydro-3-(l-methyl-2-phenyläthe- dampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit kaltem nyl>2H-benzimidazol-2-on, als öligen Rückstand (XLVz). Methylbenzol gewaschen und aus 16 Teilen Methylbenzol kri stallisiert. Man erhält 2,6 Teile 3,4-Dihydro-2H-[l,3]-oxazino-Präparation XVII 5 [3,2-aJ-benzimidazol vom F. 116,5 bis 118,5 °C (XL).
Eine Lösung von 13 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-3- Eine Lösung von 5,7 Teilen 3,4-Dihydro-2H-[l,3]-oxazino-
(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 6 Teilen verdünnter [3,2-a]-benzimidazol in 80 Teilen 2-Propanon wird mit 5,7 Teilen Salzsäure und 40 Teilen Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtem- Jodmethan versetzt, gerührt und 2 Stunden und 50 Minuten peratur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsge- unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird eine zweite Por-misches erhaltene feste Rückstand wird aus 2-Propanol kristal- 10 tion von 5,7 Teilen Jodmethan zugegeben. Das Gemisch wird lisiert. Man erhält 9,5 Teile (90% d. Theor.) l-(3-Chlorpropyl>l ,3- sodann weitere 2 Stunden und 50 Minuten gerührt und unter dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 115 °C (IX2). Rückfluss erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man l,3-Dihydro-l-(3-jodpropyl>-3-methyl-2H-benzimida-Präparation XVIII zol-2-on als öligen Rückstand (XI4).
Ein Gemisch aus 25 Teilen l-(3-Chlorpropyl>l,3-dihydro- 15 5,6-dimethyl-3-(l-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol- Präparation XX
2-on, 165 Teilen einer 6 n Salzsäurelösung und 160 Teilen Ätha- Ein Gemisch aus 84 Teilen 4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-nol wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Der amino]-l-piperidincarbonsäureäthylester und 750 Teilen einer nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Wasser wird 4
Rückstand wird in Trichlormethan gelöst. Diese Lösung wird 20 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Der gebildete getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petroläther aus einer Mischung von 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol kri- gewaschen und getrocknet. Man erhält 71 Teile (81% d. Theor.) stallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 16 Teile (94,7% d. N-(4-Chlor-2-nitrophenyl>4-piperidinamin-hydrobromid vom F. Theor.) l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimi- 275 °C (XLVIIi).
dazol-2-on vom F. 140 °C (X2). 25
Beispiel 1 :
Präparation XIX Ein Gemisch aus 105 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-
Eine Lösung von 180 Teilen 3-[(2-Nitrophenyl>amino]-l- (l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 71 Teilen N<4-Chlor-propanol in 200 Teilen Methanol und 100 Teilen 10 n Salzsäure 2-nitrophenyl)-4-piperidinamin-hydrobromid, 53 Teilen Natri-wird unter Normaldruck bei einer Temperatur von 50 °C in umcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 320 Teilen 4-Methyl-2-Gegenwart von 5 Teilen eines 1 Oprozentigen Palladium-auf- pentanon wird 24 Stunden gerührt und unter Verwendung Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berech- eines Wasserabscheiders unter Rückfluss erwärmt. Sodann neten Wasserstoffmenge (3 Mol) wird die Hydrierung beendet, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird Der Rückstand (hauptsächlich 3-[(2-Aminophenyl)-amino]-l- 35 getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält 98,5 Teile propanol-hydrochlorid) wird in 500 Teilen Wasser gelöst. Diese (100% d. Theor.) l-[3-{4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino]-l-piperi-Lösung wird mit einer Lösung von 88,8 Teilen Kaliumisocyanat dinyll-propyl]-l,3-dihydro-3-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-in 150 Teilen Wasser versetzt. Das ganze Gemisch wird 15 2-on als Rückstand (XLVII2).
Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird Eine Lösung von 98,5 Teilen 1 -[3-14-[4-Chlor-2-nitrophenyl)-
das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das Produkt wird mit Tri- « amino]-piperidinyIl-propyl]-l,3-dihydro-3-(l-methyläthenyI)-2H-chlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und ein- benzimidazol-2-on in 360 Teilen Methylbenzol wird mit 2-Pro-gedampft. Der Rückstand wird in 250 Teilen siedendem Wasser panol angesäuert, das vorher mit gasförmigem Chlorwasser-gelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei Raumtemperatur kri- Stoff gesättigt worden ist. Beim Sieden fällt ein öl aus. Der stallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 400 Teilen Überstand wird abdekantiert und das verbleibende öl in Was-Wasser und anschliessend aus Essigsäureäthylester umkristalli-45 ser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrierter siert. Man erhält 58 Teile l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H- Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit benzimidazol-2-on-hydrat vom F. 48 bis 65 °C (XIi). Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfil-
Eine Lösung von 52,5 Teilen l-Dihydro-l-(3-hydroxypropyl)- triert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-2H-benzimidazol-2-on-hydrat in 200 Teilen Pyridin wird trop- pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und fenweise mit 63 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Das w getrocknet. Man erhält 68 Teile (75,5% d. Theor.) l-[3-{4-[(4-Gemisch wird gerührt und an Luft 2 Stunden gekühlt. Der nach Chlor-2-nitrophenyl)-amino]-l-piperidinyl}-propyl]-l,3-dihydro-dem Abdampfen des Pyridins erhaltene Rückstand wird mit 2H-benzimidazol-2-on (XLVIL).
500 Teilen Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird Ein Gemisch aus 21,5 Teilen l-[3-{4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-
abfiltriert und in 350 Teilen Trichlormethan gelöst. Diese amino]-l-piperidinyll-propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- 55 und 240 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtem-dampft. Der Rückstand wird aus 40 Teilen Methylbenzol kri- peratur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert, stallisiert. Man erhält 25,5 Teile l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypro- Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der pyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat vom F. 118 bis Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats
120 °C (XI2). erhält man 20 Teile (100% d. Theor.) l-[3-(4-[(2-Amino-4-chlor-
Eine Lösung von 0,5 Teilen Natrium in 40 Teilen wasser- &o phenyl)-amino]-l-piperidinyll-propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimi-freiem Äthanol wird in der Kälte mit 5,4 Teilen 1,3-Dihydro-l- dazol-2-on als Rückstand (XLVII4). (3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat versetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis alle Feststoffe in Beispiel 2
Lösung gegangen sind. Die Lösung wird weitere 2 Stunden Ein Gemisch aus 21,5 Teilen l-[3-14-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-
gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen 65 amino]-l-piperidinyll-propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on wird das Reaktionsgemisch von anorganischen Bestandteilen und 240 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtem-abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene peratur mit 10 Teilen 1 Oprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle-Rückstand wird in 80Teilen Methylbenzol gelöst, mit Aktiv- Katalysator filtriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasser
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stoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Ein- 8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-l H-benzimidazol- l-yl)-propyl]-l -
dampfen des Filtrats erhält man 18,5 Teile ( 100% d. Theor.) 1 -[3- phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on, F. 228 °C (XV); (4-[(2-Aminophenyl)-amino]-l-piperidinyll-propyl]-l,3-dihydro- 8-[3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-2H-benzimidazol-2-on als Rückstand (XLVIII). propyl]-l-(4-fluorphenyl)-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-
5 on, F. 171,7 °C(XVIi);
Beispiel 3 8-[3-{6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yI)-
Ein Gemisch aus 39,2 Teilen 3-(2-Nitrophenyl)-amino-l-pro- propyl>l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on,
panol und 225 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren trop- F. 255-256 °C (XVh);
fenweise mit 35,7 Teilen Sulfinylchlorid versetzt, wobei eine 1 -(4-Fluorphenyl)-8-13-[2,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)-exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur auf 45 °C 10 1 H-benzimidazol-l-yl]-propyll-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-steigt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden bei decan-4-on, F. 259,7 °C (XVh);
Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Reak- 8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl]-3-tionsgemisches erhält man 43 Teile (100% d. Theor.) N-(3-Chlor- methyl-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, propyl)-2-nitrobenzolamin als Rückstand (ILi). F. 186 °C (XVII);
Ein Gemisch aus 43 Teilen N-(3-Chlorpropyl)-2-nitrobenzol-15 l-(4-Chlor-3-methylphenyl)-8-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzi-amin, 47,8 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzi- mida-zol-l-yl)-propyl]-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on, midazol-2-on, 30,3 T eilen N,N-Diäthyläthanamin und 180 T eilen F. 208,6 °C (L); und
N,N-Dimethylacetamid wird 6 Stunden gerührt und auf 100 °C 8-[3-(lH-Benzimidazol-l-yl)-propyl]-l-phenyl-l,3,8-triaza-erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt spiro-[4,5]-decan4-on, F. 191 °C (LI).
und in 1500 Teile Wasser gegossen. Der Niederschlag wird 20 abfiltriert, mit Wasser und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und Beispiel 6
getrocknet. Man erhält 64 Teile (78,3% d. Theor.) 5-Chlor-l,3- Ein Gemisch aus 4,2 Teilen 4-Chlor-l,3-dihydro-3-(3-hydro-
dihydro-l-(l-£3-(2-nitrophenylamino)-propyl]4-piperidinyll-2H- xypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 2,5 Teilen benzimidazol-2-on vom F. 220 °C(IL2). l-Phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on, 10Teilen Natrium-
Ein Gemisch aus 64 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1 -{1 -[3-(2- 25 carbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht nitrophenylamino)-propyl]4-piperidinyl)-2H-benzimidazoI-2-on gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reak-in 200 Teilen Methanol und 225 Teilen Tetrahydrofuran wird tionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Das ausgefal-bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 10 Teilen lene Produkt wird abfiltriert und zweimal aus einer Mischung
Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der von N,N-Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Man berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator über 30 erhält 0,8 Teile (17% d. Theor.) 8-[3-(7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-Hyflo filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene 2H-benzimidazol-l -yl)-propyl]-l-phenyl-l ,3,8-triazaspiro-[4,5]-Rückstand wird aus einer Mischung von 2-Propanol und Ätha- decan4-on vom F. 258,4 °C (XVIII).
noi kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
Man erhält 42 Teile (70,5% d. Theor.) l-[l-13-[N-(2-Aminophe- Beispiel 7
nyl)-amino]-propyll-4-piperidinyl]-5-chlor-l,3-dihydro-2H-benzi- 33 Gemäss Beispiel 6 werden aus den entsprechenden Aus-midazol-2-on vom F. 196 °C (IL3). gangsverbindungen folgende Produkte durch Umsetzung in
N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt:
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 4,6 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro- 8-[3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimidazol-l-yl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen Hp-Fluorphenyl)-l ,3,8-triaza- 40 propyl>l-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on, spiro-[4,5]-decan4-on, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen F. 233,7 °C (XIX); und
Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über 8-[3-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-l H-benzimidazol-l-yl)-
Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abküh- propyl]-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5-decan4-on,
len wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und zunächst mit F. 255,5 °C (XX).
einem siedenden Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Pro- 45
panol und anschliessend mit siedendem Äthanol verrieben. Beispiel 8
Nach erneutem Filtrieren wird aus einer Mischung von Ein Gemisch aus 5 Teilen l,3-Dihydro-l-(3-jodpropyl)-3-
N,N-Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Man erhält methyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,4 Teilen l-Phenyl-l,3,8-triaza-4,5 Teile 8-[3-(l,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]- spiro-[4,5]-decan4-on, 2,65 Teilen Natriumcarbonat und 22,5 l-(4-fluorphenyl)-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on vom F. 50 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Stunden gerührt und auf 215,4 °C (XIII). 70 °C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in Wasser gegossen, wobei ein öliger Niederschlag gebildet Beispiel 5 wird. Die überstehende wässrige Phase wird abdekantiert und
Gemäss Beispiel 4 werden unter Verwendung äquivalenter das verbleibende öl in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen die folgenden 55 getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird Produkte hergestellt: säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung
8-[3-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-pro- eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol pyl]-l-{4-fluorphenyI)-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on- als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden auf-
hämihydrat, F. 233 °C(XIVi); gefangen. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhält l-(4-Fluorphenyl)-8-[3-(2,3-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-lH- 60 man 1 Teil 8-[3-(l,3-Dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benzimidazol-l-benzimidazol-l-yl)-propyl]-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4- yl>propyl>l-phenyl-l,3,87-triazaspiro-[4,5}decan4-on, vom F.
on, F. 245,2 °C (XIV2); 164,4 °C (XXI).
8-13-[2,3-Dihydro-2-oxo-3-(2-propenyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-propyll-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on, F. Beispiel 9
114 °C (XIV3); 65 Ein Gemisch aus 8 Teilen 5,6-Dichlor-l,3-dihydro-l-(3-
8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl]-l- hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat,9,2Tei-
[3-(trifluormethyl)-phenyl]-l,3,8-triazaspiro'£4,5]-decan- len l-Phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on und 90 Teilen
4-on, F. 198,2 °C (XIV4); N,N-Dimethylformamid wird 1 Stunde gerührt und auf 60 °C
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erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2 Teile 8-[3-(5,6-Dichlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yI)-propyl]-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on vom F. 275,2 °C (XXII).
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 2,3 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 2,5 Teilen 5-chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperi-dinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gelöst. Die nicht gelösten Bestandteile werden abfiltriert, sodann wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,3 Teile (30% d. Theor.) 5-Chlor-l-ll-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinylM,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 242,5 °C (XXIII).
1 -11 -[4-{ 1 H-benzimidazoI-1 -yl>butyl]-4-piperidinyll-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 157,1 °C(LIX).
Beispiel 12
3 Ein Gemisch aus 5,3 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-5-methyl-3<l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,3 Teilen l,3-Dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt, wobei ein io Wasserabscheider vorgesehen ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemi-15 sches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 90:10 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Elutionsmit-tels erhält man 6 Teile (67% d. Theor.) l'-13-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-piperidinyl]-propyl}-l,3-dihydro-5-met-2o hyl-3-(l-methyläthenyl>2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (LH).
Beispiel 11
Gemäss Beispiel 10 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
5-Chlor-l-[l-13-[2,3-dihydro-3-(l-methyläthenyl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl]-2-methylpropyll4-piperidinyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, als öliger Rückstand (Xlh);
6-Chlor-l-13-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydrat, F. 179,6 °C(XXIV);
l-13-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyli-l,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on-2-propanolat, F. 159 °C (XXV);
6-Chlor-l,3-dihydro-l-13-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz-imidazol-1 -yl)-l -piperidinyl]-propyll-2H-benzimidazol-2-on, F. 273 °C (XXVI);
1-(3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperi dinylJ-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 225 °C (XXVIIi);
l,3-Dihydro-l-13-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyl}-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-
2-on, F. 263,4 °C (XXVII2);
5-Chlor-l-{3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propy]}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 253-255 °C(XXVII3);
5-Chlor-l-[l-13-[2,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propenyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-propyll-4-piperidinyl>l,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-on, F. 153,4 °C (XXVILt); l-{3-[3,6-Dihydro4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-(2H>pyridinyl]-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 206,6 °C (XXXII);
5-Chlor-l-[l-13-[2,3-dihydro-3-(l-methyläthenyl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl}-propyll4-piperidinyl>l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 165,2 °C (LIV); und
Beispiel 13
25 Gemäss Beispiel 12 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:
l-13-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl>l-piperidinyl>propyll-l,3-dihydro-5-methyl-3-(l-methyläthenyl)-
30 2H-benzimidazol-2-on, als öliger Rückstand (LIIIi); 3-I3-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazoI-l-yl)-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-5-methyl-l-(l-methyl-äthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, als öliger Rückstand (LIII2); l-ll-[3-(lH-Benzimidazol-l-yl)-propyl]4-piperidinyll-5-
35 chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 224 °C (LVIII); und 5-Chlor-l-ll-[3-(2-oxo-3(2H)-benzoxazolyl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 212,3 °C (LX).
Beispiel 14
40 Ein Gemisch aus 5,4 Teilen 3<3-Brompropyl)-2(3H>benzo-thiazolon, 4,5 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 3 Stunden gerührt und
45 unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt. Nach dem Trennen der Phasen wird die organische Phase getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propa-non kristallisiert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet.
50 Man erhält 2,5 Teile (31 % d. Theor.) 5-Chlor-l,3-dihydro-l-{l-[3-(2-oxo-3(2H)-benzothiazolyl>propyl]4-piperidinyll-2H-benzimi-dazol-2-on vom F. 184,1 °C (LXI).
Beispiel 15
55 Gemäss Beispiel 33 wird durch Umsetzung von l-(3-Brom-propylM H-benzotriazol mit 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidi-nyI)-2H-benzimidazol-2-on l-ll-[3-(l H-Benzotriazol-l-yl)-pro-pyl]4-piperidinyll-5-chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 203,4 °C (LXII) hergestellt.
60
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 5 Teilen l,3-Dihydro-l-(3-jodpropyl)-3-me-thyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,75 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2,65 Teilen Natriumcarbo-
65 nat und 22,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird
623820 28
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus dro-3-{l-methyläthyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 174,3 °C
4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 3 Teile (43% d. (LXXII) umgesetzt.
Theor.) 5-Chlor-l-ll-[3-(l,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benzimi-dazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- Beispiel 20
2-on vom F. 166,5 °C (XXVIII). 5 Ein Gemisch aus 6 Teilen M3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benz-
imidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-5-methyl-3-(l-Beispiel 17 methyläthenyl>2H-benzimidazol-2-on, 12 Teilen Salzsäurelö-
Ein Gemisch aus 7,6 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(3-hydro- sung, 30 Teilen Wasser und 40 Teilen Äthanol wird zunächst xypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 5,5 Teilen eine Zeit lang bei 50 °C und anschliessend 1 Stunde bei Raum-
5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 10 temperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch einge-Teilen Natriumcarbonat und 63 Teilen N,N-Dimethylformamid dampft und der Rückstand aus einer Mischung von 4-Methyl-2-wird 2 Stunden gerührt und in einem Ölbad auf 50 bis 60 °C pentanon und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfil-erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegos- triert und getrocknet. Man erhält 3,7 Teile (40% d. Theor.) 1-13-sen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, getrocknet und [4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-pro-säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung 15 pyll-1,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid-eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol hydrat vom F. 251,4 °C (LV).
als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt Beispiel 21
wird abfiltriert und aus einer Mischung von N,N-Dimethylform-20 Gemäss Beispiel 20 werden aus den entsprechenden ( 1 -me-amid und Wasser umkristallisiert. Das nach dem Abfiltrieren thyläthenyl)-substituierten Analogen folgende Verbindungen erhaltene Produkt wird in einer Mischung aus 4-Methyl-2-pen- hergestellt:
tanon mit einer geringen Menge an N,N-Dimethylformamid 5-Chlor-l-ll-[3-(2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-lH-benzimidazol-gelöst. Die Lösung wird klar filtriert. Das Filtrat wird auf ein l-yl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-Volumen von etwa 10 Teilen eingeengt. Das Konzentrat wird 25 hydrochlorid-hydrat, F. 213,3 °C (LVI);
mit Methanol verrieben. Das ausgefallene Produkt wird abfil- 5-Chlor-l-ll-[3-(2,3-dihydro-6-methyl-2-oxo-lH-benzimidazol-triert und getrocknet. Man erhält 1,27 Teile 5-Chlor-l-13-{4-(5- l-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-chIor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yi)-l-piperidinyl]- on-hämihydrat, F. 195,4 °C (LVII); und propyIl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 229 bis 236 °C 5-ChIor-l-{l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-2-(XXIX). 30 methylpropyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-
on, F. 244 °C (XXXI).
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 7 Teilen 1 <3-Chlorpropyl)-5-fluor-l ,3-dihy- Beispiel 22 dro-3-(l-methyl)-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 Tei- Ein Gemisch aus 2,21 Teilen l-13-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-len 5-Chlor-l ,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 35 thioxo-1 H-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyll-l ,3-dihydro-4,25 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 2H-benzimidazol-2-on, 0,71 Teilen Jodmethan, 0,28 Teilen Natri-Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter ummethylat und 40 Teilen Methanol wird über Nacht bei Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nach Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird mit Wasser dem Trennen der Phasen wird die organische Phase getrock- 40 gerührt Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der net, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rück
Nacht mit einer Lösung von 55 Teilen 6 n Salzsäure in 40 Teilen stand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt Äthanol gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,1 Teile l-[3-{4-[5-Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufge- Chlor-2-(methylthio)-l H-benzimidazol-l-yl]-l-piperidinyll-pro-nommen. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht 45 pyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 196,1 °C und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt (LXXIII).
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung Beispiel 23
eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volu- Ein Gemisch aus 5 Teilen 5-Chlor-l-ll-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-
menverhältnis von 95 :5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen 50 1 H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel einge- benzimidazol-2-on, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 90 Teilen dampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Hydrochlorid Methylbenzol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Was-erhält 1,2 Teile l-13-[4-{5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimida- ser versetzt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung alka-zol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyll-5-fluor-l,3-dihydro-2H-benzimi- 55 lisch gemacht. Die nach dem Trennen der Phasen erhaltene dazoI-2-on-hydrochlorid-hydrat vom F. 250 °C (LXIX). organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Das ProBeispiel 19 dukt wird abfiltriert und aus Methylbenzol umkristallisiert. Man
Gemäss Beispiel 18 wird l-(4-Chlorbutyl)-l,3-dihydro-3-(l- erhält 4,5Teile 3-Acetyl-5-chlor-l-{l-[3-(3-acetyl-2,3-dihydro-2-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on mit 5-Chlor-l,3-dihydro- 60 oxo-1 H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on zu 5-Chlor-l-tl-[4-(2,3- 2H-benzimidazol-2-on vom F. 185,3 °C (LXXIV). dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-butyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hämihydrat vom F. 258 °C Beispiel 24
(LXXI) umgesetzt. Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-l-U-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-
Ferner wird gemäss Beispiel 37 l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihy- 65 2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-dro-3-(l-methyläthenyl>2H-benzimidazol-2-on mit 1-(1-Methyl- benzimidazol-2-on in 32 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit äthyl>3-(4-piperidinyl>2H-benzimidazol-2-on zu l-ll-[3-(2,3-dihy- einer Lösung von 0,35 Teilen ( ± )-2,3-Dihydroxy-1,4-butandi-dro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihy- säure in 8 Teilen Äthanol versetzt. Beim Rühren wird das Pro-
29
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dukt zur Kristallisation gebracht. Sodann wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1 Teil (±)-5-Chlor-l-ll-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-2,3-dihydroxybutandioat-äthylat vom F. 153,5 °C (XXX).
Beispiel 25
Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-l-ll-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]4-piperidinyl)ll,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-or in 20 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Das gebildete Hydrochlorid wird unter Rühren zur Kristallisation gebracht. Sodann wird es abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,6 Teile (53% d. Theor.) 5-Chlor-l-{l-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimida-zol-l-yl)-piopyl]4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid-hydrat vom F. 195,7 °C (XXXIII).
Beispiel 26
Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-1-11-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazoI-l-yl)-propyl}4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on in 40 Teilen Äthanol wird mit 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert. Unter Kühlung wird das gebildete Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Man erhält 1 Teil (83% d. Theor.) 5-Chlor-l-ll-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidi-nyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid-äthylat vom F. 213,7 °C (XXXIV).
>
Beispiel 27
10,2 Teile 5-Chlof-ll-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on werden in 100 Teilen Wasser bei der Rückflusstemperatur zum Salz der (+)-2,3-Dihydroxybutandisäure umgesetzt. Die Lösung wird 10 Minuten mit einem Gemisch von 0,5 Teilen Aktivkohle und 0,2 Teilen Hyflo behandelt. Sodann wird über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, bis sich ein öliger Niederschlag bildet. Das ölige Produkt erstarrt beim Erwärmen. Sodann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 18 Stunden unter vermindertem Druck bei 60 °C getrocknet. Man erhält 10,24 Teile (85,3% d. Theor.) 5-ChIor-l-ll-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-pro-pyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hämi-[R-(R,R)K+)-2,3-dihydroxybutandioathydrat vom F. 184,1 °C (LXX). [<x] = + 5,13° (c = 1%; CHsOH).
Beispiel 28
Ein Gemisch aus 6,7 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(3-hydro-xypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 4,2 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinol, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und 32 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 1V2 Stunden gerührt und auf 50 bis 60 °C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer geringen Menge Trichlormethan gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 2 Teile (24% d. Theor.) 5-Chlor-l-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyli-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 190,8 °C (XXXV).
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 3,58 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-
5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,17 Teilen 4-(4-Chlorphe-nyl)4-piperidinol, 5,3 Teil^i Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 24 Stunden gerührt und 5 unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol und 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man 10 erhält 1,7 Teile l-l3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid vom F. 260,8 °C (XXXVI).
Beispiel 30
15 Ein Gemisch aus 2,3 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 2,12 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)-4-piperidi-nol, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 36 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur 20 wird mit Wasser versetzt. Die nach der Phasentrennung erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die rei-25 nen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Man erhält 1 Teil (26% d. Theor.) l-13-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyll-propyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 134,2 °C (XXXVII).
30
Beispiel 31
Gemäss Beispiel 30 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt: 35 6-Chlor-l-13-[4-(4-ChIorphenyI)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 180,6 °C (XXXVII);
l{3-{4-[4-Chlor-3-{trifluormethyl)-phenyl]-4-hydroxy-l-pi-
peridinyl)-propyl]4,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 189,2 °C 40 (XLI);
l-13-[4-(4-Chlorphenyl)4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 141,3 °C (XXXIX);
l-l4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-l-piperidinylJ-butyl)l-l,3-45 dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 160,6 °C (LXVII); und
1-[3-(lH-Benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-(4-chlorphenyl)-4-piperidinol, F. 160 °C (LXVIII).
Beispiel 32
50 Ein Gemisch aus 5 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazoI-2-on, 3,9 Teilen 4-(4-fluorphe-nyl)-4-piperidinol, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 48 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluss erwärmt. 55 Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit 15 Teilen einer 60prozenti-gen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die nach der Phasentrennung erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromato-60 graphisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
2-Propanon gelöst. Die Lösung wird mit 2-Propanol, das mit 65 gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert.
Sodann wird 15 Minuten gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das gebildete Hydrochlorid in Wasser gelöst. Die freie Base wird auf übliche
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Weise mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung freigesetzt. Das Produkt wird mit 4-Methy|^-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,5 Teile l-13-{4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 135,4 °C (XL).
Beispiel 33
Gemäss Beispiel 4 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
l-(4-Chlorphenyl)-8-[3-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on (XLIIi); l-(4-Chlorphenyl)-8-[3-(5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazoI-l-yl)-propyl]-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on (XLIL);
8-[3-(l,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-
l-(4-fluorphenyl)-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on(XLIl3);
8-[3-(l,3-Dihydra-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl]-l-
(4-fluorphenyl-3-methyl)-3-methyl-l,3,8-triazaspira-[4,5]-decan-4-
on(XLIh);
8-[3-(l,3-Dihydra-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yI)-prophyl]-3-äthyl-l-(4-fluorphenyl)-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan4-on (XLIL).
Beispiel 34
Gemäss Beispiel 10 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:
5-Chlor-l-13-[4-(l,3-Dihydra-5-methyl-2-oxo-2H-benzimidazol-
l-yl)-l-piperidinyl]-propyIl-l,3-dihydra-2H-benzimidazol-2-
on(XLIIIi);
5-Chlor-l-{3-14-[l,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-l-yl]-l-piperidinyll-propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIII2);
l-13-[4-(5,6-Dichlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benziniidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIIl3);Smp. 263,1 °C;
5-Chlor-l-13-[4-(5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazoI-l-yI)-l-piperidinyl]-2-methylpropyll-l,3-dihydro-2H-benzimida-zol-2-on (XLIII4);
5-Brom-l-13-[4-(5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-
l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
(XLIIIs);und
1-{3-{4-(5-Brom-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-2-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIIIe).
Diese zuletzt genannte Verbindung besitzt in Form des Monochlorid-monohydrates einen Schmelzpunkt von 293,3 °C.
Beispiel 35
Gemäss Beispiel 30 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt: 5-Chlor-l-[3-(4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]4-hydroxy-1 -piperidinyl)-propyl-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-
2-on (XLIVi);
30
5-ChIor-113-[4-(4-chlorphenyl)4-hydroxy-l-piperidinyl]-2-methylpropyll-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV2); 5-Brom-l -13{4-(4-chlorphenyl)4-hydroxy-l -piperidinyl]-propyll-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV3); 5 l-l3{4-(4-Bromphenyl)4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV4); l-13-[4-(4-Chlorphenyl)4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on(XLIV5); l-(3-{4-(4-Chlorphenyl)4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-10 5,6-dichlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV4); und 5-Chlor-l-13-[4-(4-chlorphenyl)4-hydroxy-l-piperidinyl]-propyll-l,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on (XLIV7).
15 Beispiel 36
Nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren wurden auch die in der Folge aufgezählten Verbindungen hergestellt: 8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl]-1 <3-fluorphenyl)-l ,3,8-triazaspiro-(4,5)-decan4-on ; Smp. 20 237-244 °C; 8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl>propyl]-l-(4-fIuor-3-methylphenyl)-l,3,8-triazaspiro-(4,5)-decan4-on-monohydrat; Smp. 167,6 °C; 8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl]-25 l-(3,4-dimethylphenyl)-l ,3,8-triazaspiro-(4,5)-decan4-on-hemihydrat; Smp. 185,9 °C;
l-(4-Bromphenyl)-8-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-
1-yl)-propyl]-l,3,8-triazaspiro-(4,5)-decan4-on-monohydrat; Smp. 197,4 °C;
30 5-Chlor-3-{l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimidazol-l-yl)-propyl]4-piperidinyll-l,3-dihydro4-methyl-2H-benzimidazol-
2-on-monohydrochlorid-monohydrat; Smp. 298,4 °C; l-ll-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl]-4-piperidinyll-l,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-
35 2-on-monohydrochlorid; Smp. 223 °C;
4-Chlor-3-ll-£3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyll4-piperidinyl>l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-monohydrochlorid-dihydrat; Smp. 227,4 °C;
1-ll-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-
40 propyl]-4-piperidinyll-5-fluor-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-
2-on; Smp. 234 °C;
5-Chlor-l-13-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz-imidazol-l-yl)-l-piperidinyl>propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-on-hemihydrat; Smp. 219,1 °C;
45 6-Chlor-l-ll-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -yl>propyI]4-piperidinyl}-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-monohydrochlorid-hemihydrat-2-propanolat(2 : l);Smp. 256,2 °C;
5-Fluor-l-13-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz-50 imidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-propyll-l ,3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-on-monohydrochlorid-2-propanolat (2:1); Smp. 243,7 °C; und l-ll-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl}4-piperidinyll-l,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimi-55 dazol-2-on; Smp. >300 °C.
G

Claims (7)

    623820
  1. (1-e)
    acyliert, in welchen die beiden Gruppierungen der Formel
    0
    Ii
    -R - C -
    miteinander gleich sind und Acylgruppen niederer Alkancar-bonsäuren darstellen, und die erhaltenen Acylverbindungen 55 der Formel Ie in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert
    1. Verfahren zur Herstellung von l-(Benzazolylalkyl>piperi- von Wasserstoffatomen, Halogenatomen, niederen Alkylresten und Trifluormethylgruppen aufweisen, Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, M ein Wasserstoffatom, einen niederen 5 Alkylrest oder einen niederen Alkylcarbonylrest darstellt, und die gestrichelte Linie andeutet, dass zwischen den Kohlenstoff-- _. atomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkernes gegebenen-* ' falls eine Doppelbindung vorhanden ist, unter der Massgabe, dass dann wenn Y ein Schwefelatom ist, zwischen den Kohlen-10 Stoffatomen in der 3-Stellung und 4-Stellung des Piperidinkernes eine Einfachbindung vorliegen muss und M ein Wasserstoffatom darstellt.
    c) einen Rest der Formel in welchen die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander die 1 Bedeutung von Wasserstoffatomen, Halogenatomen, niederen 'Alkylresten und Trifluormethylresten aufweisen, B eine zweiwertige Gruppierung der Formeln
    0 0 0
    it il Ii
    -N (L)-C- ,-S-C- ,-0-C- ,-N=N-oder -N=CH-
    /—v H S-(Niederalkyl)
    ist, in welchen L ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, eine niedere Alkylcarbonylgruppe oder eine niedere Alkenyl-gruppe darstellt, wobei die zweiwertigen Gruppen der angegebenen Formeln mit dem Benzolkern über ihr Heteroatom verbunden sind, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, m und n jeweils die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und der Rest der Formel
    -N A
    die folgenden Bedeutungen besitzt: a) ein Rest der Formel
    M
    25 in welchem R7 und R8 unabhängig voneinander die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Halogenatomen, niederen Alkylgrup-pen und Trifluormethylgruppen aufweisen, und d) einen Rest der Formel
    30
    / \ OH
    •vX
    R
    R
    10
    in welchem R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine nie-40 dere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist, und R10 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, bzw. von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    r
    B N-(CH2)m-CH-(CH,)_-X
    R5 k6
    in welchem R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, und R5 und R6 unabhängig voneinander die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Halogenatomen, niederen Alkyl-gruppen und Trifluormethylgruppen besitzen,
    b) ein Rest der Formel
  2. 2-on oder dessen Säureadditionssalze herstellt, indem man das Es sind bereits eine Reihe von durch Benzazolylalkyl- und l-(3-ChlorpropyI)-l,3,-dihydro-2H-benzimidazoI-2-on mit dem Indolylalkylreste substituierte Piperidin-derivate, sowie durch 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on 55 Aminoalkylreste substituierte Benzazole bekannt, die teilweise umsetzt, und gegebenenfalls mit einer Säure in das entspre- wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben, und die bei-chende Salz überführt. spielsweise als Antidepressiva, Krampfmittel oder Antihistami-
    10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- nika wirken. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf zeichnet, dass man das 8-[3-{l,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimida- die folgenden Veröffentlichungen verwiesen: Int. Pharmaco-zol-l-yl)-propyl]-l-(4-fluorphenyl)-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan- 60 psychiat., 1968 (1), S. 214; CA, Bd. 64 (1966), 2093b, C.A., Bd. 72 4-on, bzw. dessen Säureadditionssalz herstellt, indem man das (1970), 111466; D.A., Bd. 81 (1974), 120632b, Französische l-(3-Chlorpropyl>l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on mit dem Patentschrift Nr. 2 042 321 und die Belgische Patentschrift Nr. Hp-Fluorphenyl>l,3,8-triazaspiro-[4,5>decan-4-on umsetzt, und 753 472.
    gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz über- Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten führt. es l-(Benzazolylalkyl)-piperidine unterscheiden sich von diesen in der Literatur beschriebenen Verbindungen in ihrem chemischen Aufbau, und zwar bezüglich der Struktur des Benzazolre- stes und/oder des substituierten Piperidinrestes.
    2'm
    H Y
    herstellt, in welcher Rn ein organischer Rest, vorzugsweise ein Stickstoffatom unter Einführung des niederen Alkylrestes M
    niederer Alkylrest, ist, und R12 ein Wasserstoffatom oder einen unterwirft, und anschliessend durch saure Hydrolyse die Äthy-
    organischen Rest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder lenschutzgruppe der Formel Phenylrest bedeutet, diese Verbindung der Alkylierung am
    - R
    12
    - CH = C -
    ! «I 4
    R1 1
    abspaltet, und die erhaltenen Endprodukte in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
    7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die Verbindungen der Formel
    HN
    0
    II
    R"
    Ì'-(CH2)m-CH-(cH2)n-N
    523820
    2 m 2 n \ / n N—:
    \\
    (If)
    in welcher M ein niederer Alkylrest ist, alkyliert, wobei dann, wenn in den Verbindungen der Formel Ib der Rest B für eine Gruppierung der Formel
    H 0 » n
    - N - C -
    HN
    steht, diese intermediär geschützt wird, und wobei die erhalteis nen Verbindungen der Formel If in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert werden.
    2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst Verbindungen der Formel Ib
    HCH2)m-CH-(CHJ
    OH Y
    M
    'NH
    (Ib)
    herstellt, und diese dann zu Verbindungen der Formel Ic
    I , , ^\/H M 0
    N-(CHj -CH-(CH)-N Y I] "
    / V 2 m 2n \ / N N - C
    \\
    acyliert, in welchen die Gruppierung der Formel
    - n
    (Ic)
    .8
    R R
    wobei dann, wenn B eine Gruppierung der Formel
    - C - R
    ti für die Acylgruppe einer niederen Alkancarbonsäure steht,
    H
    i
    0
    il
    - N - C -
    ist, diese intermediär geschützt wird, und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ic in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert werden.
    2'n.
    (II)
    55
    in welcher B1 die gleiche Bedeutung aufweist wie B und ausserdem eine Gruppierung der Formel
    Y II
    ■TV-«*
    \ // V //
    N N-M
    P
    i
    0 n
    -N-C-
    sein kann, welche über ihr Stickstoffatom an den Benzolkern es gebunden ist, und in welcher P eine abspaltbare Schutzgruppe ist, und X ein Halogenatom oder eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete reaktive Estergruppe ist, mit einem Amin der Formel III
    HN A
    W
    (IH)
    in einem organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel Ia
    K3
    B1 N-(CH2)m-CH-(CH2)n-N A
    623820
    umsetzt, und dann wenn B1 eine Gruppierung der Formel
    P 0
    I II
    - N - C -
    ist, aus dieser die Schutzgruppe P unter Bildung einer entsprechenden Gruppierung der Formel
    H
    i
    0 n
    R
    R R
    da)
    - N - C -
    15 abspaltet, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE in welchem R7 und R8 unabhängig voneinander die Bedeutung
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeich-55 net, dass die hergestellte Verbindung der Formel Ic die folgende Struktur
    R'
    0
    II
    HN'CV(CH ) -CH-(CH )
    0 n
    N-C - R
    >23820
    >esitzt, wobei man zunächst eine am Stickstoffatom geschützte Verbindung der Formel
    R12-CH=C— N
    R Y
    N-(CH2)m-Ì:H.(CH2)n-Nj)(N^
    NH
    lerstellt, in welcher R11 ein organischer Rest, vorzugsweise ein 's durch saure Hydrolyse abspaltet, und die erhaltenen Acylver-liederer Alkylrest, ist, und R12 ein Wasserstoffatom oder einen bindungen der Formel Ic in freier Form oder in Form von jrganischen Rest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder deren Säureadditionssalzen isoliert.
    3henylrest darstellt, und diese der Acylierung unterwirft und
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-
    iann die Äthylenschutzgruppe der Formel net, dass man zunächst Verbindungen der Formel Id
    12
    R1* -
    CH = C. -Ì
    R
    11
    0
    Ii
    R"
    HN"CV^-(CH2)m-CH-(CH2)
    Qti
    NH
    (Id)
    lerstellt, und diese dann zu den Verbindungen der Formel Ie
    0
    II
    R - C - N
    I /-A H-
    y-(C H2)m-CH-(CH2)n-N^)(NJ
    0
    II
    N - C - R
  5. 5
    623820
    herstellt, und diese dann zu einer Verbindung der Formel If
    ^ / \ H Y
    N-(CHj -CH-(CHj-N Y l|
    5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst eine Verbindung der Formel Ib R3
    / \ H Y
    ^-(cH2)m-CH-(CH2)n-N_X ^
    ^ \—/ (Ib)
    NH
  6. 6
    (lerstellt, und diese dann zu Verbindungen der Formel
    0 Ii
    ,'C^,
    R"
    M - N N-(CH_ ) -CH-(CH )
    v ' Ca ili
    / v H Y
    - M
    in welchen die beiden Reste M miteinander gleich sind und nie- 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-dere Alkylreste bedeuten, alkyliert, und diese alkylierten Ver- is net, dass man zunächst die der Formel Ib entsprechenden bindungen in freier Form oder in Form von deren Säureaddi- Schwefelverbindungen der Formel tionssalzen isoliert.
    N-(CHJ -CH-(CH,) ' v 2'm * 7
    .■OC
    NH
    herstellt, und diese dann einer Alkylierung am Schwefelatom 30 unter Einführung eines niederen Alkylrestes unterwirft, und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ig
    R3
    Y /—\ S(Niedemlkyl)
    (I-g)
    in freier Form oder in Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-
    Form von deren Säureadditionssalzen isoliert. Stellung von l-(Benzazolylalkyl)piperidin-derivaten und deren
    9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- so Säureadditionssalzen. Die nach dem erfindungsgemässen Ver-net,dass man das 5-Chlor-l-(l-[3{l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimi- fahren hergestellten Verbindungen besitzen krampflösende dazol-l-yl)-propyl]4-piperidinyl)-l,3-dihydro-2-H-benzimidazol- und das Erbrechen verhindernde Wirkung.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel If herstellt, welche die folgende Stuktur besitzt:
    R"
    $ï-(CH2)m-CH-(CH,)
    / v H Y
    ' II
    'Cv
    N- M
    indem man zunächst eine Verbindung der Formel:
    12
    O
    -ö
    R'
    -CH=C—N N-(CH_ ) -CH-(CH ) -
  7. 7
    623820
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