DD208980A5 - Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans- und tetrahydropyridoindolen - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG BETRIFFT DIE HERSTELLUNG DER NEUEN TITELVERBINDUNGEN, DIE IN DER MEDIZIN WEGEN IHRER NEUROLEPTISCHEN WIRKSAMKEIT ALS HEILMITTEL EINGESETZT WERDEN KOENNEN. ZIEL DER ERFINDUNG IST EINE BEREICHERUNG DES STANDES DER TECHNIK DURCH DIE NEUEN ARZNEIMITTEL, UND ERFINDUNGSAUFGABE IST DIE BEREITSTELLUNG VON HERSTELLUNGSVERFAHREN FUER DIE NEUEN VERBINDUNGEN. ERFINDUNGSGEMAESS HERGESTELLT WERDEN VERBINDUNGEN DER ALLGEMEINEN FORMEL R'-(CH TIEF 2)TIEF N -G, WORIN R' UND G EIN HETEROZYKLISCHER FUENF- BIS SIEBENRING MIT UNTERSCHIEDLICHEN SUBSTITUENTEN DARSTELLT. DIE VERBINDUNGEN KOENNEN ZUR BEHANDLUNG VON NEUROSEN UND PSYCHOSEN EINGESETZT WERDEN.
Description
236804
Verfahren zur Herstellung von llexahydro-trans- und Tetrahydropyridoindol2-W«Hdi ulu|j"Llku
üie Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Hexahydrotrans- und Totrahydropyridoindole, die wegen ihrer neuroleptischen Wirksamkeit als Heilmittel in der Medizin einge-< setzt werden können.
Die erfolgreiche Behandlung schizophrenen Verhaltens mit antipsychotischen Beruhigungsmitteln (Tranquilizern), wie Chlorpromazin, hat die Forschung stimuliert, weitere Neuro~ leptika mit verbesserten biologischen Profilen aufzufinden. Cine solche Klasse von Verbindungen ist die der 2,3,4,4a, 5 ,Qa-Hexahydro-lH-pyrido-/"4,3~b3-indole und der 2,3,4,5-Tot rahydro-lil-pyrido- £4x3-bJ-indole« Die Ring-Grundst rukturen sind
und
Die Stereochemie in den Stellungen 4a und 9b in der Hexahydro-Reihe kann eis oder trans sein, die jeweils in racemischer (-) oder enantiomerer (+ oder -) Form auftreten kann« Geispiele für Hexahydro- und Tetrahydro-pyridoindole, die als Tranquilizer, Meuroleptika, Analgetika, Sedativa, Muskel·
2RJÜK. 1982*018485
236804 8
rolaxantien und üypotensiva brauchbar sind, sind in den folgenden US-Patentschriften angegeben: 3 687 961, 3 983 239f '3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 und 4 224 329.
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neues Arzneimittel zu bereichern.
Darlenunn des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer l-lexahydro-trans- und Tetrahydropyridoindole bereitzustellen»
Starke neuroleptische Aktivität ist jetzt für neue 2,3,4,4a, 5j,9b~Hexahydro»-4ai9b-»trans«lH-pyrido-/*4i3-b^-indolo und 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido-£4,3-b3-indole1 in 5-Stellung mit einer Arylgruppe und in 2~Stellung mit einer Aminoalkylgruppe oder einer Carbonylaminoalkylgruppe (die Carbonylgruppe entweder weiter substituiert durch einen Rest, wie Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkoxy, oder zum Amin überbrückt durch einen zweiwertigen Rost, wie Alkylen [-(CH2)±~e worin i 3 bis 5 istj oder eine Kette mit 3 bis 6 Atomen und verschiedenen Kombinationen von Carbonyl,
Alkylen, Alkenylen~(CH=CH»), o-Phenylen I (7 y j , Imino, Schwefel oder Sauerstoff, gefunden worden«
Die erfindungsgemäß herzustellenden Neuroleptika sind (+) enantiomere, ein Gemisch aus (+) und (-) enantiomeren oder ( + ) racemi3Chen 2. ,ZsA,Aa a 5,9b~Hexahydro-4a ,9b-t rans-lH-pyrido-£4f3»bJ-indol-Derivaten der Formeln
236804
(D
(V)
Il
worin k eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2, η eine ganze Zahl mit dem Wert 2 bis 9, ρ O oder 1, X und Y jeweils unabhängig H, F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 sind, A Methylen (-CH2-) , Äthylen (-CH2CH2-) , Propylen (-CH2CH2CH2-Vinylen (-CH=CH-), o-Phenvlen //=\ \ oder eine mono- oder
disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn A Methylen ist, ρ 1 ist, womit 4-gliedrige Ringe ausgeschlossen sind, die nicht unter die Erfindung fallen,
2 Z Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder NR ist, und
2 R H, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine ring-mono- oder -disubstituierte Form von Phenyl oder Benzyl ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist,
N-(CH2Jn-Q
236804
/^ ι
N (Z1).
oder
Il
-N A
V-/
ist,
1 2
Z Methylen oder NR ist,
2 k, η, X, Y, ρ und R wie oben definiert sind, A Sauerstoff, NR , Methylen, Äthylen, Vinylen , o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form vono-?henylen ist, wobei der Mono- und jeder der Disubstxtuenten unabhängig F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, und
R unabhängig eine Bedeutung von R wie oben definiert ist,
1 3
mit der Maßgabe, daß, wenn A .Methylen, Sauerstoff oder NR ist, ρ 1 ist, um wiederum 4-gliedrige Ringe als nicht unter die Erfindung fallend auszuschließen;
N2\ 4
O O
oder
t!
ist,
236804 8
2 2 3 3
A und Z zusammengenommen und A und Z zusammengenommen Äthylen, Propylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disustituierte Form von o-Phenylen sind, wobei der Mono- und jeder der Disubstituenten unabhängig F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 sind,
A separat genommen Methano, A'thano, A'theno, α-Benzeno oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Benzeno ist, wobei die Monosubstituenten und jeder der Disubstituenten unabhängig F, Cl, Br, OCH-,, CH-, oder CH9CH- sind,
3 2
Z separat genommen Sauerstoff, Schwefel oder NR ist und
k, n, X, Y und R wie oben definiert sind, und
(IV)
worin k, X und Y wie oben definiert sind, m eine ganze Zahl mit dem Wert 1 bis 6 ist und R4 H, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-Cq)-Alkanoyl, (C1-Cg)-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Phenylacetyl, (C1-Cg)-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder eine Ring-mono oder -disubstituierte Form von Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Phenylsulfonyl ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, und 2 , 3,4 ,5-Tetr.ahydro-1H-pyrido-/ 4,3-b_7~indole der Formel
-(CH0) -NR5R6
236804 8
worin k, η, X und Y wie oben definiert sind, R separat genommen Wasserstoff ist, R separat genommen (C1-Cg)-Alkanoyl oder (C.-Cg)-Alkoxycarbonyl ist und
R und R zusammengenommen -(CH0) C- sind, worin r eine
0 ganze Zahl mit dem Wert 3 bis 5 ist.
Von der Erfindung ebenfalls umfaßt sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Qben definierten Verbindungen . Arzneimittel dieser Verbindungen und ein Verfahren zum Behandeln von Psychosen und Neurosen bei Patienten, die stärkere Beruhigung brauchen, wobei dem Patienten oral oder parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan) eine wirksame Menge einer dieser Verbindungen, alleine oder als Bestandteil eines Arzneimittels, verabreicht wird.
In allen Fällen haben die bevorzugten Verbindungen die Be-. deutungen: X=F, k = 1, Y = F (substituiert in p-Stellung) und η «= 3 bis 6 oder m = 2 bis 4. In den Fällen der 2,3,4,4a, 5 , 9b-Hexahydro-4a, 9b~trans-1H-pyrido-(/~4 , 3-b_7~indole der Formeln (I) bis (IV) sind die bevorzugten Verbindungen die Derivate entweder der racemischen oder spezieller der (+)-enantiomeren Form.
Weiter sind die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) solche, bei denen A Äthylen ist, innerhalb der bevorzugten Untergruppen-Verbindungen ist ρ 1 und Z Methylen oder ρ 0 und Z Sauerstoff. Für die bevorzugten Verbindungen der Formel (II) ist ρ 1 und A1 Methylen und Z1 NR (die bevorzugten Werte für R in dieser Untergruppe sind H und Benzyl) oder ρ O und A o-Phenylen. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (III) haben als Endgruppe der Seitenkette
236804 8
Il
11OIl
oder
It
H O
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Struktur (IV). haben als R Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl oder Phenylacetyl, am allermeisten bevorzugt in dieser Reihe sind sol-
4 ehe Verbindungen, bei denen R Acetyl ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Struktu (V) haben als R Wasserstoff und als R Acetyl oder Carbäthoxy oder als R und R zusammengenommen - (CH9),-C-.
Beispielhaft für die Seitenketten-Endgruppen der Formel (I) sind:
ft —
236804 8
Il
(Ia)
2-Piperidon-l-yl
Il
(Ib)
-N
2-Pyrrolidinon-l-yl
O Il
Mc)
-N
(Ie)
-N
Il
2-Perhydroa2epinon-l~yl 2~Pyrrolin-5-on-l-yl
O Il
(If)
—N
2,3-Dihydro»2-indolon-l-yl 2-0-xazolidinon-3-yl
236804 8
Il
(ig)
—Ν
2-Thiazolidinon-3-yl
Il
(Ih)
O Il
(Ii)
—Ν
3-Mörpholon-4-yl O Il
—Ν
4-Oxazolidinon-3-yl
O 11
(Ik)
*ΐ
O Il
(ID
2(IH)-Oxazolon-3-yl 2,3-Dihydro-2~benz[d]oxazolon-3-yl
I!
(Im)
NH
—Ν
Il
-N NH
(In)
4- IJmidazolin-2-on-l-yl 2-Piperazon-l-yl
-1O-236804 8
Beispielhaft für die Seitenketten-Endgruppen der Formel (II) sind:
O
I! I!
(Ha)
O O
Il Il
(Hb)
-N
W 7/
3-Piperidin-dion-l-yl 2,3-Indolin-dion-X-yl
ο Il
(lic)
O-
W ο
3,5~Isoxazolidin»dion -2-ylO Il
(Hd)
-NH
-N
1,2,4-Oxadiazolidin 3,5-dion-2-yl
O H
(He)
NH
-N HN-(Hf)
-NH
-N
1,2,4-Triazolidin 3,5-dion-2-yl 2,4-lmidazolidin-dion -1-yl
Il
(ng)
VC
1,2 β 3, 6rrTetrahydro-3,6-pyrida2inr-dion-l-yl
Il
(Hh)
-N
3, S-Pyrazolidinr-.dion-1-yl
236804
Beispielhaft für die Seitenketten-Endgruppen der Formel (III) sind:. . > .
(lila)
1,l-Dioxo-3(2H)-benz-[d]isothiazolon-2-yl
(HIb)
2,3-Dihydro-2f3(1H) isoindol-dion-2-yl
O Il
(IIIc)
-N
2,4-Thiazolidin-dion-3-yl
II O
3,4,5,6-Tetrahydro-l, 3.(2H) thiazin -2,4-dion-3-yl
O Il
(HIe)
-NH
-N
ti O
2,4-imidazolidindion-3-yl
Ii
H I
(IIIc)
-N
Il
2,4 (IH,3HH>yrimidindion 3-yl
236804 8
Die erfindung sgemäßen Verbindungen werden nach Methoden, die in den folgenden Abschnitten im einzelnen beschrieben sind, leicht hergestellt. Für Diskussionszwecke werden die 2,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_7~indol- und 2,3,4,5-Tetrahydro- 1H-pyrido-/"*4 ,3-b_7-indol-Kerne
und
(Y)
worin k, X und Y wie oben definiert sind, als R bzw. R" oder allgemein als R1 bezeichnet.
Erfindungsgemäße Verbindungen können als von drei Synthons ausgehend synthetisierbar gesehen werden, nämlich
a) (I)RH, ( + )RH oder R"H;
b) einem cc ,Ό- -disubstituierten, geradkettigen Alkan (oder einer Alkanvorstufe) und
c) einer Seitenkette-Endgruppe oder einer Endgruppen-Vorstufe,
Die Synthese von 2-Piperidon-1-yl-Derivaten (Formel I, p=1, Z=Methylen, A=Äthylen; Formel V, R und R sind zusammen (CH2)3CO) veranschaulicht, die angewandten grundlegenden Lösungsmethoden.
Methode A: (a) + (b) (c) *- (a) (b) (c)
O O
Il Il
R1H + D- (CH2) n-]
236804 8
worin η und R1 wie oben definiert sind und D eine zu verdrängende Gruppe bedeutet (Cl, Br, I, CH3SO2O usw.). Diese nukleophile Substitutionsreaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Keton (z.B. Aceton, 2-Butanon, 3-Methyl-2-butanon, 3-Methyl-2-pentanon), einem niederen Alkanol (z.B, Äthanol, 2-Propanol), oder einem niederen aliphatischen Amid (z.B. Diemthylformamid, Dimethylacetamid) . Das Pyridoindol (RH, R11H) wird vorzugsweise in Form der viel reaktiveren freien Base durch Zugabe wenigstens eines Äquivalents einer Base, wie Natriumcarbonat, zum Reaktionsgemisch gehalten. Wenn D eine andere Bedeutung als I hat, kann Jodidion zugesetzt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, wenn gewünscht. Die Temperatur ist unkritisch, sie ist gewöhnlich erhöht (z.B. 50 bis 150 c) um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, aber nicht so hoch, daß thermischer Abbau der Produkte und/oder Reaktionskomponenten in unerwünschtem Maße verursacht wird.
Die für diese Synthesen und die weiter unten im einzelnen angegebenen Synthesen erforderlichen Pyrido-/ 4,3-b_/-indole sind nach den Verfahren der US-Patentschriften
3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 und
4 224 329 erhältlich.
Die Piperidon-Derivate sind durch Umsetzen des Anions von 2-Piperidon mit einem disubstituierten Alkan, D(CH„) D, worin D und η wie oben definiert sind und die Gruppen D gleich oder verschieden sein können, leicht erhältlich. Disubstitution wird durch Verwendung von überschüssigem D(CH2) D und/oder dadurch, daß eine Gruppe leichter ersetzbar ist (z.B. Cl(CH2) Br) minimal gehalten.
Die Reaktionsbedingungen (Lösungsmittel und Temperatur) sind im allgemeinen wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, daß protische Lösungsmittel (z.B. Alkohole), die saurer sind als
236 8 04 8
2-Piperidon, vermieden werden.
Die gleiche Lösung steht allgemein für die Synthese vieler weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Verfügung. Beispielsweise für solche Verbindungen/ bei denen die Seitenketten-Endgruppe Alkanoylamino, AlkoxycarbonylaminQ, (Ib) bis (Ij), (Ha) bis (lic), (HIa) bis (IHf) oder deren N-substituierteVarianten ist. In anderen Fällen, z.B. bei solchen Verbindungen, bei denen die Seitenketten-Endgruppe Piperazine) oder von der Formel (Hd) bis (Hh) ist, ist die gleiche Lösung ebenso anwendbar, wenn gleichermaßen reaktive oder reaktivere Stickstoffatome bereits substituiert sind, z.B.
-Ni .-mi _N N-CH,
S-/ 3
Wenn der Substituent eine Gruppe wie Benzyl ist, kann der Substituent durch Hydrogenolyse abgespalten werden, was zu einer Synthese für solche Verbindungen führt, bei denen die Endgruppe eine unsubstituierte Piperazinogruppe oder (Hd) bis (Hh) ist, z.B.
RH + D-(CH0J-N N-CHOCCHC · ►
ΓΛ
Jn-II Methode B» (a) (b) 4- (c) ► (a) (b) (c)
O O
Il Il
R' (CH2JnD 4-
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worin R1 , η und D wie oben definiert sind.Dieser nukleophile Ersatz erfolgt unter Verwendung praktisch äquivalenter Mengen an Reaktionskomponenten/ im übrigen unter Bedingungen, wie oben für die Synthese von
O Il
n'\__y
beschrieben.
Während die substituierten Pyrido-/ 4,3-b_7~indole unter Umständen nach einer Reihe von Wegen erhältlich sind, ist der bevorzugte Weg
R'H + ClCQ (CH2)^1D — > Rl-CO(CH2)n-1D
R'(CH2)nD
Das Piperidon-Anion entsteht im allgemeinen in situ durch Umsetzen des Piperidons mit Natriumhydrid.
Diese Lösung ist auch auf die Synthese anderer erfindungsgemäßer Verbindungen breit anwendbar, wobei die im vorhergehenden Abschnitt aufgezählten Prinzipien zur Anwendung gelangen, z.B.
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R1 (CH2JnD
ο !ι
O I!
R1 (CH9) N
Il O
Methode C; (a) (b') (c)
(a]_Jb)_(c)
R-CH0-C=C-(CH)
ι
It
Il
R- (CH2)xCH=CH(CH2)y-N
ο Il
worin R und η wie oben definiert sind und χ und y jeweils 1 oder größer und x+y~2=n ist. Dies sind Hydrierungsreaktionen, ausgeführt in einem inerten Lösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators einschließlich Platin, Palladium, Rhodium und Ruthenium, entweder auf einem Träger oder ohne diesen, sowie der bekannten katalytischen Verbindungen hiervon, wie der Oxide, Chloride usw. Spezielle Beispiele für geeignete Katalysatoren sind 5 % Pd/C, 5 % Pd/BaCCU, 5 % Rh/C, Rhodiumchlorid, Platinoxid, 5 % Ru/C. Temperatur und Druck der Hydrierung sind unkritisch, sie erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 10 - 9O°C, bequemerweise bei 20 - 500C,
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bei einem Druck im Bereich von unteratmosphärischem Druck bis zu 100 bar (100 at) oder darüber. Ein bequemer Betriebsdruck sind 2 bis 3 bar (at).
Die für diese Synthesen erforderlichen Ausgangsmaterialien stehen im allgemeinen nach der obigen Methode A zur Verfügungi aber unter Järeatz von DilCHji^ tfuraft eine ungesättigte Verbindung, z.B.
Ii
DCH2CH=CHCH2
ti
RH
RCH2CH=CHCH2
s
Andererseits steht der folgende Syntheseweg zur Verfügung:
Il
HC=C (CH2)n.3D + °{3
RH,
Il
RCH2C =<
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Die erste Stufe der nukleophilen Verdrängungsreaktion erfolgt unter oben beschriebenen Bedingungen. Die zweite Stufe der Formaldehyd-Brückenbildung des Acetylens an RH erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (ein niederes Alkanol eignet sich gut) unter Einsatz der freien Basenform von RH, eines Äquivalents Formaldehyd (bequemerweise 3Q %ige wässrige Lösung) und eines Äquivalents des Acetylens in Gegenwart von Kupfer(I)-Chlorid als Katalysator. Die Temperatur ist unkritisch (z.B. O bis 5O0C)7 die Reaktion wird bequemerweise bei Raumtemperatur (20 - 25°C) durchgeführt.
Diese Lösung steht ferner für die Synthese vieler anderer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Verfügung, wenn die Endgruppe frei von Gruppen ist, die einer erheblichen Hydrierungsnebenreaktion unter den für die Hydrierung der ungesättigten Stelle angewandten Bedingungen unterliegen. Im Falle von Benzylschutzgruppen können diese im allgemeinen bei der gleichen Reaktion wie der Reduktion einer ungesättigten Gruppe abgespalten werden, z.B.
= CCH2-N VlCH2CgH5 — ► R(CK2J4N NH
Wenn die Endgruppe frei ist von Carbonyl, ist die Hydrid reduktion von Amid-Vorstufen ein weiterer entwicklungsfä higer Weg zu erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B.
R-C(CH-J ,N NCH, — ► R(CH0) N NCH,
c, n—j. \/ α π ν / j
R-(CH2> IX-
n-2C-lTjlCH2C6H5 ► R(CH2) ^J
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Eine weitere Variante ist die alternative oder gleichzeitige Reduktion einer anderen endständigen Amidgruppe, z.B.
O .
► R(CH2)nN V/C2H5
Il
N V_/
2 η ν / 3 2 η \ / 3
Diese Hydridreduktionen erfolgen bequemerweise mit überschüssigen Lithiumaluminiumhydrid (2 Äquivalente sind für jede Amidfunktion erforderlich) in einem Äther-Lösungsmittel (z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan) im Temperaturbereich von O - 5O°C. Andererseits werden solche Amide mit Diboran oder Aluminiumhydrid in der gleichen Art Lösungsmittel reduziert oder mit Triäthyloxonium-fluoborat (z.B. in Methylenchlorid bei 20 bis 300C) umgesetzt und dann mit Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol (z.B. Äthanol bei O bis 25°C reduziert).
Bemerkt sei, daß die Lösung der Methode C, wie oben im einzelnen angegeben, besonderen Wert bei der Synthese der Hexahydropyrido-/~4,3-b_7-indole, angegeben als RH, hat, da die Tetrahydro verbindungen (R11H) eine Doppelbindung haben, die die Hydrierung eines Olefins komplizieren kann. Wenn jedoch die Endgruppe einer Tetrahydroverbindung ein Vorstufen-Amin ist, dann eignet sich die obige Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion von Amin oder Nitril gut, z.B.
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R" (CH2) nNH2
Diboran wird natürlich nicht verwendet, es sei denn, daß gleichzeitige Umwandlung von Tetrahydro- in Hexahydropyrido-/ 4,3~b_/-indol erwünscht ist.
Methode D: (a) (b) (c1 )
(a) (b) (C)
R*(CH2)
worin n, R1 und D wie oben definiert sind und R (C1-C5)-Alkyl ist. Die nukleophile Verdrängung von D erfolgt unter oben im einzelnen angegebenen Bedingungen. Das Anion kann im voraus gebildet oder in situ mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, gebildet werden. Die Zwischenstufe stammt bequemerweise aus der Acylierung des Amins:
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nNH2 + C1C(CH2)4D
H \
Das Zwischenstufen-Amid muß nicht isoliert werden, sondern kann in situ gebildet und dann in das Anion umgewandelt werden. Die Acylierung erfolgt unter milden Bedingungen (z.B, -25 bis 35°C), gewöhnlich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent anorganischer Base oder eines tert.-Amins (z.B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin).
Das Alternativverfahren, die Cyclisierung der Aminoester-Vorstufe, erfolgt lediglich durch Erwärmen der freien Basenform des Aminoesters in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bequemerweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Temperatur ist unkritisch (z.B. 80 bis 1500C, vorzugsweise 100 bis 125°C), so daß die Reaktion mit vernünftiger Geschwindigkeit abläuft, die thermische Zersetzung aber minimal bleibt. Der bevor-
7 zugte Wert für R ist Methyl, da die Cyclisierung am raschesten bei den tiefst-möglichen Temperaturen eintritt. Die Aminoester werden bequemerweise durch Alkylieren von Amin hergestellt:
- (C9Hc)-N R1 (CH2JnNH2 + D(CH2J4CO2R7 ► R
oder durch reduktive Aminierung von Aldehyd:
H2 ·
R'fCH,),, ,CHO + H0N (CH0) .CO0R7 Katalysator R,
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In modifizierter Form können di,e unmittelbar zuvor beschriebenen Reaktionen auch auf die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen angewandt werden, z.B.
Il
ClC,
ClC Il O
+ (BrCH2CH2J2NR
> R(CH^)
HJI
+ ClR
> R* ' (CH2JnNHR"
worin n, m, R, R", R und R wie oben definiert sind.
Bei einer weiter modifizierten Form ist die Grundlösung der Methode D breit anwendbar auf die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. zum Aufbau der Seitenketten-Endgruppe aus geeigneter Vorstufe, z.B.
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R1H + D(CH0) ,CH
η,-4.
NaCNBH.
. H9NA4H CH=NA4H < -
R1(CH0) NHA H 2 η
ClCONCO
R1
ClCOCH=C=O or vClCOCH2COCl
'>* (CH,) N
R1 (CH2)
Il
worin A Sauerstoff oder NR3 und η, R1 und R3 wie oben definiert sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Derivate können durch Umsetzen entweder mit etwa 1 Mol-Äquivalent oder etwa 2 Mol-Xquivalenten einer orqanischen oder Mineralsäure in entweder wässriqer oder nichtwässriqer Lösunq herqestellt werden. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen zweibasig sind, entstehen entweder Monosalze oder Bissalze, je nach den Mol-Äquivalenten an Säure. Solche Verbindungen, die dreibasig sind, können natürlich ein Bissalz
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bilden, wobei dann 3 Mol-Äquivalente Säure verwendet werden können. Geeignete salzbildende Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Die Salze können durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum oder in geeignetem Falle durch Fällung isoliert werden.
Die Derivate sind als Neuroleptika bei der Behandlung von Geistesstörungen und Krankheiten, einschließlich Schizophrenie, Psychosen und Neurosen brauchbar. Zu Symptomen, die eine solche Behandlung erfordern, gehören Angstzustände, Aggression, Erregung, Depression, Halluzinationen, Spannungszustände und gefühlsmäßiger oder sozialer Rückzug. Im allgemeinen entwickeln die Derivate stärkere Beruhigungswirkung, haben aber geringere Nebenwirkungen als die derzeit verwendeten Wirkstoffe.
Die Derivate können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen zusammengestellt werden, die das Derivat alleine oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägern, wie inerten festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Lösungen oder verschiedenen nichttoxischen organischen Lösungsmitteln, und in Dosierungsformen, wie Gelatinekapseln, Tabletten, Pulvern, Rautenpastillen, Sirupen, 4-njizierbaren Lösungen und dgl. enthalten. Solche Träger umfassen Wasser, Äthanol, Gelatinen, Laktose, Stärken, pflanzliche öle, Petrolatum, Harze, Glykole, Talkum, Benzoylalkohole und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen Zubereitungen zusätzliches Material enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisierungsmittel, Gleitmittel, Absorptionsmittel, Puffermittel und isotonische Mittel.
Die Derivate werden einem Patienten, der eine Behandlung benötigt, nach einer Reihe herkömmlicher Verabreichungswege
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verabreicht, wie oral, intravenös, intramuskuläre, subkutan. Im allgemeinen werden zunächst geringe Dosen mit allmählicher Steigerung verabreicht, bis der Optimalwert bestimmt ist. Doch wird, wie bei jedem Wirkstoff, die besondere Dosis, Zusammensetzung und Verabreichungsweg mit Alter, Gewicht und Reaktion,des besonderen Patienten variieren und von der Beurteilung seines Arztes abhängen.
Im Verlauf der üblichen Behandlung führt eine Dosis eines Derivats von etwa 0,1 mg/Tag bis 100 mg/Tag zu einer wirksamen Behandlung für den menschlichen Patienten. Wenn das Derivat eine höhere Wirkung hat# kann <3ie Dosis weniger häufig verabreicht werden, z.B. jeden zweiten Tag oder in einer oder zwei unterteilten Dosen pro Woche.
Die beruhigende Wirkung der Derivate kann durch Anwendung der gut bekannten Standard-Arbeitsweise des Antagonismus von Amphetamin-induzierten Symptomen bei Ratten bestimmt werden. Diese Methode weist eine ausgezeichnete Korrelation zur Wirksamkeit beim Menschen auf und ist von A. Weissman et al„, J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, S. 339 (1966) und von Quinton et al., Nature 200, S. 178 (1963), und insbesondere von Harbert et al., Molecular Pharmacology 17, S. 38-41 (1980) gelehrt worden. Im einzelnen wurden neuroleptische Wirkungen in vivo aus der Blockade der Amphetamin-Stereotypie abgeschätzt. Ratten wurden einzeln in abgedeckte Kunststoffkammern gesetzt; nach einer kurzen Eingewöhnungsperiode in den Käfigen wurden die Ratten in Gruppen von fünf Tieren intraperitoneal mit der Testverbindung in Dosen behandelt, die um 0,5 log-Einheiten auseinanderlagen ( d.h. 1, 3,2, 10, 32 ... mg/kg). Sie wurden anschließend 1, 5 und 24 h später mit d-Amphetamin-sulfat, 5 mg/kg i.p. behandelt. 1 h nach jeder Amphetamin-Behandlung wurde jede Ratte nach ihrem charakteristischsten Käfig-Bewegungsverhalten auf einer 6-Punkte-Skala bewertet (Weissman et al., J. Pharmacol. Exp.
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Ther. 151, S. 339-352 (1966)). Diese Bewertungen stellen zunehmende Grade an Wirkstoffwirkung dar (Quinton und Halliwell, Nature (London) 200, S. 178-179 (1963)), und die gewählte Bewertungszeit fällt mit der Spitzenwirkung von Amphetamin zusammen (Weissman, Psychopharmacologia 12, S. 142-157 (1968)). Die Werte wurden halbiert (vgl. Weissman et al., loc. cit.), und ungefähre ED5Q-Werte wurden auf der Grundlage der quantalen Daten ermittelt. Dosen sind für die Hydrochloride angegeben. Wie durch die in Tabelle I zusammengestellten Ergebnisse veranschaulicht, zeigt dieses Verfahren, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Beruhigungswirkung im Vergleich zum Standard-Testwirkstoff, Chlorpromazin, haben.
Die beruhigende neuroleptische sogenannte "Intrinsic"-Aktivität der Derivate wurde unter Anwendung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptor nach der Methode von Leysen et al., Biochem. Pharmacol. 27, S. 307 (1978), bestimmt und an die von Burt et al., Mol. Pharmacol. 12, S. 800 - 812 (1976) angepaßt.
Ratten (Sprague-Dawley CD-Männchen, 2 50 - 300 g, Charles River Laboratories^ Wilmington, Mass.) wurden geköpft und die Gehirne sofort herausgeschnitten, um das Corpus striatum zu gewinnen. Letzteres wurde in 40 Vol. eiskaltem 50-mmolaremTris(Tris-/"hydroxymethyl_7~aminomethan).HCl-Puffer, pH 7,7 mit einem Brinkmann Polytron PT-10 homogenisiert. Das Homogenat wurde zweimal bei 50 000 g 10 min bei 0 bis 4 unter Rehomogenisieren des zwischendurch gebildeten Pellets in frischem Tris-Puffer (dem gleichen Volumen) in dem Polytron zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde erneut leicht in 90 VoI, kaltem, 50-millimolarem Tris.HCl-Puffer, pH 7,6, suspendiert, 120 mmolar NaCl, 5 mmolar KCl, 2 mmolar CaCl2, 1 mmolar MgCl2, 0,1 %ig Ascorbinsäure und 10 umolar an Pargylin. Die Gewebesuspension wurde 5 min in ein Wasserbad von 37° gebracht und bis zur Verwendung eiskalt gehalten.
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Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,02 ml Inhibitorlösung oder Träger, 1,0 ml Gewebepräparat und 0,10 ml H-Spiroperidol (New England Nuclear, 2 3,6 Ci/mMol) zu einer 0,5 nmolaren Endkonzentration. Röhrchen wurden nacheinander für 10 min bei 37 in Gruppen von 3 inkubiert, worauf 0,9 ml aus jedem Inkubationsröhrchen durch Whatman GF/B-Filter unter Vakuumanlegung filtriert wurden. Nach zweimaligem Wascher) mit 5 ml kaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,7, wurde jedes Filter in ein . Szintillationsfläschchen mit 10 ml Aquasol-2 (New England Nuclear) gebracht und jedes Fläschchen durchwirbelt. Proben wurden bei Raumtemperatur über Nacht gehalten, bevor die Radioaktivität in einem Flüssig-Szintillationszähler ermittelt wurde. Die Bindung wurde als fMol an pro mg Protein gebundenem
3 -7
K-Spiroperidol berechnet. Kontrollen (Träger oder 10 m
1-Butaclamol), Blindproben (10 m d-Butaclamol) und Inhibitorlösungen (4 Konzentrationen) wurden dreifach durchgeführt. Die Konzentration, die die Bindung um 50 % (ICVn) herabsetzte, wurde auf halblogarithmischem Papier festgestellt. Die IC5Q-Werte in Tabelle I stellen Mittelwerte von zwei oder drei Ansätzen dar. Unlösliche Wirkstoffe wurden in Äthanol (1 - 2 % Äthanol im endgültigen Inkubationsgemisch) gelöst. Wie in Tabelle I dargestellt, zeigt diese Intrinsik-Methode, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete neuroleptische Aktivität haben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
Verbindung Struktur ia
N-(CH2)nR
| )f Tvg/kg, i.p.) · | 24 h | H -Spiroperidol- Bindungshemnung ^c | OT I | |
| Ärnphetantin- Aktivität (b) (ungefähre ED5. | 5 h | ) NJ | ||
| 1 h | 0-056 | ICrQ (nM) | u; | |
| 0.01-0.032 . | 0-11 | CJ) | ||
| 0.018 | 0.01 | 0.32-1 | 6.2 | CX! |
| 0.04 | <0.32 | 6.8 | c: | |
| 0.32-1 | 9.5 | |||
Verbindung Struktur ta;
A/B
Ii
-N
Anphetamin-Aktivität vb) (ungefähre ED 5 0,
f ΐ·Ρ·)
1 h
0.057
5 h
0.008
h
0.057 0.1-0.32
H -Spiroperidol-T
Bindungshemmung
IC50_(nM).
10 6.5
Il
-N
>1
0.32-1.0
0.32-1.0
•uü.32
»-3.2
28
42
Verbindung Struktur
Mphetamin-7, Aktivität { (ungefähre
H -Spiroperidol Bindungshsrrmung
R1
Il
1 h
0.18
5 h
0.11
h
0.36
IC50 (nM)
12
(A) -N
1-3.2
<3.2
3.2-10
29
3.5
1.1
0.57
27
Verbindung Struktur la)
-N NH
O'
-N NH
-N NCOCH.
| Anphetamin-r, . Aktivität (ö' (ungefähre EDn^ | y mg/ | kg, | i.p.) | 24 h | IT'-Spiroperidol-T . Bindungshenniung |
| 1 h | 5 h | >32 > 0-32 > 0.32 | ICCft (nM) | ||
| 0.57 0.11 0.18 | 0. 0. 0. | 57 05 033 | 26 14 9.4 | ||
(d)
5.7
•x.1.78
(d)
1-3.2
0.06
0.-32-1.0
0.02
3.5-5. 6 <a)
0.57
0.32-1.0
0.23
29
15
25 17 23
| Verbindung Struktur (a) | R1 | η | Aktivität (b) (ungefähre EDc-. | ., mg/kg, i.p.) | 24 h | H -Spiroperidol- Bindungsheramung ^c^ |
| A/B | -/~~YcH | 4 | 1 h | 5 h | 3.2-10 | IC50 (nM) |
| (A) | -NHCOCH3 | 6 | 3.2-10 | ^3.2 | 32 | |
| (B) | 0 Il -O | 4 | 0.32-1.0 | 0.32-1.0 | >xc | 8.8 |
| (B) | -NHCOOC2H5 | 6 | <v-3.2 | 4.0 | ||
| (B) | 1-3.2 | *3.2 | 6.8 | |||
Chlorpromazin 5.3 8.5 >32 51
Sofern nicht durch (+) oder (-) anderweitig angegeben, war die getestete Verbindung das (-)-Racemat. ^*
* ' Die Eintragungen sind Bereiche, in die die ED^-Werte für das Blockieren der Ai^tetamin-induzierten £J")
Hyperaktivität und Stereotypie fallen. . ^^
ICcO-Werte wurden gewöhnlich unter Anwendung von 4 um 0,5 log-Einheiten auseinanöerliegende Wirk- ("~ί
stoff-Konzentrationen graphisch bestimmt. Die Eintragungen sind im allgemeinen Mittelwerte von 2 ^^
oder 3 Bestimmungen. Einzelheiten s. Text. ^*
Orale Dosierung.
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1-(4-Chlor-1-butyl)-2-piperidon
Natriumhydrid (3,87 g 50 %iger Dispersion in öl, 0,0807 Mol) wurden 4-Π 80 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und gerührt. Eine lösung von j ,«J-Piph+QrbutiW (44 ITtI, 0,404 Mol) und 2-Piperidon (8 g, 0,0807 Mol) in 100 ml Dimethylformamid wurde über 1 h zugetropft, wobei die Temperatur bei 25 bis 300C mit Hilfe eines Wasserbades gehalten wurde. Das Reaktions gemisch wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt, dann das als Nebenprodukt gebildete Salz abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum auf ein Zehntel des Volumens eingeengt. Das anfallende Konzentrat wurde zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Hexan verteilt. Die untere, aus drei Phasen bestehende ölige Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1-(4-Chlor-1-butyl)-2-piperidon als öl zu ergeben (14,3 g, PNMR (CDCl3) <f 1,4-1,83 (4H, m) , 3,03-3,72 (6H, m) , 4,10 - 4,43 (2H, t, J=7)).
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-3-^~4-(2-piperidon-1-yl)-1-butyl_7~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_7-indol-Hydrochlorid (Methode A)
1-(4-Chlor-1-butyl)-2-piperidon (496 mg, 2,62 mMol), (t)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-^~4,3-b_7~indol (500 mg, 1,75 mMol), wasserfreies Natriumcarbonat (1,1 g, 10,4 mMol) und Kaliumjodid (5 mg) wurden in 3-Methyl-2-butanon (20 ml) zusammengebracht und die Aufschlämmung 16 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu Feststoffen eingeengt und der Rückstand
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zwischen 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml frischem Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde an Kieselgel mit 1:10 Methanol:Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Sauberes Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zu einem zweiten Harz eingeengt. Das zweite Harz wurde in Methylenchlorid aufgenommen, in das Hydrochlorid durch Zugabe ätherischer Salzsäure überführt und das Gemisch erneut zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde mit 50 ml Äther aufgeschlämmt und filtriert, um das Titelprodukt zu ergeben (532 mg, Rf 0,4 (1:4 Methanol:Äthylacetat); IR (KBr) 1215, 1468, 1503, 16O5, 2924, 3394 cm"1).
(+)-8-FlUOr-S-(4-fluorphenyl)-2-^~4-(2-piperidon-1-yl)-
2-butin-1-yl_?-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-
Natriumhydrid (5,76 g einer 50 %igen Dispersion in öl, 0,12 Mol) wurde einmal mit Hexan gewaschen und in 645 ml Toluol suspendiert. 2-Piperidon (11,88 g, 0,12 Mol) in 100 ml Toluol wurde zu der gut gerührten Natriumhydrid-Suspension gegeben und 2 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt und 2-Propinylbromid (14,28 g, 0,12 Mol) in 55 ml Toluol über 30 min zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 19h gerührt, filtriert und Mutterlauge eingeengt, um einen ersten Ansatz von 1-(2-Propinyl)-2-piperidon als öl zu ergeben (7,87 g von etwa 55 %iger Reinheit nach PNMR-Analyse).
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Bei einem zweiten Ansatz wurde die Menge an Natriumhydriddisperion auf 7,2 g, suspendiert in 500 ml Tetrahydrofuran statt in Toluol, erhöht. Zur Isolierung wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf ein Gemisch konzentrierter Salzsäure (17 ml, 0,20 Mol) und 300 ml Eis gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit drei Portionen Ähtyläcetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einer zweiten Charge an 1- (2-Propinyl)-2-piperidon eingeengt (13 g von etwa 50 %iger Reinheit nach PNMR-Analyse).
(+)-8-Pluor-5-(3-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9btrans-1H-pyrido-/~4,3-b_7-indol-Hydrochlorid (11,0 g, 34,2 mMol) wurde durch Verteilen zwischen Äthylacetat und überschüssigem verdünntem Natriumhydroxid in freie Base umgewandelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das anfallende Harz wurde in 4 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Formaldehyd (3,41 ml, 30 %ig in Wasser, 34,2 mMol) wurde zugesetzt und die gerührte Lösung auf 35°C erwärmt. Kupfer(I)-chlorid (5,1 g) und dann ein Gemisch aus erster und zweiter Charge an 1-(2-Propinyl)-2-piperidon (4,67 g gemäß Analyse, 34,2 mMol) wurde zugesetzt. Die anfallende Suspension wurde 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren mit Äthanolwäsche geklärt und das FiI-trat und die Waschlösung nach ihrer Vereinigung zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde im Mindestvolumen an 9:1 Äthylacetat:Methanol gelöst und an 650 g Kieselgel zuerst mit Äthylacetat und dann mit 9:1 Äthylacetat:Methanol als :Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung ghromatographiert. Saubere Mittelschnitte wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben (12,5 g, Rf 0,75 (1:10 Äthylacetat:Methanol)), und zwar in Form der freien Base. Ein Teil dieser freien
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Base (0,5 g) wurde in 50 ml Äther gelöst. Die gerührte Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und 2 Tage stehengelassen. Das Titelprodukt wurde als kristalliner Feststoff durch Filtrieren gewonnen (247 mg, Schmp. 123-125°C, / ^-/n = +13,78° (Methanol, c = 0,73 )),
Analyse berechnet für C 26H27ON3F2-HCl·Ί'5H2O: her.: C 62,57, H 6,26; N 8,42. gef.: C 62,37; H 6,25; N 8,20.
(+)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-^~4-(2-piperidon-i-yl)-1-butyl_/-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_7-indol (Methode B)
Die freie Basenform der Verbindung des vorhergehenden Beispiels (12,4 g) wurde in 270 ml absolutem Äthanol gelöst. Katalysator (5 % Pd/C, 3 g) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 90 min hydriert, in denen die Wasserstoffaufnahme vollständig war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde an 250 g Kieselgel 9:1 Äthylacetat:Methanol als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert. Sauberes Produkt enthaltende Fraktionen wurden zum Titelprodukt eingeengt (8,6 g, Tf 0,3 (9:1 Äthylacetat: Methanol); £~<*_7q2 = +15,8° (Methanol, c = 0,5 )), und zwar in Form der freien Base. Diese (87 mg) und Benzolsulfonsäure (35 mg) ergaben das Benzolsulfonat des Titelprodukts (84 mg, Schmp. 138-141°C). Freie Base (85 mg) und Benzoesäure (26 mg) ergaben ebenso das Benzoat (Schmp. 42-44°C) und Maleinsäure lieferte das Maleat (Schmp. ca. 80°C).
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(+)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-^~4-(2-piperidon-1-yl)-1-butyl_7-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_/-indol-Bis-(dihydrogenphosphat)
Die freie Basenform der T^telverfcinauflg Πι2 Q, 16/4 mMol) wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst. Unter starkem Rühren wurde Phosphorsäure (3,76 g 85,5 %ig, 32,8 mMol) in 20 ml Äthylacetat zugetropft, wobei das gewünschte Salz in Rohform (12 g) ausfiel. Das Rohmaterial wurde in 50 ml siedendem Methanol gelöst. Äthylacetat (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch langsam auf Raumtemperatur gekühlt. Gereinigtes Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet (8,49 g, Schmp.197-8 C; fxJv3= +16,61°).
Analyse für C26H31ON3F3.(H3PO4)2:
ber. C 49,14, H 5,87, N 6,62.
gef. C 48,93, H 5,84, N 6,68.
1-(6-Brom-1-hexyl)-2-piperidon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden Natriumhydrid (3,63 g 50 %iger Dispersion in öl, 0,15 Mol), 1,6-Dibromhexan (23,07 ml, 0,15 Mol) und 2-Piperidon (7,5 g, 0,076 Mol) in Dimethylformamid umgesetzt. Das filtrierte, konzentrierte Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser und 200 ml Hexan aufgenommen. Die Hexanschicht wurde abgetrennt und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde auf Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel und unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zu 1-(6-
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Brom-1-hexyl)-2-piperidon, einem öl (3,66 g) eingeengt
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-^~6-(2-piperidon-\-yl)-1-hexyl_/-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido- ^~4,3-b_/-indol-Hydrochlorid (Methode A)
Freie Base des Titelprodukts wurde in roher Form aus 1-(6-Brom-1-hexyl)-2-piperidon nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, aber in doppeltem Maßstab, hergestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch an Kieselgel mit 1:9 Methanol:Äthylacetat als Elutionsmittel. Produktfraktionen wurden vereinigt, mit überschüssiger ätherischer Salzsäure verdünnt und zum Titelprodukt, einem Feststoff, 1,4 g, eingeengt.
Analyse für C28H35ON3F2-HCLO, 75 H3O:
ber.: C 64,97, H 7,34, N 8,11. gef.: C 64,84, H 7,04, N 7,96.
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(3-cyano-1-propyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_/-indol
Eine gerührte Suspension von 8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_7~ indol (1 g, 3,49 mMol), 4-Brombutannitril (0,723 g, 4,88 mMol), wasserfreies Natriumcarbonat (2,1 g, 20,9 mMol), Kaliumjodid (0,289 g, 1,74 mMol) in Methylisobutylketon (40 ml) wurde unter Stickstoff 16 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch
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wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der anfallende weiße Feststoff wurde zwischen Wasser (40 ml) und Chloroform (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, (über MgSO4) getrocknet, und 4.m Vakuu,n au öinßjn plaßgelben Öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoffgas in Aceton (40 ml) ergab nach dem Filtrieren und Waschen mit Aceton (10 ml) 0,813 g (60 % Ausbeute) der oben bezeichneten Nitril-Zwischenstufe als weißen Feststoff, Schmp. 245-249°C (HCl-SaIz).
| Analyse | für | • • |
| ber. | • • | |
| ge f. |
C 64,67, H 5,42, N 10,77 C 64,38, H 5,71, N 10,71.
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(4-amino-1-butyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-^~4,3-b_7~indol-Hydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,167 g, 4,4 mMol) in Diäthyläther (35 ml) unter Stickstoff wurde die Nitril-Zwischenstufe des vorhergehenden Beispiels (0,781 g, 2,0 mMol) mit einer zur Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur von28 bis 30 C ausreichenden Geschwindigkeit gegeben (15 min). Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Glaubersalz (Na2SO4-IO H2O; 1,2 g, 4 mMol) portionsweise über 10 min zugesetzt. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Diäthyläther (10 ml) gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem blaßgelben öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoff in Äther
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(35 ml) ergab nach Filtrieren und Waschen mit Äther (20 ml) 0,498 g (64 % Ausbeute) der obigen Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 224-227°C (HCl-SaIz).
Analyse für C21H25N3F2'2'5 H2OtHC1:
ber. : C 53,28; H 6,38; N 8,87. gef.: C 52,98; H 5,94, N 8,66.
Beispiel 10
3-(4-Chlor-i-butyl)-2-oxazolidinon
Nach der Arbeitsweise von Piper et al. (J. Het. Chem. A, S. 298 (1967)) wurde Natriumhydrid (4,8 g einer 50 %igen Dispersion in öl, 0,1 Mol) mit Pentan gewaschen und in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Eine Lösung von 2-Oxazolidinon (8,7 g, 0,10 Mol) und 1,4-Dichlorbutan (66 g, 0,52 Mol) in 100 ml Dimethylformamid wurde dann über 30 min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 25 bis 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zu einem Öl eingeengt, das Öl in Äthylacetat aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, über Diatomeenerde filtriert und erneut im Vakuum zum Titelprodukt als Öl eingeengt (16,5 g, verunreinigt mit Mineralöl aus der unvollständigen Wäsche des Natriumhydrids; PNMR/CDCl3/cf: 0,67 - 1,0 und 1,03 - 1,4 (Mineralöl), 1,4 - 1,83 (m, 4H), 3,03 - 3,72 (m, 6H), 4,10 - 4,43 (t, 2H)).
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(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-^~4-(2-oxazolidinon-3-yl)-1-butyl_7-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido- ^~4,3-b_7-indol-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden 1-(4-Chlor-1-butyl)-2-oxazolidinon (0,93 g, 5,2 mMol) und (±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-</""4,3-b->7-indol (1,0 g, 3,5 mMol) in 40 ml 3-Methyl-2-butanon in Gegenwart von Natriumcarbonat (1,46 g, 13,8 mMol) ohne Chromatographie zur freien Base des Titelprodukts in Form eines Harzes umgesetzt. Das Harz wurde in einem Gemisch aus 10 ml 2-Propanol und 10 ml Aceton aufgenommen und durch Zugabe eines Überschusses an ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Titelprodukt kristallisierte langsam und wurde durch Filtrieren gewonnen /~1,02 g, Rf 0,65 (7:1 Äthylacetat:Methanol) IR (KBr) 1181, 1219, 1258, 1477, 1513, 1760 cm"1_7·
Beispiel 12 3-(6-Bromhexyl)-2-oxazolidinon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde Natriumhydrid (3,85 g einer 50 %igen Dispersion in öl, 0,0804 Mol), 1,6-Dibromhexan (24,5 ml, 0,16 Mol) und 2-Oxazolidinon J7,0 g, 0,0804 Mol) in Dimethylformamid (180 ml insgesamt) umgesetzt und das Reaktionsgemisch auf ein Zehntel des Volumens eingeengt. Hexan (200 ml) wurde zugesetzt, Salze wurden abfiltriert und die schwere ölige Schicht vom Filtrat abgetrennt. Diese schwere Schicht wurde an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zum
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Titelprodukt, einem öl, eingeengt (1,59 g, Rf 0,5 (Äthylacetat) ).
el 13
-S-(4-fluorphenyl)-2-^~4-(2-oxazol44inon-3-yl)-1-butyl_7~2,3,4,4 a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_/-indol-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden 3-(6-Brom-1-hexyl)-2-oxazolidinon (1,59 g, 63,5 mMol) und das Pyridoindol (0,91 g, 31,8 mMol) ohne Chromatographie in die freie Basenform des Titelprodukts umgewandelt, isoliert als Harz. Das Harz wurde in 30 ml Aceton aufgenommen, überschüssige ätherische Salzsäure zugesetzt und das Gemisch zu trockenen Feststoffen eingeengt. Die Feststoffe wurden in einem Gemisch aus 30 ml Xthylacetat und 5 ml Aceton zu einem Brei aufgenommen, um das Titelprodukt in gereinigter Form zu liefern (0,90 g).
Analyse für C26H31O2N3F2.HCl.0,75 H2O:
ber.: C 61,77, H 6,72, N 8,31.
gef.: C 61,72, H 6,44, N 8,02.
3-(4-Chlor-1-butyl)-2,3-dihydro-2-benz^~d_?oxazolon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2,3-Dihydro-2-benz^ d_7oxazolon ("2-Benzoxazolinon", Aldrich Chemical Co., 5 g, 0,037 Mol) in das Titelprodukt umgewandelt. Dieses wurde durch Filtrieren des Reaktionsgemischs zum Ent-
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fernen von Salzen und durch Einengen im Vakuum zu einem öl isoliert. Das Ol wurde mit Hexan extrahiert und durch Vakuumverdampfen getrocknet (0,8 g).
Beispiel 15
(t)-e-Fluor-S-(4-fluorphenyl)-l-fl-(2,3-dihydro-2-benz^~d_7~ oxazolon-3-yl)-1-butyl_7~2, 3,4, 4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_7-indol-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde die Chlorbutylverbindung des vorhergehenden Beispiels (0,79 g, 3f5 mMol) mit (±)-8-FlUOr-S-(4-fluorphenyl)-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyridoindol (5OO mg, 1,75 mMol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zu einem ersten Harz eingeengt. Dieses erste Harz wurde an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und die reine Basenform der Titelverbindung als zweites Harz durch Einengen im Vakuum isoliert. Das zweite Harz wurde in Äther gelöst und überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Die anfallende Aufschlämmung wurde eingeengt, um das Titelprodukt als Feststoff zu erhalten (0,72 g, Rf 0,6 (Äthylacetat))
Analyse für C23H27O2N3F2-HCLO^ H3O:
ber.: C 64,55, H 5,56, N 8,06. gef.: C 64,20, H 5,02, N 8,03.
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2-(4-Acetylpiperazino)-äthanol
2-Piperazinoäthanol (7,81 g, 60 mMol) und Triäthylamin (8,36 ml, 66 mMol) wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt. Acetylchlorid (4,28 ml, 60 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 2 h gehalten und dann im Vakuum zu trockenen Feststoffen eingeengt, Die Feststoffe wurden mit 4 Portionen warmem Äther verrieben. Die verriebenen Materialien wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2-(4-Acetylpiperazino)-äthanol als öl zu ergeben (7,5 g, frei von Triäthylamin und Triethylamin-Hydrochlorid nach PNMR-Test; Rf 0,3 (Methanol/10 % Essigsäure) ) .
Beispiel 17
2- (4-Acetylpiperazino)-äthylchlorid
2-(4-Acetylpiperazino)-äthanol (3,0 g) wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt. Überschüssiges Thionylchlorid (10 ml) wurde zugetropft. Das Ausfallen von etwas Harz und Feststoffen war festzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 90 min rückflußgekocht, worauf sich die ausgefallenen Materialien wieder gelöst hatten. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das anfallende Harz wurde in 100 ml Aceton aufgenommen und unlösliches Material abfiltriert. Das Acetonfil'trat wurde zu einem öl eingeengt, das aus 1:2 Äthanol:Äthylacetat und Äther kristallisiert wurde, um gereinigtes 2-(4-Acetylpiperazino)-äthylchlorid zu ergeben.
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Beispiel 18
(±) -e-Fluor-S- (4-f luorphenyl) -2-/~2- (4-acetylpiperazino) äthyl_7~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido^~4,3-b_7-
indol-Bis-hydrogenmaleat
(ί)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b, trans-1H-pyrido/~4,3-b_7indol (1,00 g, 3,5OmMoI), 2-(4,-Acetylpiperazino)-äthylchlorid (0,885 g, 3,90 mMo}.) und Triäthylan4n (1,09 ml, 7,80 mMol) wurden in 75 ml absolutem Äthanol zusammengebracht und 2 h rückflußgekocht. Das Reaktior>sgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther verteilt und die Wasserschicht mit zwei Portionen frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einer ersten Produktausbeute eingeengt. Die erstere wässrige Phase wurde mit 10 %iger Natronlauge basisch gemacht und mit zwei Portionen frischem Äther extrahiert, pie vereinigten getrockneten Ätherextrakte wurden ebenso zur Trockne gebracht, um eine zweite Produktausbeute zu ergeben, und unter Hochvakuum abgepumpt, um von außen kommendes Triäthylamin zu entfernen. Die erste und zweite Produktausbeute wurden vereinigt und an 30 g Kieselgel mit 1:1 Äthylacetat:Methanol als Elutionsmittel chromatographiert.
Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt, um das Titelprodukt als freie Base (Harz) zu ergeben. Die freie Base wurde in Aceton aufgenommen und überschüssige Maleinsäure zugesetzt. Das Titelprodukt kristallisierte in zwei Mengen, die vereinigt und aus Acetonitril/Methanol umkristallisiert wurden.Ausbeute 428 mg (Schmp. 203,5-204,50C, m/e 440).
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Analyse für C35H30ON4F3^C4H4O4:
ber.: C 58,92, H 5,69, N 8,33.
gef.: C 58,32, H 5,60, N 8,16.
( + ) -S-Fluor-5- (4-f luq'rphenyl) -2-/~2- (4-acetylpiperazino) äthyl)-2,3,4,4a/5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/~4,3-b_7- indol-Bis-hydrogenmaleät
(+)-8-Fluor-5-(4-fluofphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9btrans-pyrido/~4,3-b_/indol-Hydrochlorid (52 6 mg, 1,6 3 mMol) wurde nach der Methode des Beispiels 3 in die freie Base umgewandelt und mit 2-(4-Acetylpiperazino)-äthylchlorid (407 mg, 1,80 mMol) und Triethylamin (0,50 ml, 3,6 mMol) in 40 ml absolutem Äthanol umgewandelt. Nach 3 h Rückfluß wurde das Titelprodukt gewonnen, gereinigt, in Salzform überführt und nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels um-
o — —25 kristallisiert. Ausbeute 340 mg (Schmp. 195-196 C, / cC_/D =
+10,6° (c = 0,5, Methanol), m/e 440).
Analyse für C25H30N4OF3^C4H4O4:- ber.: C 58,92, H 5,69, N 8,33. gef.: C 58,47, H 5,44, N 8,20.
Beispiel 20
1-Benzyl-4-(4-chlorbutyryl)-piperazin
N-Benzylpiperazin (1,0 g, 5,7 mMol) und Triäthylamin (1,17 ml, 8,5 mMol) wurden in 20 ml Methylenchlorid vereinigt. 4-Chlorvalerylchlorid (0,945 ml, 8,5 mMol) in 10 ml Methylenchlorid
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wurde über 20 min zugetropft und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde dann zugesetzt und die organische Schicht (über wasserfreiem Magnesiumsulfat) getrocknet und im Vakuum zu einem Harz eingeengt. Pas Harz wurde an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatograpftischer Überwachung c^romatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und zum Titelprodukt, einem Harz, eingeengt (920 mg, Rf 0,5 (Äthylacetat) ) .
Beispiel 21
(±)-8-Fluor-5- (4-fluorphenyl)-2-/[~3- (4-benzylpiperazinocarbonyl)-1-propyl_7-2/3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/ 4,3-b_7~indol-Bis-hydrochlorid
Nach den Methoden des Beispiels 2 wurde (±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/""4,3-b_7-indol (625 mg, 2,2 mMol) mit i-Benzyl-4- (4-chlorbutyryl)-piperazin zur chromatographierten freien Basenform des Titelprodukts umgesetzt. Die Base wurde in Aceton aufgenommen, mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff in das Bis-hydrochlorid umgewandelt und das Titelprodukt durch Einengen zur Trockne und Wiederaufschlämmen in Äther isoliert (0,485 g, m/e 530).
'Analyse für C32H36ON4F3.2HCl.2,25 H2O: . ·
ber.: C 59,67, H 6,52, N 8,69. gef.ι C 59,55, H 6,53, N 8,68.
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(±)-8-FlUOr-B-(4-fluorphenyl)-2-/ 4-(4-benzylpiperazino)-1-butyl)_7-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido- I 4, 3-b_7-indol-Tris-hydrochl.orid
(±)-S-Fluor-5- (4-f luorphenyl) -2-/_ 3- (4-benzylpiperazinocarbonyl) -1-propyl__/-2 ,3,4,4a, 5 , 9b-hexahydro-4a, 9b-trans-1H-pyrido-/ 4,3-b_7-indol-Bis-hydrochlorid (1 g) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Lithiumaluminiumhydrid (etwa, 9 Äquivalente") wurden portionsweise zugesetzt. Während des größten Teils der Zugabe wurde Wasserstoffentwicklung festgestellt. Nach weiteren 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde ein Überschuß Glaubersalz (Natriumsulfat-Decahydrat) zugesetzt und das Gemisch weitere 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Tetrahydrofuran-Waschflüssigkeit filtriert und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten nach deren Vereinigung zur Trockne eingeengt. Das anfallende Harz wurde in Aceton aufgenommen und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Die anfallende Aufschlämmung wurde zur Trockne gebracht, erneut in einem Gemisch aus 30 ml Aceton und 10 ml Methanol aufgeschlämmt und filtriert, um das Tit&lprodukt zu cirgeben. (120 mg, Rf 0,2 (Methanol), m/e 516).
Anlayse für C32H38N4F2-SHCl
ber.: C 61,39, H 6,59, N 8,95 gef.: C 61,26, H 6,68, N 8,78
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Beispiel 23
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(4-piperazino-1-butyl)-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido^~4,3-b_7-indol-Tris-hydrochlorid
Per gesamte Ansatz an (±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/*"4-(4-benzylpiperazino)-i-butyl_7~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a, 9b-trans-1H-pyrido/~4,3-b_7-indol-Tris-hydrochlorid aus dem vorhergehenden Beispiel wurde in 10 ml Äthanol aufgenommen, das 3 Tropfen konz. Salzsäure enthielt. Hydrierkatalysator (10 % Pd/C, 250 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch 6 h bei 3,45 bar (50 psi) und 400C hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren und Waschen mit Ähtanol rückgewonnen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung zu einem Harz eingeengt. Dieses wurde in der Mindestmenge Methanol gelöst und durch Zugabe von 100 ml Aceton und 30minütiges Rühren kristallisiert. Die Ausbeute des Titelprodukts als Trihydrat betrug 0,3 g (Schmp. 229-232°C).
Beispiel 24
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/4*-(4-acetylpiperazino)-1-butyl_7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyridol~l,3-b_7-indol-Bis-hydrochlorid
(t)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(4-piperazino-1-butyl)-2,3,4,4 a,5,9b-hexahydro~4a,9b-trans-1H-pyrido-^~4,3-b_7~ indol-Tris-hydrochlorid-Trihydrat (377 mg, 0,64 mMol) und Triäthylamin (0,68 ml, 4,92 mMol) wurden in 8 ml Methylenchlorid aufgenommen.Acetylchlozid (0,055 ml, 0,77 mMol) in 4 ml Methylenchlorid wurde über 20 min zugetropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (12 ml) wurde dann dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
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und zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde in Äther aufgenommen, durch Zugabe ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt, das Gemisch zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Aceton wieder aufgeschlämmt, woraus das Titelprodukt als hygroskopischer Feststoff (150 mg) erhalten wurde.
Analyse für C27H34N4OF3.2Hc;.2H2Oi
ber.i C 56,15, H 6,92, N 9,69 gef.: C 56,31, H 7,24, N 9,75.
Beispiel 25
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(3-piperazinocarbonyl-ipropyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido- fA, 3-b_7indol-Bis-hydrochlorid
(±)-8-Fluor-S-(4-fluorphenyl)-2-/~3-(4-benzylpiperazinocarbony1)-1-propy1.7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/~°4,3-b_7indol-Bis-hydrochlorid aus Beispiel 21 ( 1 g) wurde in 20 ml Äthanol, das 6 Tropfen konz. Salzsäure enthielt, in Gegenwart von 300 mg 10 % Pd/C-Katalysator bei 3,10 bar (45 psi) und 40°C 16 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren zurückgewonnen und die Mutterlauge zu einem Harz eingeengt. Dieses wurde durch Aufschlämmen mit Aceton kristallisiert (0,640 g; IR (KBr) 1470, 1508, 1639, 1733, 3390 cm"1, m/e 44O_7.
Analyse für C25H30N4OF2^HCLSH2O:
ber.: C 52,91, H 6,69, N 9,87 gef.; C 52,61, H 6,53, N 9,93.
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Beispiel 26
(i)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2~/~3-(4-acetylpiperazinocarbonyl)-1-propyl_7~2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/~4,3-b_7~indol-Hydrochlorid
Die Piperazinocarbonylverbindung des vorletzten Beispiels (500 mg, 1,14 mMol), Acetylchlorid , (0,089 ml, 1,25 mMol) und Triäthylamin (0,628 ml, 4,5 mMol) in insgesamt 15 ml Methylenchlorid wurden nach den Methoden des Beispiels 24 umgesetzt, Das Rohprodukt (aus Methylenchlorid nach 4ejn Abschrecken mit Wasser isoliert) wurde an Kieselgel mit 1:1 Methanol:Äthylacetat als Elutionsmittelunter dünnschicht chromatographischer Überwachung chromatographiert (Rf 0,2 (1:1 Methanol:Ä"thylacetat)). Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Das anfallende Harz wurde in Äther aufgenommen, durch Zugabe ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt und zu Feststoffen eingeengt. Wiederaufschlämmen der Feststoffe in 10 ml Aceton und Filtrieren ergab das Titelprodukt (50 mg, Schmp. 22O-223°C).
Analyse für C27H32N4O2F^Cl. o,75 H3O: ber.: C 60,90, H 6,54, N 10,52 qef.: C 60,96, H 6,44, N 10,32.
Beispiel 27 1-(4-Chlor-1-butyl)-2,3-indolindion
Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in öl, 1,63 g, 34 mMol) unter trockenem Stickstoff wurde mit 50 ml Äther gewaschen, um das öl zu entfernen. Der Äther wurde durch Dekantieren abgetrennt. Dimethylformamid (25ml) wurde dem äthernassen Natriumhydrid zugesetzt. Eine Lösung von 2,3-Indolindion
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(Isatin, 5 g, 34 mMol) und 1,4-Dichlorbutan (21,6 g, 18,6 ml, 0,17 mMol) in 200 ml Dimethylformamid wurde über 1 h zugetropft, wobei die Temperatur bei 25 - 28°C gehalten wurde„ Die anfallende Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat auf 30 ml eingeengt und mit 50 ml Methylenchiorid verdünnt. Das anfallende Gemisch wurde wieder filtriert, das Filtrat aur Trockne eingeengt und der Rückstand in 200 ml Äther aufgeschlämmt. Der Äther wurde von einer Trommel abgeschleudert und zum Titelprodukt eingeengt (830 mg, Rf 0,55 1;1 ÄthyJ.-acetat:Hexan)).
Beispiel 28
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/~4-(2,3-indolindion-l-yl)-1-butyl_7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyridol~4,3-b_7-indol-Hydrochlorid
1-(4-Chlor-1-butyl)-2,3-indolindion (830mg, 3,5 mMol), (±)-S-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9btrans-1H-pyrido^~4,3-b_7indol (500 mg, 1,75 mMol), wasserfreies Natriumcarbonat (1,1 q, 10,4 mMol) und Kaliumjodid (5 mg) wurden in 3-Methyl-2-butanon (20 ml) vereinigt und 16 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml zusätzlichem Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde an Kieselgel mit Äthylacetat und unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ätherischer Salzsäure verrieben, um das Titelprodukt zu ergeben (226 mg, IR (KBr) 1477, 1520, 1623, 1724, 3390cm"1).
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Beispiel 29 3-Benzyl-2,4-imidazolidindion
Hydantoin (2,4-Imidazolidindion, 25 g, 0,25 Mol) wurde in 1 1 90 %igem Äthanol gelöst. Kaliumhydroxid (15 g, 0,27 Mol) in 125 ml Äthanol wurde zugegeben und das Gemisch |6 h gerührt. Das Kaliumsalz wurde durch Filtrieren gewonnen und bei 80°C und vermindertem Druck getrocknet (25,2 g, Schrop. 271-2°C (Zers)).
Kaliumsalz (5,5 g, 0,04 Mol) und Benzylbromid (17,1 g, 11,9 ml, 0,10 Mol) wurden mit 40 ml Dimethylformamid vereinigt und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 h rückflußgekocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zu einem öl eingeengt. Dieses wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magenseiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Verreiben der Feststoffe mit Äther ergab das Titelprodukt (3,0 g, Schmp. 139-14O°C, m/e 190).
Beispiel 30 3-Benzyl=1-(4-brom-1-butyl)-2,4-imidazolidindion
Benzylimidazolin des vorhergehenden Beispiels (1,9 g, 10 mMol) in 5 ml Dimethylformamid wurde zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (528 mg 50 %ige Dispersion in öl, 11 mMol) getropft und das Gemisch dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die anfallende Lösung wurde zu 1,4-Dibrombutan (2,37 g, 11 mMol) in 10 ml Dimethylformamid getropft. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eis und Wasser gegossen und mit Äthylacetat
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extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und zum Titelprodukt, einem öl, eingeengt (1,4 g,PNMR(CDCl3)6 1,6-2,0 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H)).
(ί)-8-FIuOr-S-(4-fluorphenyl)-2-/~4-(3-benzyl-2,4-imidazoli-
dindion-1-yl)-1-butyl_/-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9btrans-1H-pyrido/ 4,3-b_7-indol-Hydrochlorid
(ί)-8-FIuQr-S-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a, 9b-trans-1H-pyrido/~4,3-b_7indol (573 mg, 2 mMol), Brombutylimidazolidindion des vorhergehenden Beispiels (1,3 g, 4 mMol), Kaliumcarbonat (1,3g, 10 mMol) und Kaliumjodid (10 mg) wurden mit 4-Methyl-2-pentanon (25 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem öl eingeengt. Das öl wurde in Chloroform gelöst, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und wieder zu einem zweiten öl eingeengt. Das zweite öl wurde an 150 ml Kieselgel chromatographiert. Ein weniger polares Nebenprodukt wurde durch Eluieren mit Chloroform entfernt. Produkt wurde dann von der Säule mit 99:1 Chloroform:Methanol eluiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und zur freien Basenform (880 mg) eingeengt. Die freie Base wurde in Äther gelöst und als hygroskopisches Hydrochlorid (560 mg) durch Zugabe von ätherischer Salzsäure ausgefällt. Umkristallisieren aus Äthylacetat und dann aus Chloroform/Äthylacetat ergab das Titelprodukt in nichthydroskopischer Form (250 mg, Schmp. 191-194°C (Zers.)).
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Analyse für C31H32N4O2F2
ber.: C 65,66, H 5,86, N 9,88
gef.: C 65,34, H 5,73, N 10.09.
2-(4-Chlor-1-butyl)-3-(2H)-benz/~d_7isothiazolon-1,1-dioxid
Natriumsaccharin (5,6 g, 0,027 Mol) und 1,4-Pichlorbutan (14.9 ml, 0,135 Mol) wurden in 100 ml Dimethylformamid aufgenommen und auf einem Dampfbad 4 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt und das öl mit 100 ml Hexan extrahiert. Restliches Hexan wurde aus dem verbliebenen öl durch Vakuumverdampfung entfernt, um das Titelprodukt zu ergeben (956 mg).
Beispiel 33
(i)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-^"/~4-</~1 , 1-dioxo-3 (2H) benz/~d_7isothiazolon-2-yl_7-1-butyl_7_7-2,3,4,43,5,9btrans-1H-pyrido^~4,3-b_7~indol-Hydrochlorid
Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (956 mg, 3,5 mMol), (±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-4a,9b-trans-iH-pyrido/~4,3-b_7indol (500 mg, 1,75 mMol), wasserfreies Natriumcarbonat (1,1 g, 10,5 mMol) und Kaliumjodid (5 mg) wurden in 3-Methyl-2-butanon (20 ml) nach der Methode des Beispiels 2 umgesetzt. Nach den 16 h Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch zu einem Harz eingeengt und dieses an Kieselgel mit 1:1 Methylenchlorid:Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch überwacht; Einzelbestandteil-Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem zweiten
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Harz eingeengt. Das zweite Harz wurde in Äther gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und die anfallende Suspension zum Titelprodukt eingeengt (339 mg, Rf 0,46 (1:1 MethylenchloridtÄthylacetat)).
Analyse für C00H0-N-O0SF0.HCl.H0O:
ber. : C 58,18, H 5,23, N7,26. gef.: C 57,90, H 5,21, N 7,07.
Beispiel 34
(i)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-^~4-(2,3-dihydro-2,3(1H)-isoindoldion-2-yl)-1-butyl_7~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9btrans-1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde N-(4-Brom-1-butyl)-phthalimid (0,985 g, 3,5 mMol) in das Titelprodukt umgewandelt. Das aus der Wasser/Methylenchlorid-Verteilung isolierte Rohprodukt wurde an Kieselgel mit 1:1 Äthylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde in Äther gelöst und durch Zugabe ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Die anfallende Suspension wurde zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, um das Titelprodukt zu ergeben (425 mg, Schmp. 169-171 C, Rf 0,55 (1:1 Äthylacetat:Methylenchlorid)).
Analyse für C29H27N3O2F2-HCLH2O:
ber.: C 64,26, H 5,57, N 7,75 gef.: C 64,01, H 5,14, N 7,64
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Beispiel 35
3-(4-Chlor-1-butyl)-2,4-thiazolidindion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2,4-Thiazolidindion (8 g, 0,068 Mol) in das Titelprodukt umgewandelt. Das Reäktionsgemisch wurde' filtriert und »u einem öl eingeengt. Dieses wurde mit Methylenchlorid verrieben, Feststoffe abfiltriert und das Filtrat erneut eingeengt, um das gewünschte Produkt, ein öl, zu ergeben (Rf 0,2 (4:1 Äthylacetat: Methanol).
B e i s ρ i e 1 36
(i)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)»2-^~4-(2,4-thiazolidindion-3-yl)-1-butyl_7-2,3,4,48,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/~4,3-b_7indol-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde das Chlorbutylthiazolidin des vorhergehenden Beispiels (543 mg, 2,62 mMol) in die Form der rohen freien Base der Titelverbindung umgewandelt.
Die rohe Base wurde an Xieselgel mit Äthanol als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Einengen zu Feststoffen und erneutes Aufschlämmen in Hexan lieferte das Titelprodukt (479 mg, hygroskopisch).
ber.: C 55,90, H 5,51, N 8,15 gef.: C 55,57, H 4,96, N 8,01
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(+)_8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/~2-(2,4-imidazolidindion-3-yl)-äthyl_7-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido- /~4,3-b_7indol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde (ί)-8-FlUOr-S-(4-fluorphenyl)-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_/indol (573 mg, 2 mMol) mit 3-(2-Bromäthyl)-2,4-imidazolidindion (828 mg, 4 mMol) zum Titelprodukt umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform-Waschflüssigkeit filtriert und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten nach ihrer Vereinigung zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde an 100 ml Kieselqel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Chloroform/Hexan zum Titelprodukt umkristallisiert (444 mg, Schmp. 195-197°C (Zers.)). Zur Analyse wurden 200 mg weiter aus Methanol umkristallisiert (180 mg, Schmp. 191-193°C (Zers.)).
Analyse für C22H22F3N4O2:
ber.: C 64,07, H 5,38, N 13,58
gef.i C 63,72, H 5,47, N 13,45
Beispiel 38
3-(3-Brom-i-propyl)-2,4-imidazolidindion
Das Kaliumsalz von 2,4-Imidazolidindion (Hydantoin; 5,5 g, 0,04 Mol; hergestellt wie in Beispiel 29) wurde mit 1,3-Dibrompropan (14,3 ml, 0,14 Mol) in 50 ml Dimethylformamid 16 h bei Raumtemperatur und dann 2 h bei Rückfluß umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, zur Trockne eingeengt
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und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert (950 mg, Schmp. 1O3-1O6°C, m/e 222/220).
Beispiel 39
(+)-e-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/~3-(2,4-imidazolidindion-3-yl)-1-propyl_7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/~4,3-b_7indol-Methansulfonat
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido^~4,3-b_7indol (573 mg, 2 mMol) und 3-(3-Brom-1-propyl)-2,4-imidazolidindion (884 mg, 4 mMol),
Natriumcarbonat (1,06g,10 mMol), Kaliumjodid (10 mg) und 10 ml 4-Methyl-2-pentanon wurden vereinigt und das Gemisch 5 h auf 80 - 90°C erwärmt. Nun zeigte die dünnschichtchromatographische Überwachung(9:1 Chloroform:Methanol) vollständigen Verbrauch des Pyridoindol-Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und Äther bis zum Trübungspunkt zugesetzt, 16h stehengelassen, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, um die freie Basenform des Titelprodukts (900 mg) zu ergeben. Freie Base wurde in Äthanol gelöst. 2 Äquivalente Methansulfonsäure wurden zugesetzt. Das Titelprodukt (Mesylat) kristallisierte beim Stehen und wurde durch Filtrieren gewonnen (530 mg, Schmp. 246-249°C (Zers.), m/e 426)
Analyse für C23H24N4O3F2.CH4SO3.0,33 H3O:
ber.: C 54,54, H 5,47, N 10,60 gef.: C 54,48, H 5,33, N 10,66.
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Beispiel 40
3-(6-Brom-1-hexyl)-2,4-imidazolidindion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 38 wurde 1,6-Dibromhexan (24,2 gt Ο?10 Mol) zum Titelprodukt umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, aas FiitrAT: zu einem öl eingeengt und das öl in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser und dann gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem zweiten öl eingeengt, das aus Äther/Hexan kristallisierte (3,7 g, Schmp. 84-86°C, m/e 264/262).
Beispiel 41
(i)—8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/~6-(2,4-imidazolidindion-3-yl)-1-hexyl_/-2, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido^'4,3-b_/-indol-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 37 wurde 3-(6-Brom-1-hexyl)-2,4-imidazolidindion (1,05 g, 0,04 Mol) zum Titelprodukt umgesetzt, mit der Ausnahme, daß das Elutionsmittel bei der Chromatographie 19:1 Chloroform:Methanol war. Die freie, Base wurde als öl aus den reinen Säulenfraktionen isoliert. Die Base wurde in Äthanol gelöst und äthanolische Salzsäure zugesetzt, um das Hydrochlorid auszufällen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol lieferte das Titelprodukt in gereinigter Form (220 mg, Schmp. 168-171°C).
Analyse für C26H3OF2N4O2>HC1'°'5 H2O: ber.: C 60,75, H 6,28, N 10,90 gef.: C 60,47, H 5,90, N 10,82
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8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/"4-(2-piperidon-1-yl)-1-butyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-IH-pyrido/ 4,3-b_7indol-Hydrochlorid
Nach der Methode des Beispiels 2 wurde 8-Fluor-5-(4-fluorphenyl j-2 , 3,4 , S-tetrahydro-IH-pyrido^"^ , 3-b_7ind°l (2 g, 7,0 mMol) mit 1-(4-Chlor-1-bucylJ-2-piperidon (1,98 g, 10,5 mMol) umgesetzt, um rohe freie Base, ein Harz, zu ergeben. Die rohe Base wurde an Kieselgel chromatographiert, mit Äthylacetat als Elutionsmittel. Reinproduktfraktionen wurden zur Trockne eingeengt, in Aceton aufgenommen und das Titelprodukt durch Zugabe ätherischer Salzsäure ausgefällt (1,2 g, Schmp. 202 - 2O5°C).
Analyse für C26H29F2N3OlHCl<0'5 H20: ber.: C 64,65, H 6,21, N 8,70 gef. : C 64,75, H 6,37, N 8,58
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(5~cyano-1-pentyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyridoi/~4 , 3-b_7indol
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-pyrido-/~4,3-b_7indol (10,8 g, 0,034 Mol) 6-Bromhexannitril (6,5 g, 0,037 Mol), wasserfreies Natriumcarbonat (21,6 g, 0,204 Mol), Kaliumjodid (100 mg) und 3-Methyl-2-butanon (250 ml) wurden vereinigt und das Gemisch 24 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 250 ml Wasser verdünnt und zum Lösen überschüssigen Natrxumcarbonats gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrigen Schicht mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
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zu einem Öl eingeengt. Zugabe von Hexan ergab das Titelproüukt in kristalliner Form (1 (9:1 Äthylacetat:Methanol)).
dukt in kristalliner Form (11,3 g, Schmp. 90-980C, Rf 0,5
Beispiel 44
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(6-amino-1-hexyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_7indol
Bei Raumtemperatur wurde die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (11,3 g, 0,03 Mol) in 500 ml Äther 15 min gerührt, worauf fast vollständige Lösung eingetreten war. Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g) wurde in Portionen unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach weiteren 1,5 h Rühren wurden etwa 5 g Glaubersalz in fünf 1 g-Portionen zugesetzt und weitere 15 min gerührt. Feststoffe wurden mit Tetrahydrofuran als Waschflüssigkeit abfiltriert. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach dem Vereinigen eingeengt, um das Titelprodukt, ein Öl, zu ergeben (10,7 g, Rf 0,1 (9:1 Äthylacetat:Methanol), 0,1 (9:1 Methanol: Essigsäure)).
Beispiel 45
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(6-acetamido-i-hexyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_?indol
Bei Raumtemperatur wurde die Titel-Aminoverbindung des vorhergehenden Beispiels (10,7 g, 0,028 Mol) in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Triäthylamin (15,6 ml, 0,112 Mol) wurde zugesetzt und dann Acetylchlorid (2,35 g, 0,030 Mol) in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Eine schwach exotherme Reaktion wurde festaestellt. Das Gemisch wurde weitere 30
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min qerührt, dann zu einem öl einaeenat (14 α). Das öl wurde an Kieselqel mit 1:1 Methanol:Äthvlacetat als EIutionsmittel unter dünnschichtchromatoqraphischer überwachung chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äther kristallisiert, um das Titelprodukt in gereinigter Form zu ergeben (6,33 g, Schmp. 114-116°C, Rf 0,6 (1:1 Methanol:Äthylacetat)).
Analyse für C35H29ON3F2:
ber.: C 70,56, H 6,87, N 9,88 gef.: C 70,34, H 6,96, N 9,66.
Beispiel 46
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(6-äthoxycarbonylamino-1-hexy1)-2,3,4,5-tetrahydrö- 1H-pyrido^""4,3-b_7indol
Nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde 8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(6-amino-1-hexy1)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-pyrido^~4,3-b_7indol (1,6 g, 4,2 mMol) mit Chlorameisensaureäthylester (0,45 ml, 4,6 Mol) in Methylenchlorid (5 ml) in Gegenwart von Triäthylamin (2,3 ml, 16,7 mMol) umgesetzt und das Titelprodukt isoliert und gereinigt, mit der Ausnahme, daß Äthylacetat als Elutionsmittel bei der Kieselgelchromatographie verwendet wurde (365 mg, Schmp. 159-162°C).
Analyse für C26H31O2N3F^HCLO,75 H2O:
ber.: C 61,77, H 6,33, N 8,31
gef.: C 61,84, H 6,47, N 8,33.
Claims (5)
1 weils 1 oder größer sind und x+y-2=n und G G, wie
1. Verfahren zur Herstellung eines ( + )-enantioi.ieren oder ( + )-raceiaischen 4a, 9b-trans-llexahydro-lH-pyridoindol-Dorivats dor Formel !1'-(Cl-I2) ~G, worin
k 1 oder 2 ist, η 2 bis 9 ist,
X und Y jeweils unabhängig voneinander H, F1 Cl, Br, OCR.,, CH7 oder CH0CH., sind.
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ο ο
A1 A2
Λ - IJ έ-,
O OO
Ν ' Z3
nit der Maßgabe, daß, wenn G -M N-R' ist, η 6 oder kloiner ist,
ρ Ο odor I ist,
ρ Ο odor I ist,
Λ Methylen, Äthylen, Propylen, Vinylon, o-Phenylen odor eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubotituenton unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH,, CH3 oder Cl-UCH3 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Λ Methylen ist, ρ 1 ist,
Z Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder NR ist und
2, Verfahren nach Punkt I1 worin k 1, X F, Y p-F, η bis 6, G
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—N (CH0 ) _ ι / c. ρ
A—Z A ivthylen, ρ 1 und Z Methylen 1st«
2 3 oben definiert, ist, mit der Ausnahme, daß R , R und
ilf eine andere Bedeutung als Benzyl haben, zu einer
Verbindung der Formel R1 (CII0) G4 worin R1, η und G
wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß R*~,
R und R* eine andere Bedeutung als Benzyl haben,
d) Hydrid-Reduktion einer Verbindung der Formel O
R'-O-(Cl-U Jn -N N-R4 ,
Iv'-(CH0 J .-C-N Tl-R4 oder ^ n~x \ /
ü O
Il Il
N hJ
- '° 2 3 ' 2
Z-* für sich genommen Sauerstoff, Schwefel oder NR' ist, oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, gekonnr.eichnot durch
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel R'-l! mit einer Verbindung der Formel D-(CH2) G, worin n, ;?' und G wie oben definiert sind und D eine nucleophil vordrängbare Gruppe ist, die Cl, Dr, 3 oder CIUSO0O- ist,
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel R'-(Cl-U) -D mit einer Verbindung der Formel H-G, worin R1, n, D und G wie oben definiert sind,
Λ. 236804
c) Hydrieren einer Verbindung dor Formel I?'-(CH9 J-CM=CH-(Cl-U) -G1 oder
worin R' und η wie oben definiert-" ainci, χ und y je-
2 2 3 3
Z und A zusammen genommen und Z und A zusammen genommen Ethylen, Propylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder dieubstituierte Form von o-Phenylen sind, wobei der Mono- und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, Λ für sich genommen Methylen, Äthylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3,
Cl-U oder CI-UChU ist,
2
R (C1-C5)AlUyI, Phenyl, Benzyl oder eine Ring-mono- oder disubstituierte Form von Phenyl oder Benzyl ist, wobei der Monosubstituont und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, R4 H1 (C1-C5J-AlRyI, Phenyl, Benzyl, (C^CgJ-Alkanoyl, (C^CgJ-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Phenylacetyl, (C1-Cg)-AlUyIsUIfonyl, Phenylsulfonyl oder eine Ringmono oder -disubstituierte Form von Phenyl, Benzyl,
R (C1-C5)AlUyI, Phenyl, Benzyl oder eine Ring-mono- oder disubstituierte Form von Phenyl oder Benzyl ist, wobei der Monosubstituont und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, R4 H1 (C1-C5J-AlRyI, Phenyl, Benzyl, (C^CgJ-Alkanoyl, (C^CgJ-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Phenylacetyl, (C1-Cg)-AlUyIsUIfonyl, Phenylsulfonyl oder eine Ringmono oder -disubstituierte Form von Phenyl, Benzyl,
* 23 6 8 04 8
— 5 —
Benzoyl, Phenylacetyl oder Phenylsulfonyl ist, wobei der Ilonosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, Z1 Methylen oder NR2 ist,
A1 Sauerstoff, NR3, Methylen, Äthylen, Vinylan, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Mono- und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH , Cl-U oder CH0CH7 ist, und
3. Verfahren nach Punkt 1, worin k 1, X F, Y p-F, η 3 bis 6, G
A —Z Λ Äthylen, ρ O und Z Sauerstoff ist«
3 3 2 2
und 2 und A und 2 und A zusammen genommen und
und 2 und A und 2 und A zusammen genommen und
wie oben definiert sind.
g) Umsetzen einer Verbindung der Formel R'(Cl-U) Nl-U4
worin R' und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
(DCH2CH2)2NR4,
worin D und R wie oben definiert sind, zu einer Verbindung tJer Formel R* (CIU) G, worin R* und η wie
oben definiert sind, und G -N N-R ist,
h) Umsetzen einer Verbindung der Formel R1(CH2JnNHA4H
mit ClCOMCO,
3 3 2 2
worin sowohl 2 und Λ und 2 und Λ zusammen genommen und wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der Formel R1(CH2) G, worin R1 und η wie oben definiert sind, und G
-N ' ·* oder
V*
ο ο ο
3 ° 2
R unabhängig eine Bedeutung von R , wie oben definiert,
ist und
4. Verfahren nach Punkt I1 worin k I1 X F, Y p~F, η 3 bis 6 und G
ist.
4 2 2
worin A Sauerstoff oder NR und R wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel RV(CH2) G, worin R' und η wie oben definiert sind und G
236804 8
Nil
ist und η und A wie oben definiert sind,
i) Umsetzen einer Verbindung der Formel
R'
worin R1, η und A wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
ClCOCH=C=O oder ClCOCHgCOCl
zu einer Verbindung der Formel R'(CH2) G, worin R' und η wie oben definiert sind und G
(χ
ist und η und A wie oben definiert sind, und, wenn gewünscht, Umwandeln einer gebildeten Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz·
4
worin R', η und R wie oben definiert sind, zu einer
worin R', η und R wie oben definiert sind, zu einer
Verbindung der Formel R'(CH2) G, worin R* und η wie oben definiert sind und G -TJ N-R ist, worin R
(C.-C-)Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C^-CgJAlkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder eine Ring-mono- oder -disubstituierte Form von Phenyl, Benzyl oder Phenylsulfonyl ist, wobei der Monosubstituent und joder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl1 Br, OGH3, CH3 oder CH2CH3 ist,
-?- 236804 8
e) Cyclisieren einer Verbindung der Formel
O
R'-(CH2Jn-NH-C(CH2)rD oder
R'-(CH2Jn-NH-C(CH2)rD oder
R'-(CH2)n-NH-(CH2)rC-OR7 ,
worin R', η und D wie oben definiert sind ι r 3 bis 5 und R (G.-C)Alkyl ist. zu einer Verbindung der Formal R1(CH2) G1 worin R' und η wie oben definiert sind und G
ist, A Methylen, Äthylen oder Propylen ist, ρ 1 ist und 2 Methylen ist,
f) Umsetzen einer Verbindung der Formel
R-(CH2JnNH2.
worin R' und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
O O
i' M
C C
Cl Z3 Cl
I -, oder \o
Cl A5 Cl PT
C S
0 0
-f- 236804 8
5. Verfahren nach Punkt 1, worin k 1, X F1 Y P-F, G -N N-C-CH, und η 2 bis 4 ist.
w « 3
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