CH624116A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuem N-(R-Tetrahydro-furfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon der Formel Ia und Ib n-ch2-

■Q

(Ia) (Ib)

sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Tetrahydrofurfuryl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphin bzw. ein N-Tetrahydrofurfuryl-7,8-dihydro-14-hydroxynorisomorphin der Formel III

(III)

Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib leiten sich vom Grundkörper Noroxymorphon ab. Letzteres ist eines der zur Strukturformel II

(II)

ls gehörenden Stereoisomeren, das man aus Thebain in sterisch einheitlicher Form erhalten kann. Mit der Bezeichnung Noroxymorphon ist dieses linksdrehende Stereoisomere eindeutig gekennzeichnet.

Mit dem N-(Tetrahydrofurfuryl)-Rest wird ein neues 20 Asymmetriezentrum in das Molekül des Noroxymorphons eingeführt. Zur N-(Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-Struktur gibt es demnach zwei Diastereomere der Formel Ia und Ib, die sich nur in der Konfiguration am C-Atom 2' des N-Tetrahydrofurfuryl-Restes unterscheiden. Die sterische 25 Zuordnung folgt aus der unten näher beschriebenen Synthese aus Noroxymorphon und (+)-R- bzw. (—)-S-Tetrahydro-furfuryl-Abkömmh'ngen.

Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia und Ib durch Oxy-30 dation bzw. Dehydrierung eines N-Tetrahydrofurfuryl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphins bzw. N-Tetrahydrofurfuryl-7,8-dihydro-14-hydroxy-norisomorphins der Formel III

oxydiert bzw. dehydriert und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von —10°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.

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n

N -

(III)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer diastereomerer N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone der Formel Ia und Ib

(Ia) (Ib),

wobei die Formel Ia das Diastereomere mit dem N-(R-Tetra-hydrofurfuryl)-Rest und die Formel Ib das Diastereomere mit dem N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-Rest bezeichnet sowie von deren Säureadditionssalzen.

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Die Oxydation bzw. Dehydrierung kann nach den verschiedensten bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Oxydationsmittel kommen beispielsweise Kaliumpermanganat, Chromsäure, Silberoxy in Frage. Vorteilhafter ist jedoch die so Oxydation nach Oppenauer, die vorzugsweise unter Verwendung von Benzophenon und Kalium-tert.-butylat vorgenommen wird. Man arbeitet zweckmässig in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, dessen Siedepunkt bei einer günstigen Reaktionstemperatur liegt und kocht unter Rückfluss, wobei ss man das Ende der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt. Benzol hat sich als Lösungsmittel besonders bewährt. Es ist günstig, einen Überschuss von Benzophenon zu verwenden, um das Gleichgewicht der Reaktion im gewünschten Sinne zu verschieben.

60 Die nach dem Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte können mit Hilfe bekannter Labormethoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die so erhaltenen Rohprodukte bekannten Reinigungsoperationen unterworfen werden, ehe sie in Form der Basen oder ihrer Salze kristallisiert werden, «s Verbindungen der Formel III erhält man im allgemeinen durch Umsetzung entsprechender Norverbindungen mit Tetra-hydrofurfurylbromid. Optisch aktive Tetrahydrofurfuryl-bromide können aus den bekannten optisch aktiven Alkoho

len (F. C. Harman und R. Barker, J. Ord. Chem. 29 (1964) 873 bis 877) durch Bromierung mit Phosphortribromid (org. Synth. 23,88) hergestellt werden.

(+1-R-Tetrahvdrofurfurylbromid: Kp 66 bis 67 ° CI 16 mm Hg - [a]^s = +3,9°C (c = 5,

Nitromethan)

(_)-S-Tetrahydrofurfurylbromid: Kp 67 ° C/16 mm Hg

[«]«= +3,8°C (c = 5,

Nitromethan)

Führt man den Tetrahydrofurfuryl-Rest mit Hilfe der Al-kylierungsmittel der Formel III unter Verwendung racemischer Tetrahydrofurfuryl-Verbindungen oder ihrer Vorstufen ein, so erhält man als Reaktionsprodukt ein Gemisch der Diastereo-meren der Formel Ia und Ib. Sie können durch Kristallisation oder durch Säulenchromatographie getrennt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel Ia und Ib sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalin-säure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bersteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure oder Äthanphosphonsäure.

Die beiden erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine analgetische und eine morphinantagonistische Wirkungskomponente. Bei N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxy-morphon steht die Analgesie im Vordergrund, die die 50-fache Stärke von Morphin erreicht, wie im Writhing-Test an der Maus bei subkutaner Applikation festgestellt wurde. Hinsichtlich der antagonistischen Wirkung besitzt diese Substanz Vs bis 1/3 der Wirkungsstärke von Nalorphin. Demgegenüber tritt bei N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon bei etwa gleicher antagonistischer Wirkung die analgetische Wirkung ganz zurück. Wie aufgrund der antagonistischen Wirkungskomponente zu erwarten ist, besitzen die Verbindungen der Formel Ia und Ib kein morphinartiges Wirkungsbild, wie Straub'sches Schwanz-Phänomen und Manegetrieb bei der Maus. Nach der herrschenden Lehrmeinung ist anzunehmen, dass solche Verbindungen beim Menschen keine Sucht hervorrufen. Auch in den höchsten untersuchten Dosisbereichen bis zum 10 000-fachen der EDso der Analgesie konnten keinerlei Nebenwirkungen irgendwelcher Art beobachtet werden, was auf eine hohe therapeutische Breite hindeutet, wie sie bei anderen starken Analgetica nicht vorhanden ist.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der

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Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotica, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen,

Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid a) Gemisch aus N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydronormorphin und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydronorisomorphin.

2,89 g (0,01 Mol) eines Gemisches aus 14-Hydroxy-di-hydronormorphin und 14-Hydroxy-dihydronorisomorphin (erhalten durch Reduktion von 14-Hydroxy-dihydromorphinon mit Natriumborhydrid), 1,82 g (0,011 Mol) S-Tetrahydro-furfurylbromid und 1,26 g (0,015 Mol) Natriumhydrogen-carbonat werden in 40 ml Dimethylformamid 24 Stunden unter Rühren auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit Chloroform (100 ml) und Wasser (100 ml) geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft.

Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (400 g; Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak 80:20:1) gereinigt. Die gereinigte Substanz wird aus Aceton kristallisiert und ergibt 1,45 g einer Mischung aus N-(S-Tetrahydro-furfuryl)-14-hydroxydihydro-normorphin und N-(S-Tetra-hydrofurfuryl)-14-hydroxydihydro-norisomorphin, die einen Schmelzpunkt von 208 bis 210 °C zeigt.

b) N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid

1,35 g (0,0036 Mol) des Gemsiches aus N-(S-Tetrahydro-

furfuryl)-14-hydroxy-dihydro-normorphin und N-(S-Tetra-hydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydro-norisomorphin werden zusammen mit 8,2 g Benzophenon und 1,5 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rück-fluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt und dreimal mit je 10 ml 3n HCl extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die entstehende Emulsion wurde über Kieselgur abgesaugt, die beiden Phasen des Filtrats im Scheidetrichter getrennt und die Chloroformphase nach Trocknen mit Natriumsulfat i. V. eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Die gereinigte Base wird in das Hydrochlorid überführt, das in einer Ausbeute von 0,35 g erhalten wird und bei 320 CC, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 3210 C (Zersetzung), schmilzt.

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