CH622521A5

CH622521A5 -

Info

Publication number: CH622521A5
Application number: CH1079676A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Merz; Gerhard Dr Walther; Adolf Dr Langbein; Klaus Dr Stockhaus; Helmut Dr Wick
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-08-27
Filing date: 1976-08-25
Publication date: 1981-04-15
Also published as: DE2538075A1; IE44069L; CS192599B2; BG27546A4; PT65521B; NO145793C; PL110724B1; ES450897A1; DK143278C; SE7609495L; ATA553976A; MX4133E; PH13780A; ZA765120B; NZ181864A; LU75667A1; DK143278B; GR61158B; AU1720176A; CH624115A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer diastereomerer N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone der Formel Ia und Ib

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sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-Noroxymorphon der Formel II

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mit einem Tetrahydrofurfurylderivat der Formel III

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wobei die Formel Ia das Diastereomere mit dem N-(R-Tetra-hydrofurfuryl)-Rest und die Formel Ib das Diastereomere mit dem N-(S-Tetrahydrofurfuiyl)-Rest bezeichnet sowie von 30 deren Säureadditionssalzen.

Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib leiten sich vom Grundkörper Noroxymorphon ab. Letzteres ist eines der zur Strukturformel II

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worin X eine anionisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Tetrahydrofurfurylderivat der Formel III verwendet, in der X ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-, Bromoder Jodatom, eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxy-oder (+)-Campher-ß-sulfonyloxygruppe der Teilformel

- SOo - 0 -

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bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel III mit optisch aktiven Tetrahydrofurfurylresten einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen mit racemischen Tetrahydrofurfurylresten einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittelgemisches durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -10°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

45 gehörenden Stereoisomeren, das man aus Thebain in sterisch einheitlicher Form erhalten kann. Mit der Bezeichnung Noroxymorphon ist dieses linksdrehende Stereoisomere eindeutig gekennzeichnet.

Mit dem N-(Tetrahydrofurfuryl)-Rest wird ein neues Asym-50 metriezentrum in das Molekül des Noroxymorphons eingeführt. Zur N-(Tetrahydrofurfüryl)-noroxymorphon-Struktur gibt es demnach zwei Diastereomere der Formel Ia und Ib, die sich nur in der Konfiguration am C-Atom 2' des N-Tetrahy-drofurfuryl-Restes unterscheiden. Die sterische Zuordnung ss folgt aus der unten näher beschriebenen Synthese aus Noroxymorphon und (+)-R- bzw. (-)-S-Tetrahydrofurfuryl-Abkömmlingen.

Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia und Ib durch Umsetzung des 60 linksdrehenden Noroxymorphons der Formel II mit Tetrahy-drofurfurylderivaten der Formel III

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worin X eine anionisch abspaltbare Gruppe, z.B. ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Aryl-sulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxy- oder ( + )-Campher-ß-sulfonyloxygruppe mit der Teilformel bedeutet, umsetzen.

Je nachdem, ob man eine R-Tetrahydrofurfuryl-Verbin-dung, eine S-Tetrahydrofurfuryl-Verbindung oder die entsprechende racemische R,S-Verbindung der Formel III einsetzt, erhält man als Reaktionsprodukte die Verbindungen der Formeln Ia und Ib oder ein Gemisch (Ia, Ib) der beiden Diaste-reomeren. Das letztere kann man gewünschtenfalls mit Hilfe geeigneter Verfahren, z.B. Kristallisation der Base oder ihrer Salze, oder durch Säulenchromatographie auftrennen.

Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise die Tetra-hydrofurfurylhalogenide, insbesondere die Bromide und Jodide, und die Tetrahydrofurfuryl-ester starker Säuren, insbesondere von Sulfonsäuren. Sehr vorteilhaft im Hinblick auf eine gezielte Synthese der sterisch reinen Diastereomeren ist die Verwendung von (+)-Campher-ß-sulfonsäureester von R-bzw. S-Tetrahydrofurfurylalkohol, die man durch Umsetzung von racemischen Tetrahydrofurfuryl-alkohol mit (+)-Cam-pher-ß-sulfonsäurechlorid und Trennung des dabei anfallenden diastereomeren Estergemisches durch Kristallisation erhalten kann.

Um das relativ teure Noroxymorphon vollständig umzusetzen, verwendet man im allgemeinen berechnete Mengen des Alkylierungsmittels der Formel III oder vorzugsweise einen Überschuss davon. Bei reaktionsträgen Alkylierungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofurfurylchlorid, empfiehlt sich die Zugabe von Natrium- oder Kaliumjodid bei der Umsetzung. Im Hinblick auf eine glatte und vollständige Umsetzung ist es zweckmässig, die Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, wie z.B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Kali-umcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumoxyd, Kaliumhydro-gencarbonat und insbesondere Natriumhydrogencarbonat, durchzuführen. Obwohl man auf Lösungsmittel verzichten oder die Umsetzung auch in überschüssigem Tetrahydrofurfurylderivat der Formel III vornehmen kann, ist die Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels vorteilhaft. Als Lösungsmittel haben sich beispielsweise Chloroform, Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser und anderer Lösungsmittel bewährt. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen, die nach unten durch zu geringe Reaktionsgeschwindigkeit und nach oben durch Überhandnehmen von Nebenreaktionen gegeben sind, variiert werden. Zweckmässig sind Temperaturen im Bereich der Siedepunkte der verwendeten Lösungsmittel, bevorzugt werden Temperaturen von 60 bis 150°C, insbesondere um 100°C.

Die nach dem Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte können mit Hilfe bekannter Labormethoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die so erhaltenen Rohprodukte bekannten Reinigungsoperationen unterworfen werden, ehe sie in Form der Basen oder ihrer Salze kristallisiert werden.

Die als Ausgangsverbindungen der Formel III verwendbaren optisch aktiven Tetrahydrofurfurylbromide werden im allgemeinen aus den bekannten optisch aktiven Alkoholen (F.C. Harman und R. Barker, J. Org. Chem. 29 (1964) 873-877) durch Bromierung mit Phosphortribromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt:

(-b)-R-Tetrahydrofurfurylbromid: Kp 66 bis 67°C/16 mm Hg

[a]^= +3,9°C (c = 5, Nitromethan)

( — )-S-T etrahy drofurfurylbromid : Kp67°C/16mm Hg

[a]« = + 3,8°C(c = 5, Nitromethan)

Die diastereomeren (+)-Campher-ß-sulfonsäure-tetrahy-drofurfurylester der Formel III werden im allgemeinen als Reaktionsprodukte der Umsetzung von ( + )-Campher-ß-sulfonsäurechlorid mit racemischem Tetrahydrofurfurylalkohol in Pyridin erhalten. Durch Kristallisation des Diastereomeren-gemisches aus Tetrachlorkohlenstoff/Petroläther werden (+)-Campher-ß-sulfonsäure-R-tetrahydrofurfurylester und (+)-Campher- ß-sulfonsäure-S-tetrahydrof urfurylester getrennt. Das letztere besitzt nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther einen Schmelzpunkt von 66 bis 67°C.

Führt man den Tetrahydrofurfuryl-Rest mit Hilfe der Alkylierungsmittel der Formel III unter Verwendung racemischer Tetrahydrofurfuryl-Verbindungen oder ihrer Vorstufen ein, so erhält man als Reaktionsprodukt ein Gemisch der Diastereomeren der Formel Ia und Ib. Sie können durch Kristallisation oder durch Säulenchromatographie getrennt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel Ia und Ib sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfon-säure oder Äthanphosphonsäure.

Die beiden erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine analgetische und eine morphinantagonistische Wirkungskomponente. Bei N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxy-morphon steht die Analgesie im Vordergrund, die die 50fache Stärke von Morphin erreicht, wie im Writhing-Test an der Maus bei subkutaner Applikation festgestellt wurde. Hinsichtlich der antagonistischen Wirkung besitzt diese Substanz Vs bis 1/3 der Wirkungsstärke von Nalorphin. Demgegenüber tritt bei N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon bei etwa gleicher antagonistischer Wirkung die analgetische Wirkung ganz zurück. Wie aufgrund der antagonistischen Wirkungskomponente zu erwarten ist, besitzen die Verbindungen der Formel Ia und Ib kein morphinartiges Wirkungsbild, wie Straub'sches-Schwanz-Phänomen und Manegetrieb bei der Maus. Nach der herrschenden Lehrmeinung ist anzunehmen, dass solche Verbindungen beim Menschen keine Sucht hervorrufen.

Auch in den höchsten untersuchten Dosisbereichen bis zum 10 OOOfachen der EDso der Analgesie konnten keinerlei Nebenwirkungen irgendwelcher Art beobachtet werden, was auf eine hohe therapeutische Breite hindeutet, wie sie bei anderen starken Analgetica nicht vorhanden ist.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotica, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pul-

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ver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-,

Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydro furfuryl)-noroxy-morphon-hydrochloridund N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid 5,75 g (0,02 Mol) Noroxymorphon, 8,25 g (0,05 Mol) race-misches Tetrahydrofurfurylbromid, 6,3 g (0,075 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 3,32 g (0,02 Mol) Kaliumjodid werden in 50 ml Dimethylformamid 8 Stunden bei 100° gerührt. Anschliessend wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit Chloroform (100 ml) und Wasser (100 ml) geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Man erhält einen Eindampfungsrückstand (8 g dunkelbraunes Öl), der aus einem rohen Gemisch der beiden stereoisomeren N-T etra-hydrof urfuryl-noroxymorphone besteht. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Chloroform/Methanol/ konz. Ammoniak 95:5:0,1) erkennt man die beiden Diastereomeren nach Entwicklung mit Joddampf als Flecken mit den Rf-Werten 0,3 (R-Tetrahydrofurfuryl-Deri-vat) und 0,4 (S-Tetrahydrofurfuryl-Derivat). Der Eindampfungsrückstand wird mit ca. 40 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 8 ml äthanolischer 2,5 n HCl angesäuert. Dabei tritt Kristallisation ein, die durch allmähliche Zugabe von absolutem Äther (10-20 ml) vervollständigt wird. Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen, saugt dann ab und wäscht mit einer Mischung von Äthanol/Äther 1:1 und danach mit Äther. Das Kristallisat wird zunächst an der Luft, dann bei 80° getrocknet. Man erhält 4,4 g (53,8%) eines Gemisches der Titelverbindungen mit dem Schmelzpunkt 305°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Gemisch bei 315° (Zersetzung).

Beispiel 2

N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid durch Trennung des Diastereomerengemisches 5,75 g (0,02 Mol) Noroxymorphon werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 8,25 g (0,05 Mol) racemischem Tetrahydrofurfurylbromid umgesetzt. Das nach der Aufarbeitung der Reaktionsmischung anfallende rohe Diastereomerengemisch wird durch Säulenchromatographie getrennt. Zu diesem Zwecke löst man es in 80 ml eines Fliessmittels aus Chloro-form/Methanol/konz. Ammoniak im Volumenverhältnis 90:10:0,1 und trägt diese Lösung auf eine Chromatographiesäule auf, die aus 1,5 kg Kieselgel und dem genannten Fliessmittel in der üblichen Weise bereitet wurde. Die Säule wird mit dem Fliessmittel eluiert, das Eluat fraktionsweise aufgefangen und die Fraktionen dünnschichtchromatographisch untersucht. Die reines N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon (Rf = 0,3) sowie die reines N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxy-morphon (Rf = 0,4) enthaltenden Fraktionen werden jeweils für sich vereinigt und i. V. eingedampft. Die als Eindamp-fungsrückstände erhaltenen Basen werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in die entsprechenden Hydrochloride überführt. Man erhält dabei 1,4 g N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 318° (Zers.) und 1,2 g N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymor-

phon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 316° (Zers.). Nach Umkristallisieren aus Äthanol liegen die Schmelzpunkte der reinen Substanzen bei 321° (Zers.) und 317° (Zers.).

Beispiel 3

N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid 6,48 g (0,02 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid, 3,64 g (0,022 Mol) R-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid, 4,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 3,32 g (0,02 Mol) Kaliumjodid werden in 50 ml Dimethylformamid 20 Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Danach wird i. V. eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Verteilung zwischen Chloroform und Wasser aufgearbeitet. Der Eindampfungsrückstand der Chloroformphase besteht aus dem rohen Reaktionsprodukt, das man zweckmässigerweise durch Chromatographie an Aluminiumoxid reinigt. Hierzu löst man wieder mit 50-100 ml Chloroform und filtriert die Lösung über eine Säule mit 150 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität IV). Man eluiert zuerst mit Chloroform, dann mit Chloroform/ Methanol 99:1 und schliesslich mit Chloroform/Methanol 98:2. Das Eluat wird fraktionsweise aufgefangen, und die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht. Die Fraktionen mit der reinen gesuchten Substanz werden vereinigt und i. V. eingedampft. Der Eindampfungsrückstand besteht aus N- (R-Tetrahydrofurfuryl) -noroxymorphon, das analog Beispiel 1 in sein Hydrochlorid überführt wird. Ausbeute 2,4 g (19,7 %), Schmelzpunkt 317° (Zers.). Nach Umkristallisieren aus 100 ml Äthanol und 75 ml Äther schmilzt die Substanz bei 317° (Zers.). Sie hat eine spezifische Drehung von [a]g = -140,5° (c = 1,95 % Äthanol).

Beispiel 4

N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid 16,2 g (0,05 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid, 17,4 g (0,055 Mol) (-t-)-Campher-ß-sulfonsäure-R-tetrahydrofurfu-rylester, 10,5 g (0,075 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 7,5 g (0,05 Mol) Natriumjodid werden in 250 ml Dimethylformamid 20 Standen unter Rühren auf 100° erhitzt. Anschliessend wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und die Base in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 6,0 g (37,1%) Kristallisat mit einem Schmelzpunkt von 318° (Zers.), der sich nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther auf 321° erhöht. Die Substanz hat eine spezifische Drehung von [ajg* = -173,1° (c = 1,95% Äthanol).

Beispiel 5

N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon aus N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid 9,5 g N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlo-rid werden mit 200 ml Chloroform, 100 ml Wasser und überschüssigem Ammoniak geschüttelt. Die abgetrennte Chloroformphase enthält das aus seinem Hydrochlorid freigesetzte N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon. Nach Trocknen mit Natriumsülfat wird die Chloroformlösung i. V. eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 55 ml Chloroform + 6 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 20 ml Äther und 20 ml Petroläther versetzt. Aus der Lösung kristallisiert N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon, das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und bei 80° getrocknet wird. Ausbeute 8,0 g. Der Schmelzpunkt von 125° ändert sich beim Umkristallisieren nicht.

Beispiel 6

Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofur-furyl)-noroxymorphon-hydrobromid und N-(S-Tetra-hydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrobromid 1,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Gemisches der diaste-

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reomeren Hydrochloride werden analog Beispiel 5 in das entsprechende Gemisch der diastereomeren Basen umgewandelt, das als Eindampfungsrückstand des Chloroformextraktes anfällt. Eine alkoholische Lösung dieses Rückstandes (ca.

10 ml) wird mit 65 %iger Bromwasserstoffsäure eben angesäuert und mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Es kristallisiert ein Gemisch der diastereomeren Hydrobromide (1,0 g), das bei 325°C schmilzt.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuem N-(R-Tetrahydro-furfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon der Formel Ia und Ib

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dass man die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel Amine, Metallcarbonate, Metallhydrogencarbonate, Metallhydroxyde oder -oxyde verwendet.

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