CH624117A5

CH624117A5 -

Info

Publication number: CH624117A5
Application number: CH699680A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Merz; Gerhard Dr Walther; Adolf Dr Langbein; Klaus Dr Stockhaus; Helmut Dr Wick
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-08-27
Filing date: 1980-09-18
Publication date: 1981-07-15
Also published as: CA1068266A; ES454086A1; DE2538075A1; NZ181864A; GB1519719A; CH624114A5; DD127145A5; SU638262A3; AT350737B; ES454084A1; PH13780A; RO69457A; CH624115A5; BE845563A; NO762932L; LU75667A1; IL50355A0; JPS5231100A; ES454087A2; PL192020A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia und Ib durch Spaltung des Ketals der Formel III

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer diastereomerer N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone der Formel Ia und Ib

(III),

worin Z eine Ketalgruppe, z. B. eine Bisalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen in den Alkoxygruppen oder eine a,oo-Dioxyalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Äthylendioxygruppe, bedeutet. 45 Die Ketalspaltung wird mittels Säuren, vorzugsweise in verdünnter Form, durchgeführt.

Zweckmässig arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel, in dem das Ketal der Formel III als auch die zur Spaltung verwendete Säure löslich ist. Die Temperaturgrenzen so reichen im allgemeinen von 0 bis etwa 100°C.

Die nach dem Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte können mit Hilfe bekannter Labormethoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die so erhaltenen Rohprodukte bekannten Reinigungsoperationen unterworfen werden, 55 ehe sie in Form der Basen oder ihrer Salze kristallisiert werden.

Ausgangsverbindungen der Formel III erhält man zweckmässig durch Umsetzung von Noroxymorphon bzw. Noroxy-morphon-Ketal der Formel IV

wobei die Formel Ia das Diastereomere mit dem N-(R-TetrahydrofurfuryI)-Rest und die Formel Ib das Diastereomere mit dem N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-Rest bezeichnet sowie von deren Säureadditionssalzen.

(IV),

worin Y ein Sauerstoffatom ist oder die Bedeutung von Z hat, mit Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid und gegebenenfalls anschliessende Ketalisierung, wobei Verbindungen der Formel V

OR

R

erhalten werden, worin Z wie oben angegeben definiert ist und R3 ein Wasserstoffatom oder den Tetrahydro-2-furoyl-rest bedeutet. Verbindungen der Formel V werden sodann mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Ausgangsverbindungen der Formel III reduziert.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel Ia und Ib sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valerian-säure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Amino-benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlor-theophyllin, Methansulfonsäure oder Äthanphosphonsäure.

Die beiden erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine analgetische und eine morphinantagonistische Wirkungskomponente. Bei N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon steht die Analgesie im Vordergrund, die die 50fache Stärke von Morphin erreicht, wie im Writhing-Test an der Maus bei subkutaner Applikation festgestellt wurde. Hinsichtlich der antagonistischen Wirkung besitzt diese Substanz 1/5 bis 1/3 der Wirkungsstärke von Nalorphin. Demgegenüber tritt bei N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxy-morphon bei etwa gleicher antagonistischer Wirkung die analgetische Wirkung ganz zürick. Wie aufgrund der antagonistischen Wirkungskomponente zu erwarten ist, besitzen die Verbindungen der Formel Ia und Ib kein morphinartiges Wirkungsbild, wie Straub'sches-Schwanz-Phänomen und Manegetrieb bei der Maus. Nach der herrschenden Lehrmeinung ist anzunehmen, dass solche Verbindungen beim Menschen keine Sucht hervorrufen.

Auch in den höchsten untersuchten Dosisbereichen bis zum 10 OOOfachen der EDso der Analgesie konnten keinerlei Nebenwirkungen irgendwelcher Art beobachtet werden, was auf eine hohe therapeutische Breite hindeutet, wie sie bei anderen starken Analgetica nicht vorhanden ist.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotica, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu

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deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphonhydrochlorid a) N-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon (Diastereomerengemisch)

9,86 g (0,03 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid werden in 120 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 15 g Kaliumcarbonat in 24 ml Wasser versetzt. Zu der dabei entstandenen Suspension gibt man unter weiterem Rühren 7,55 g (0,051 Mol) Tetra-hydrofuran-2-carbonsäurechlorid in Form von 5 Portionen, die man auf einen Zeitraum von 30 Minuten verteilt. Anschliessend wird noch 1 Stunde weitergeführt und dann i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformlösungen nacheinander mit 50 ml 1 n HCl und 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i.V. hinterbleibt ein Rückstand, der aus einem Gemisch der diastereomeren N-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphone besteht.

b) Ketalisierung der diastereomeren N-(Tetrahydro-2-furoyl) -noroxy morphone

Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird mit 50 ml Äthylenglykol und 1 gp-Toluol-sulfonsäure 2 Stunden i.V. (0,01 mm Hg) auf einer Temperatur von 80° gehalten. Anschliessend wird abgekühlt und in eine Lösung von 15 g Natriumcarbonat in 45 ml Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Chloroform (50, 25 und nochmals 25 ml), wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Sodalösung und dampft nach Trocknen mit Natriumsulfat i.V. ein. Der Rückstand besteht aus den Äthylenketalen der diastereomeren N-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphone.

c) Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid

Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren in eine mit Eiswasser gekühlte Suspension von 1,52 g (0,04 Mol) LiAlHi in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Danach wird 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 3 ml Wasser versetzt und darauf mit 225 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung geschüttelt. Nach Trennung im Scheidtrichter wird die Tetrahydrofuran-Lösung i.V. eingedampft. Die wässrige Phase wird mit Chloroform (100,50 und nochmals 50 ml) extrahiert. Mit den vereinigten Chloroformextrakten löst man den Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Phase. Die Chloroformlösung wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus den Äthylenketalen der diastereomeren N-Tetrahydrofuryl-noroxymorphone.

d) Ketalspaltungzu den diastereomeren N-Tetrahydro-furfuryl-noroxymorphonen

Das Produkt der vorausgehenden Reaktionsstufe wird mit 100 ml 2 n HCl 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird mit Ammoniak die Base freigesetzt und diese mit Chloroform (100,50, und nochmals 50 ml)

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extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt und das gereinigte Produkt in das Gemisch der diastereomeren Hydro-chloride übergeführt. Man erhält dabei 5,53 g (55 %, bezogen auf eingesetzte Noroxymorphon-hydrochlorid) Kristallisat mit einem Schmelzpunkt von 306 °C (Zersetzung), der sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther auf 315°C (Zersetzung) erhöht.

Beispiel 2

Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid a) Äthylenketal von Noroxymorphon

13,2 g (0,04 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid werden mit 100 ml absolutem Benzol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 40 ml Äthylenglykol 2 Stunden unter kräftigem Rühren und unter Wasserabscheidung unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Benzol (und ein Teil des Glykols) i.V. eingedampft. Der Rückstand wird in eine Lösung von 5,3 g (0,05 Mol) Natriumcarbonat eingegossen. Das Reaktionsprodukt scheidet sich in kristallisierter Form ab. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt, zweimal mit je 10 ml kaltem Wasser gewaschen und bei 800 getrocknet. Ausbeute 9,0 g, Schmelzpunkt unscharf über 300° (Zersetzung). Aus der Mutterlauge gewinnt man durch Extraktion mit Chloroform/n-Butanol (3 mal je 60 ml Gemisch 1:1) 3,0 g weitere Substanz in Form des Eindampfungsrückstandes des mit Wasser gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten Extraktes.

b) 0,N-Di-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon-äthylen-ketal (Diastereomerengemisch)

12,0 g Noroxymorphon-Äthylenketal (vorausgehende Reaktionsstufe) werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 3,24 ml Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 11,85 g (0,088 Mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid in Form seiner Lösung in 50 ml Methylenchlorid. Anschliessend wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und in Gegenwart von Eis nacheinander 2 mal mit je 40 ml 2 n HCl, dann 3 mal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat wird i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem Diastereomerengemisch der 0,N-Di-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon-äthylenketale (15,2 g gelbes öl).

c) Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid

5,0 g des Eindampfungsrückstandes der vorausgehenden Reaktionsstufe (ca. 0,0095 Mol) werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser in eine Suspension von 1,3 gLiAIHt

(0,034 Mol) eingetropft. Anschliessend wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt analog Beispiel 1, Reaktionsstufe c). Das Reaktionsprodukt wird als Eindampfungsrückstand des Chloroformextraktes erhalten.

d) Ketalspaltung

Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird mit 50 ml 2 n HCl 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird dann mit konz. Ammoniak versetzt und die ausgefällte Base mit Chloroform (3 mal je 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand (2,6 g)

wird in das Gemisch der diastereomeren N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphon-hydrochloride überführt. Man erhält 1,8 g (77% bezogen auf das eingesetzte Ketal der 0,N-Diacyl-verbindung) Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 306° (Zersetzung), der sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther auf 315° erhöht.

Beispiel 3

Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid a) Thionierung mit Phosphorpentasulfid

10,0 g (ca. 0,019 Mol) des 0,N-Di-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon-äthylenketals (Beispiel 2, Reaktionsstufe b)) werden in 100 ml absolutem Pyridin gelöst und die Reaktionsmischung nach Zugabe von 2,52 g (0,011 Mol) Phosphorpentasulfid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Pyridin i.V. abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden in Gegenwart von Eis dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Als Rückstand hinterbleiben 7,5 g gelbes Öl.

b) Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid

3,75 g des Rückstandes der vorausgehenden Reaktionsstufe werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in eine mit Eis gekühlte Suspension von 0,57 g LÌA1H4 in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1, Reaktionsstufe c). Man erhält das Reduktionsprodukt in Form des Eindampfungsrückstandes des Chloroformextraktes.

c) Ketalspaltung

Der Rückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird analog Beispiel 1, Reaktionsstufe d), der Ketalspaltung unterworfen. Man erhält 1,0 g der diastereomeren N-Tetra-hydrofurfuryl-noroxymorphonhydrochloride mit einem Schmelzpunkt von 314—315°.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuem N-(R-Tetra-hydrofurfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofur-furyl)-noroxymorphon der Formel Ia und Ib

Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib leiten sich vom Grundkörper Noroxymorphon ab. Letzteres ist eines der zur Strukturformel II

N-CH.

Q

(Ii)

sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal der Formel III

worin Z eine Ketalgruppe bedeutet, mit Säuren einer Ketal-spaltung unterwirft und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal der Formel III verwendet, in der Z eine Bisalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxygruppen oder eine a,a)-Dioxyäthylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Äthylendioxygruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches bei einer Temperatur von

— 10°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.,

(Ia)

(Ib)

gehörenden Stereoisomeren, das man aus Thebain in sterisch ls einheitlicher Form erhalten kann. Mit der Bezeichnung Noroxymorphon ist dieses linksdrehende Stereoisomere eindeutig gekennzeichnet.

Mit dem N-(Tetrahydrofurfuryl)-Rest wird ein neues Asymmetriezentrum in das Molekül des Noroxymorphons 20 eingeführt. Zur N-(Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-Struktur gibt es demnach zwei Diastereomere der Formel Ia und Ib, die sich nur in der Konfiguration am C-Atom 2' des N-Tetrahydrofurfuryl-Restes unterscheiden. Die sterische Zuordnung folgt aus der unten näher beschrie-(III), 25 benen Synthese aus Noroxymorphon und (+)-R- bzw. (-)-S-Tetrahydrofurfuryl-Abkömmlingen.