CH624680A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung wird von den folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]indol (Indoramin)
Eine Suspension aus 4,2 g 4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthyl] pyridiniumbromid und 1,14 g Natriumborhydrid in 50 ml Isopropanol wurde Vh Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser, anschliessend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dies ergab die obige Verbindung mit 82% Ausbeute, Fp. 203—205° C.
Diese Probe wurde durch Behandlung mit Methanol/ HCl/Äthylacetat und anschliessend Isopropanol unter Rückfluss zu dem Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 253-256°C umgewandelt.
Das obige Beispiel ist dem Beispiel 6 der GB-PS1218 570 gegenüberzustellen, wo Reduktion desselben Ausgangsmaterials mit Natriumborhydrid in Methanol 3-[2-(4-Benz-amido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)äthyl]indol ergab.
Wiederholung des obigen Beispiels unter Verwendung von Natriumborhydrid in rücklaufendem Äthanol ergab ebenfalls das Tetrahydropyridin von Beispiel 6 der PS 1 218 570.
Beispiel 2
3-[2-(3-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]indol Diese Verbindung wird mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)äthyl]pyridinium-bromid nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Isopropanol erhalten.
Im Gegensatz hierzu ergibt Behandlung des gleichen Ausgangsmaterials mit Natriumborhydrid in Methanol das Tetrahydropyridin (Beispiel 7 der GB-PS 1 218 570).
Beispiel 3
3-[2-(4-[4-Chlorbenzamido]-piperid-l-yl)äthylindol 4-(4-Chlor)benzamido-l-[2-(3-indolyl)äthyl]pyridinium-bromid wird mit Natriumborhydrid in rücklaufendem Isopropanol gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 reduziert, was die obige Verbindung ergibt.
Im Gegensatz hierzu ergibt Behandlung der obigen Pyridiniumverbindung mit Natriumborhydrid in Methanol das 3-[2-(4-[4-Benzamido]-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl-ethyljindol gemäss Beispiel 9 der GB-PS 1 218 570.
Beispiel 4
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]indol Eine Suspension aus 7,3 kg4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid und 2,5 kg Natriumborhydrid in 57 kg Isopropanol wurde 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25° abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wässrigem Methanol, dann mit Wasser und anschliessend mit Methanol gewaschen und getrocknet. Dies ergab 4,45 kg der rohen obigen Verbindung. Diese wurde durch Auflösung in 21 kg Dimethylformamid bei 50 bis 60° und unter langsamem Zusatz von 221 Wasser gereinigt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen, und getrocknet.
Dies ergab 3,9 kg der obigen Verbindung (Ausbeute 65%).
Beispiel 5
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]indol Eine Suspension aus 48,7 kg 4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)äthyl]pyridiniumbromid und 17,4 kg Natriumborhydrid in 424 kg Isopropanol wurde 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 ° abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wässrigem Methanol, anschliessend mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen, und getrocknet. Dies ergab 40,7 kg der rohen obigen Verbindung. Diese wurde durch Auflösung in 193 kg Dimethylformamid bei 50-60°C und langsame Zugabe von 2201 Wasser zu der filtrierten Lösung gereinigt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser, anschliessend in Methanol gewaschen, und getrocknet. Dies ergab 30,3 kg der obigen Verbindung (75,5 % Ausbeute).
Beispiel 6
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]indol Eine Suspension aus 10,5 g4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthylj-pyridiniumbromid und 2,8 g Natriumborhydrid wurden in 100 ml sek. Butanol gerührt und 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C abgekühlt und mit wässrigem Methanol verdünnt. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, zuerst mit wässrigem Methanol, dann mit Wasser und schliesslich mit Methanol gewaschen und ergab die im Titel genannte Verbindung als Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde wie in Beispiel 5 ge4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
624 680
reinigt und führte zu einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 203-5 ° C.
Beispiel 7
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]indol Eine Suspension von 4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthylj-pyridinium-bromid (10,5 g) und Natriumborhydrid
(2,9 g) in Pentan-2-ol (100 ml) wurde bei einer Temperatur von 95-100° während 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser (200 ml) und Methanol (300 ml) verdünnt. Das Produkt wurde durch s Filtration abgetrennt, mit Wasser und danach mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 3,7 g derTitelver-bindung (42,5 % Ausbeute) erhielt.
Claims (7)
- 624 6802PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIy\■N\/^ K/^R2/ \.-NHC0R"(III)Rworin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl oder Aroyl, R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl, R3 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Niedrigalkyl, R4 Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl, Rs Aryl, hetero-cyclisches Aryl, Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigaralkyl,is Niedrigaralkyloxy, Diaryl-Niedrigalkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und A ein Alkylen-radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I✓\\Ai{/\ 2NKCOir(I)in der die Formel II<xNHCOR5(II)ein Ringsystem der allgemeinen Formel (IIa)NHCOR"(IIb)Noder
- V.NHCOR'45R5560dauer reduziert, die ausreichen, um das Ringsystem von Formel IIa oder IIb vollständig zu reduzieren, und, falls gewünscht, das Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein Alkanol mit einer verzweigten Kette von 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Isopropanol ist.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei einer Temperatur von 80 bis 120°C durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff und R5 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel III reduziert wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)äthyl]-pyridinium-halogenid zu 3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]-indol reduziert wird.darstellt, worin A, R1, R2, R3, R4 und R5 die für Formel III 65 angegebene Bedeutung haben und X ein Anion ist, mit einemAlkaliborhydrid in einem Lösungsmittel, in dem das Bor- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von .hydrid stabil ist, bei einer Temperatur und über eine Zeit- Verbindungen der allgemeinen Formel III624 680/SR'VAn\2laR1worin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl oder Aroyl, R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl, R3 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Niedrigalkyl, R4 Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl, R5 Aryl, hetero-cyclisches Aryl, Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigaralkyl,/\R*/ Nr2R/"JVNNHCOR*(III)RNiedrigaralkyloxy, Diaryl-Niedrigalkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und A ein Alkylen-radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, das dadurch is gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IerNHCOR'(I)in der die Formel II-QTNHCOR5(II)R4ein Ringsystem der allgemeinen Formel,5NHCOR'(Ha)oderNHCOR'— NIV(IIb)303540455055darstellt, worin A, R1, R2, R3, R4 und Rs die für Formel III angegebene Bedeutung haben und X ein Anion ist, mit einem Alkaliborhydrid in einem Lösungsmittel, in dem das Borhydrid stabil ist, bei einer Temperatur und über eine Zeitdauer reduziert, die ausreichen, um das Ringsystem von Formel IIa oder IIb vollständig zu reduzieren, und, falls gewünscht, das Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkanol mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Alkohol mit einer«5verzweigten Kette, z. B. Isopropanol (Sp. 82,5°C), oder s-Butanol. Hiervon wird Isopropanol besonders bevorzugt.Die Reduktion kann in einem Temperaturbereich von vorzugsweise 80 bis 120 °C, durchgeführt werden. Die Reduktion wird gewöhnlich am besten in dem gewählten Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur durchgeführt.Das Alkaliborhydrid wird vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 Mol pro Doppelbindung in jedem Mol des Ausgangsmaterials verwendet. So werden für eine Ausgangsverbindung, die ein Ringsystem der Formel IIa enthält, mindestens 3 Mol Borhydrid pro Mol des Ausgangsmaterials bevorzugt. Für ein Ausgangsmaterial, das ein Ringsystem der Formel IIb enthält, wird mindestens 1 Mol Borhydrid pro Mol des Ausgangsmaterials bevorzugt. Falls gewünscht, kann ein Boshydridüberschuss verwendet werden.Es wurde jedoch gefunden, dass bei einem Ausgangsmaterial der Formel IIa recht gute Ausbeuten (z. B. etwa 75 %) erhalten werden können, wenn man 2 Mol Borhydrid pro Mol der Verbindung mit dem Ringsystem IIa verwendet. Brauchbare Ausbeuten sind im allgemeinen sogar mit noch kleineren Mengen erhältlich. Die bevorzugten Mengen sind daher mindestens 0,25 Mol (vorzugsweise mindestens 0,5 Mol) Borhydrid pro Doppelbindung für die Verbindung mit Ringsystem IIa oder IIb; ferner, im Fall der Verbindung mit Ringsystem IIa, ein zusätzliches Mol für das quaternäre Salz, das ähnlich wie eine Lewissäure wirkt.Die hier verwendeten Begriffe «Niedrigalkyl» und «Niedrigalkoxy» bedeuten, dass das Radikal normalerweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; der Begriff «Niedrigaralkyl» bedeutet, dass das Radikal üblicherweise 7 bis 10, vorzugsweise 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthält. Die «Niedrigalkylen»-Gruppe kann eine Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, sein. A ist vorzugsweise das Äthylenradikal.Beispiele für R1 sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Benzyl, Benzoyl und p-Chlor-benzoyl. R1 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R2 kann beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder substituiertes oder unsub-624 680stituiertes Phenyl sein; vorzugsweise ist es Wasserstoff oder Methyl. R3 kann z. B. Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Äthoxy, Hydroxy, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein. Vorzugsweise ist R3 ein Wasserstoffatom.Beispiele für R4 sind Wasserstoff, Chlor, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, vorzugsweise ist R4 jedoch ein Wasserstoffatom.R5 kann beispielsweise Phenyl, substituiertes Phenyl (z. B. Phenyl, das mit Halogen wie Chlor, mit Alkoxy wie Methoxy oder Äthoxy, mit Alkyl wie Methyl oder Äthyl,oder Methylendioxy substituiert ist), heterocyclische Radikale (wie z. B. 3-Indolyl, 2-Thienyl oder 2-Furfuryl), Methoxy, Äthoxy, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy oder Diphenyl-methyl bedeuten.X ist vorzugsweise ein Halogenidion, wie z. B. Chlorid oder Bromid. Bedeutet R5 Cycloalkyl, dann wird Cyclo-hexyl bevorzugt.Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte sind, wie dies in den GB-PSen 1 218 570 oder 1 273 563 beschrieben ist, im allgemeinen pharmazeutisch wertvoll, und zwar als blutdrucksenkende oder hochdrucksenkende Mittel oder Antihistaminika.Das erfindungsgemässe Verfahren stellt gewöhnlich ein bequemes Verfahren zur Herstellung von Indoramin dar,einer Verbindung, die zuerst in der GB-PS 1 218 570 beschrieben wurde und die derzeit als blutdrucksenkendes Mittel klinisch erprobt wird.Das Alkaliborhydrid kann Lithium-, Natrium- oder Kalium-borhydrid sein, Natriumborhydrid wird jedoch bevorzugt.Die Ausgangsverbindungen der Formel I sind aus der Literatur bekannt und sind z. B. in der GB-PS 1 218 570 oder 1 273 563 besonders beschrieben.Das erfindungsgemässe Verfahren überrascht beispielsweise insofern, als normale Borhydridreduktionen in Methanol einer Verbindung der Formel I mit dem Ringsystem IIa bei einer Verbindung der FormelTlb enden ; es ist Bann eine katalytische Hydrierung notwendig, um eine volle Reduktion zu einer Verbindung der Formel III zu erhalten. Das erfindungsgemässe Verfahren hat Vorteile beispielsweise für die industrielle Herstellung, da die Notwendigkeit einer katalytischen Hydrierung in industriellem Ausmass entfällt. Auch verursacht das erfindungsgemässe Verfahren in der Regel keine Reduktion der Carbonylgruppe einer Amidbrücke oder die Entfernung von Gruppen, die für Hydro-genolyse empfänglich sind, wie z. B. Benzyloxycarbonyl-gruppen.
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