CH624931A5

CH624931A5 -

Info

Publication number: CH624931A5
Application number: CH140980A
Authority: CH
Inventors: Miguel Angel Ondetti; David W Cushman
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1980-02-21
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CA1101864A; ATA98977A; GR69811B; DD129442B3; JPS604815B2; IL51297A; IE44707B1; IT1062293B; AU2134777A; ES467051A1; IL51297A0; MY102705A; CH624932A5; SE8104660L; AR222445A1; KE3136A; AU509899B2; DE2759862C2; DD129442A5; CH622503A5

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de proline et de composés apparentés de formule générale I : p

R —S 8

I4 I1

<ÇH)— ÇH-CO

H2C

I ï

N

dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou alcoxy inférieur; Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Rg est un groupe benzoyle ou alcanoyle inférieur; et n = 0, 1 ou 2. Dans le groupe de composés représentés par la formule II, on 30 préfère les sous-groupes suivants dans l'ordre (a à j) de préférence croissant pour les composés qui sont des formes d'exécution préférées :

a) R est un groupe hydroxyle;

b) n= 1 ;

?5 c) Rs est un groupe alcanoyle inférieur;

d) Rs est un groupe acétyle;

e) Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur;

f) Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

g) R est un groupe hydroxyle, Ri est un atome d'hydrogène ou 4o un groupe méthyle;

h) R est un groupe hydroxyle, Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Rg est un groupe acétyle et n = 0, 1 ou 2 ;

i) R est un groupe hydroxyle, Ri est un atome d'hydrogène, Rs est un groupe acétyle et n = 1 ;

45 j) R est un groupe hydroxyle, Ri est un groupe méthyle, Rs est un groupe acétyle et n = 1.

On comprendra que des combinaisons des précédents, lorsque c'est applicable, sont parmi les groupes préférés.

On préfère particulièrement les stéréo-isomères dans lesquels 50 le reste de proline est sous la forme L-.

Les groupes alcoyle inférieur représentés par l'une ou l'autre des variantes comprennent des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée allant du méthyle à l'heptyle, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, 55 pentyle, isopentyle, etc. Les groupes alcoxy inférieur sont de la même sorte ayant de 1 à 7 atomes de carbone reliés à l'oxygène, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso-butoxy, etc. On préfère ceux en C1-C4, notamment Ci et C2 des deux types. Le groupe phénylméthyle est le groupe phényl-alcoyle 60 inférieur préféré.

Les groupes alcanoyle inférieur sont ceux ayant les groupes acyles des acides gras inférieurs en C2-C7, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, etc. De manière analogue, on préfère les groupes alcanoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de es carbone et notamment le groupe acétyle.

Les quatre halogènes courants sont inclus par le terme halogène, mais on préfère le chlore et le brome. Les groupes phényle -ÇH-COR substitué portent de préférence le substituant en position 4- du

(£H)m * m

3

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noyau. Les groupes hydroxy-alcoyle inférieur ont un groupe hydroxyle sur une chaîne alcoylique tels que ceux décrits plus haut, notamment sur l'atome de carbone terminal, par exemple hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, etc. Les groupes aminocar-boxy-alcoyle inférieur ont un groupe amino et un groupe carboxy sur un groupe alcoyle inférieur tel que ceux décrits plus haut et de préférence les deux sur un atome de carbone, par exemple sur l'atome de carbone terminal comme dans le groupe 2-amino-2-carboxyéthyle préféré.

Les produits de formule I et les sous-groupes préférés peuvent être préparés par divers procédés de synthèse.

Les produits obtenus par le présent procédé sont préparés par acylation d'un composé de formule III :

H2?

HN

avec un acide de formule IV : R.

<CHL I

CH — COR Ri r s — (CH) CH— COOH

8 n ou un dérivé fonctionnel de cet acide.

On peut conduire l'acylation avec un acide mercapto-alca-noïque de formule IX :

r

S — (CH)

ri

I1

CH —COR

dans laquelle Y est un groupe protecteur tel que: (a) CH30-(Ö)_CH2-, (b) ÇX '

R1 R4

(c)CH-CONHCH-, (d) R-O-C-èH-(éH) -S-j £, n ou un autre groupe protecteur du soufre. On peut effectuer la «déprotection» par des moyens connus tels que traitement avec l'acide trifluoro-acétique chaud, l'acide trifluorométhane sulfo-nique froid, l'acétate mercurique, le sodium dans l'ammoniac liquide, le zinc et l'acide chlorhydrique, etc. Pour un compte rendu de ces méthodes, [voir «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl), Vol. XV, part. I, p. 736 et seq. (1974)].

Lorsqu'on utilise l'acide de formule IV comme agent d'acyla-tion, on peut conduire l'acylation en présence d'un agent coupleur tel que le dicyclohexylcarbodi-imide, etc., ou on peut activer l'acide par la formation de son anhydride mixte, anhydride symétrique, chlorure d'acide, ester d'acide ou en utilisant le réactif de Woodward K, la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquino-léine, etc. Pour un compte rendu des procédés d'acylation, [voir «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl), Vol. XV, part. II, p. 1 et seq. (1974)].

Des composés de formule III comprennent par exemple la proline, l'hydroxyproline, la 4-méthylproline, l'acide pipécolique, l'acide 5-hydroxypipécolique, l'acide azétidine-2-carboxylique, leurs alcoyles inférieurs esters, etc. L'acylation de tels composés est décrite de manière plus détaillée ci-après.

Lorsque Rs est le groupe R5CO, on peut alors convertir le produit obtenu en le produit XII :

f 4 ?1

H^C (CH)

;3 — (CH) — CH CO - Ü

n m

i

CH-COR

par ammonolyse, par exemple au moyen d'une solution alcoo-10 lique d'ammoniac ou concentrée d'hydroxyde d'ammonium ou par hydrolyse alcaline, par exemple avec un hydroxyde aqueux d'un métal. Lorsque Rs est un autre groupe protecteur, on peut alors obtenir le composé de formule XII par déprotection comme décrit plus haut. Lorsque R est un groupe ester (c'est-à-dire R est 15 un groupe alcoxy inférieur), on peut enlever le groupe ester par exemple lorsque R est un groupe t-butoxy ou t-amyloxy par traitement de l'ester de formule XI ou XII avec l'acide trifluoro-acétique et l'anisole pour obtenir l'acide libre correspondant. Lorsque d'autres groupes alcoxy sont présents, l'hydrolyse alca-

20 line donne l'acide correspondant.

Selon une variante de ce procédé, on utilise un acide acrylique de formule VI : RR

l4 I1

21 CH=C-COOH

On peut d'abord faire réagir l'acide acrylique de formule VI avec le thio-acide de formule VII pour obtenir un produit de formule XV:

f4 fi

I I

R -S-CH-CH-COOH 8

qu'on convertit en son halogénure d'acide, par exemple avec le 35 chlorure de thionyle, puis on le couple au composé de formule III et on conduit alors la même suite que ci-dessus.

L'acide ou l'ester de formule III peut aussi être acylé avec une forme protégée d'un acide co-mercapto-alcanoïque de formule XVI : u

,4

R -S-(CH) -CH-COOH 8 n dans laquelle Rs est le groupe protecteur. De tels groupes protec-45 teurs peuvent avoir la forme décrite plus haut.

Après l'acylation, on peut déprotéger le produit par un des procédés connus cités plus haut.

On trouvera d'autres détails des modes de préparation préférés des présents composés dans ce qui suit et dans les exemples. 50 Lorsqu'on utilise un acide de formule III comme matière de départ, le produit final obtenu comme acide carboxylique libre peut alors être converti en son ester, par exemple par estérification avec un diazo-alcane tel que le diazométhane, un l-alcoyl-3-p-tolyl-triazène tel que le l-n-butyl-3-p-tolyltriazène, etc. Le traite-55 ment d'un ester, de préférence le méthylester, avec une solution alcoolique d'ammoniac, convertit l'acide libre en l'amide, c'est-à-dire R est NH2.

Selon une autre variante, on traite un ester, de préférence le t-butylester de formule III, dans un milieu anhydre tel que le 60 dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc., avec un acide thio-alcanoïque de formule XVIII:

Ri

" VS-(CH2'n-

CH

-COOH

en présence du dicyclohexylcarbodi-imide, le N,N'-carbonyl-bis-imidazole, l'éthoxyacétylène, l'azidure de diphénylphosphoryle ou

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4

des agents coupleurs analogues à une température comprise entre environ 0 et 10°C. On peut alors enlever le groupe ester R, par exemple par un traitement avec l'acide trifluoro-acétique et l'ani-sole à environ la température ordinaire.

Les produits de formule I ont un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Lorsque Ri, R3 ou R4 est autre que l'hydrogène, l'atome de carbone auquel il est fixé est asymétrique. Ces atomes de carbone sont indiqués par un astérisque dans la formule I. Ainsi les composés existent sous des formes stéréo-iso-mères ou en leurs mélanges racémiques. Tous ceux-ci sont à la portée de l'invention. La synthèse décrite plus haut peut utiliser le racémate ou un des énantiomères comme matière de départ. Lorsqu'on utilise le produit racémique comme matière de départ pour le procédé de synthèse, les stéréo-isomères obtenus dans le produit peuvent être séparés par des méthodes classiques de Chromatographie ou de cristallisation fractionnée. En général, l'isomère L-, par rapport à l'atome de carbone de l'amino-acide, représente la forme isomère préférée. On préfère aussi l'isomère D- par rapport à l'atome de carbone a dans la chaîne latérale acyle (c'est-à-dire l'atome de carbone portant Ri)-

Les présents composés forment des sels basiques avec diverses bases inorganiques et organiques qui sont aussi à la portée de l'invention. Ces sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métal alcalin tels que les sels de sodium et de potassium qu'on préfère, des sels de métal alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, des sels avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, des sels avec des amino-acides tels que l'arginine, la lysine, etc. On préfère les sels non toxiques physiologiquement acceptables, bien que d'autres sels soient aussi utiles, par exemple pour isoler ou purifier le produit comme l'illustrent les exemples dans le cas du sel de dicyclohexylamine.

Les sels sont formés de manière connue en faisant réagir le produit sous forme d'acide libre avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble ou dans l'eau, puis en séparant l'eau par lyophilisation. Par neutralisation du sel avec un acide insoluble tel qu'une résine échangeuse de cation sous forme hydrogène (par exemple, une résine de polystyrène-acide sulfo-nique telle que Dowex 50) ou avec un acide aqueux, puis extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, etc., on peut obtenir le produit sous forme d'acide libre et, si on le désire, former un autre sel.

On trouve d'autres détails expérimentaux dans les exemples qui sont des formes d'exécution préférées et qui servent aussi de modèle pour la préparation d'autres membres du groupe.

Les composés de formule I, sous leur forme déprotégée, c'est-à-dire dans lesquels le groupe protecteur Rs a été remplacé par un atome d'hydrogène, inhibent la conversion du décapeptide qui est l'angiotensine I en angiotensine II, et ils sont donc utiles pour réduire ou soulager l'hypertension en relation avec l'angiotensine.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades.

Exemple 1 :

tert-Butylester de L-proline (matière de départ)

On dissout 230 g de L-proline dans un mélange de 11 d'eau et 400 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On réfrigère la solution dans un bain de glace puis en agitant vigoureusement, on ajoute 460 ml d'hydroxyde de sodium 5N et 340 ml de chlorure de benzyloxy-carbonyle en cinq parties aliquotes au cours d'une 'A h. Après avoir agité pendant 1 h à la température ordinaire, on extrait le mélange deux fois à l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhy-. drique concentré. On filtre le précipité et on le sèche. On obtient 442 g qui fondent à 78-80° C.

On dissout les 180 g de la benzyloxycarbonyl-L-proline ainsi obtenue dans un mélange de 300 ml de dichlorométhane, 800 ml d'isobutylène liquide et 7,2 ml d'acide sulfurique concentré. On agite la solution dans un flacon à pression pendant 72 h. On libère la pression, on laisse l'isobutylène s'évaporer et on lave la solution avec du carbonate de sodium à 5%, de l'eau, on sèche sur du sul-s fate de magnésium et on concentre à sec sous vide pour obtenir 205 g de t-butylester de benzyloxy-carbonyl-L-proline.

On dissout 205 g de t-butylester de benzyloxycarbonyl-L-proline dans 1,21 d'éthanol absolu et on hydrogène à pression normale avec 10 g de carbone palladié à 10% jusqu'à ce qu'on 10 n'observe qu'une trace d'anhydride carbonique dans l'hydrogène qui est le gaz de sortie (24 h). On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide à 30 mm de Hg. On distille le résidu sous vide pour obtenir le t-butylester de L-proline qui bout à 50-51°C/l mm.

15

Exemple 2:

tert-Butylester de l-(3-acêtylthiopropanoyl)-L-proline

On dissout 5,13 g de t-butylester de L-proline dans 40 ml de 20 dichlorométhane et on réfrigère la solution dans un bain d'eau glacée. On ajoute une solution de 6,18 g de dicyclohexylcarbodi-imide dans 20 ml de dichlorométhane puis, immédiatement, on ajoute 4,45 g d'acide 3-acétylthiopropionique. Après 15 mn d'agitation dans le bain d'eau glacée et 16 h à température ordinaire, 25 on sépare le précipité par filtration et on concentre à sec sous vide le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave jusqu'à neutralité. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide pour obtenir 9,8 g de t-butylester de l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-proline.

30

Exemple 3:

t-Butylester de l'acide l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-azétidine-2-

carboxylique

En substituant le t-butylester d'acide L-azétidine-2-carboxy-35 lique (préparé par substitution de l'acide L-azétidine-2-carboxy-lique à la proline dans l'exemple 1) au t-butylester de L-proline dans le procédé de l'exemple 2, on obtient le t-butylester d'acide l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-azétidine-2-carboxylique.

40 Exemple 4:

t-Buty lester de l'acide l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-pipécolique

En substituant le t-butylester d'acide L-pipécolique (préparé en substituant l'acide L-pipécolique à la L-proline dans 45 l'exemple 1) au t-butylester de L-proline dans le procédé de l'exemple 2, on obtient le t-butylester d'acide l-(3-acétylthiopro-panoyl)-L-pipécolique.

Exemple 5:

50 1- (3-A cétylthiopropanoyl) -4-méthyl-L-proline

En substituant la 4-méthyl-L-proline à la L-proline dans le procédé de l'exemple 1 puis en traitant le produit par le procédé de l'exemple 2, on obtient la l-(3-acétylthiopropanoyl)-4-méthyl-L-proline.

55

Exemple 6:

Acide l-(3-acêtylthiopropanoyl)-5-hydroxy-L-pipécolique

En substituant l'acide 5-hydroxy-L-pipécolique à la L-proline dans le procédé de l'exemple 1, puis en traitant le produit par le procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide l-(3-acétylthiopropa-noyl)-5-hydroxy-L-pipécolique.

Exemple 7;

65 l-(3-A cétylthiopropanoyl) -D-proline

En substituant la D-proline à la L-proline dans le procédé de l'exemple 1, puis en traitant le produit par le procédé de l'exemple 2, on obtient la l-(3-acétylthiopropanoyl)-D-proline.

5

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Exemple 8:

Acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoîque (matière de départ)

On chauffe au bain-marie pendant 1 h un mélange de 50 g d'acide thio-acétique et 40,7 g d'acide méthacrylique puis on garde à la température ordinaire pendant 18 h. Après avoir confirmé par spectroscopie RMN que la réaction complète de l'acide méthacrylique a eu lieu, on distille le mélange réactionnel sous vide et on sépare l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque désiré dans la fraction bouillant à 128,5-131°C/2,6 mm de Hg; le rendement est de 64 g.

Exemple 9:

Acide 3-benzoylthio-2-méthylpropanoïque (matière de départ)

En substituant l'acide thiobenzoïque à l'acide thioacétique dans le procédé de l'exemple 8, on obtient l'acide 3-benzoylthio-2-méthylpropanoïque.

Exemple 10:

Acide 3-phénylacétylthio-2-méthylpropanoïque (matière de départ)

En substituant l'acide thiophénylacétique à l'acide thio-acétique dans le procédé de l'exemple 8, on obtient l'acide 3-phényla-cétylthio-2-méthylpropanoïque.

Exemple 11:

tert-Butylester de l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl) -L-proline

On dissout 5,1 g de t-butylester de L-proline dans 40 ml de dichlorométhane et on agite la solution et la réfrigère dans un bain de glace. On ajoute 6,2 g de dicyclohexylcarbodi-imide dissous dans 15 ml de dichlorométhane, puis on ajoute immédiatement une solution de 4,9 g d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropa-noïque dans 5 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant

15 mn dans le bain de glace et 16 h à la température ordinaire, on sépare le précipité par filtration et on concentre à sec sous vide le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave jusqu'à neutralité. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide. On purifie le résidu, c'est-à-dire le t-butylester de l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-proline par Chromatographie sur colonne (silicagel-chloro-forme) et on obtient 7,9 g.

Exemple 12:

1- (3-Acétylthio-2-méthylpropanoyl) -L-proline

On mélange 8,1 g d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque et 7 g de chlorure de thionyle puis on agite la suspension pendant

16 h à la température ordinaire. On concentre à sec le mélange réactionnel et on le distille sous vide (P.E. = 80° C). On ajoute les 5,4 g de ce chlorure d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque et 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N à une solution de 3,45 g de L-proline dans 30 ml d'hydroxyde de sodium normal réfrigéré dans un bain d'eau glacée. Après avoir agité pendant 3 h à la température ordinaire, on extrait le mélange à l'éther, on acidifie la phase aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec pour obtenir la l-(3-acétylthio-2-DL-méthylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 13:

tert-Butylester de l-(3-benzoylthio-2-méthylpropanoyl) -L-proline

En substituant l'acide 3-benzoylthio-2-méthylpropanoïque à l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque dans le procédé de l'exemple 11, on obtient le t-butylester de l-(3-benzoylthio-2-méthylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 14:

tert-Butylester de l-(3-phénylacétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-prolirte

En substituant l'acide 3-phénylacétylthio-2-méthylpropa-noïque à l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque dans le procédé de l'exemple 11, on obtient le t-butylester de l-(3-phénylacé-tylthio-2-méthylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 15:

Acide 3-acétylthio-2-benzylpropanoïque (matière de départ) En substituant l'acide 2-benzylacrylique à l'acide méthacrylique dans le procédé de l'exemple 9, on obtient l'acide 3-acétyl-thio-2-benzylpropanoïque.

Exemple 16:

tert-Butylester de l-(3-acétylthio-2-benzylpropanoylj -L-proline En substituant l'acide 3-acétylthio-2-benzylpropanoïque à l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque dans le procédé de l'exemple 5, on obtient le t-butylester de l-(3-acétylthio-2-benzyl-propanoyl)-L-proline.

Exemple 17:

t-Butylester de l'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-azétidine-2-carboxylique

En substituant le t-butylester d'acide L-azétidine-2-carboxy-lique dans le procédé de l'exemple 11, on obtient le t-butylester d'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-azétidine-2-carboxy-lique.

Exemple 18:

t-Butylester de l'acide l-(3-acéthylthio-2-méthylpropanoyl)-L-pipécolique

En substituant l'acide L-pipécolique dans le procédé de l'exemple 11, on obtient le t-butylester d'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-pipécolique.

Exemple 19:

tert-Butylester de l-(3-acètylthiobutanoyl)-L-proline

On ajoute 6,2 g de dicyclohexylcarbodi-imide et 4,86 g d'acide 3-acétylthiobutyrique à une solution de 5,1 g de t-butylester de L-proline dans 60 ml de dichlorométhane agité dans un bain de glace. Après 15 mn, on enlève le bain de glace et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 16 h. On filtre le précipité, on concentre à sec le filtrat et on Chromatographie le résidu sur une colonne de silicagel avec le chloroforme pour obtenir 5,2 g de t-butylester de l-(3-acétylthiobutanoyl)-L-proline.

Exemple 20:

l-(3-Méthylthiopropanoyl) -L-proline

On saponifie 51 g de 3-méthylthiopropionate de méthyle avec 150 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10% pendant 30 mn à 100° C. On extrait la solution refroidie à l'éther puis on l'acidifie. On distille l'acide brut ainsi obtenu et on le convertit en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle.

On réfrigère une solution de 11,5 g de L-proline dans 100 ml d'hydroxyde de sodium N dans un bain de glace et on ajoute 6,9 g de chlorure d'acide 3-méthylthiopropanoïque goutte à goutte en agitant vigoureusement au cours de 10 mn. Après 5 h, on acidifie le mélange réactionnel et on l'extrait à l'éthyléther pour obtenir la l-(3-méthylthiopropanoyl)-L-proline. On prépare le sel de dicy-clohexylammonium en ajoutant la dicyclohexylamine à une solution de l'acide libre dans l'acétate d'éthyle; il fond à 169-171°C.

Exemple 21 :

1 -( Méthylthio-acétyD-Lrproline

En substituant le méthylthio-acétate de méthyle au 3-méthyl-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 931

6

thiopropionate de méthyle dans le procédé de l'exemple 20, on obtient la l-(méthylthio-acétyl)-L-proline qui fond à 123-124°C.

Exemple 22:

1- ( Benzylthio-acétyl) -L-proline

En substituant le chlorure de benzylthio-acétyle au chlorure de 3-méthylthiopropanoyle dans le procédé de l'exemple 20, on obtient la l-(benzylthio-acétyl)-L-proline qui fond à 86-88° C.

Exemple 23:

A cide 1- ( 3-méthylthiopropanoyl) -L-azétidine-2-carboxylique En substituant l'acide L-azétidine-2-carboxylique à la L-pro-line dans le procédé de l'exemple 20, on obtient l'acide l-(3-méthylthiopropanoyl)-L-azétidine-2-carboxylique.

Exemple 24:

A cide 1- (3-méthylthiopropanoyl)-L-pipécolique En substituant l'acide L-pipécolique à la L-proline dans le procédé de l'exemple 20, on obtient l'acide l-(3-méthylthiopropa-noyl)-L-pipécolique.

Exemple 25:

A cide 3-acétylthio-2-phénylpropanoïque

En substituant l'acide 2-phénylacrylique à l'acide méthacrylique dans le procédé de l'exemple 8, on obtient l'acide 3-acétyl-thio-2-phénylpropanoi'que.

tert-Butylester de 1- (3-acètylthio-2-phénylpropanoyl)-L-proline En substituant l'acide 3-acétylthio-2-phénylpropanoïque à l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque dans le procédé de l'exemple 11, on obtient le t-butylester de l-(3-acétylthio-2-phé-nylpropanoyl)-L-proline.

Exemple 26:

A cide l-[3-( acétylthio ) -DL-propanoyl]pipécolique On met en suspension 6,5 g d'acide pipécolique dans 200 ml de diméthylacétamide. On ajoute goutte à goutte 8,3 g de chlorure de 3-acétylthiopropanoyle à 23° C à la suspension. Il se forme une solution limpide et la température monte à 28° C. On ajoute à . cette solution limpide 10,1 g de N-méthylmorpholine. Il se forme immédiatement un précipité et la température monte à 34° C. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h puis il se forme une solution limpide. Lors du refroidissement, on filtre la substance solide précipitée pour obtenir 5,1 g d'acide l-[3-(acétylthio)-DL-propanoyl]pipécolique qui fond à 190-200° C. On sépare le solvant et on triture le résidu visqueux avec l'isopropyléther pour obtenir 7,8 g de produit qui fond à 98-101 °C. La recristallisation à partir d'acétone-hexane donne une substance solide à point de fusion constant qui fond à 102-104° C, a une valeur Rf=0,72 (silicagel, mélange 7:2 de benzène:acide acétique).

Exemple 27:

Acide ]-(3-acétylthiopropanoyl)-L-pipécolique

En substituant l'acide L-pipécolique à l'acide DL-pipécolique dans le procédé de l'exemple 26, on obtient l'acide l-[3-(acétyl-thio)propanoyl]-L-pipécolique.

Exemple 28:

A cide l-[3-(acétylthio)-2-méthylpropanoyl]-DL-pipécolique On met en suspension 6,5 g (0,05 mol) d'acide pipécolique dans 200 mg de diméthylacétamide, et on ajoute goutte à goutte 9,0 g (0,05 mol) de chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle. La température monte à 29° C et il se forme une solution limpide. On ajoute alors en une fois 10,1 g de N-méthylmorpholine et la température monte à 34° C. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h, puis il se forme une solution limpide. On la laisse reposer à la température ordinaire pendant une nuit et on sépare par filtration la substance solide qui précipite pour obtenir 0,1 g qui fondent à 203-204° C. On sépare le solvant et on triture le résidu visqueux avec de l'eau et de I'HCl à 20%. On extrait l'huile jaune avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on les sépare pour obtenir 14 g d'acide l-[3-(acétylthio)-2-méthylpropa-noyl]-DL-pipécolique sous forme d'une huile visqueuse.

Exemple 29:

Acide 3-[ (4-méthoxyphényl)méthylthio]-2-méthylpropanoïque

(matière de départ)

On ajoute 15,4 g (0,1 mol) de p-méthoxy-a-toluènethiol à une solution de 8,6 g (0,1 mol) d'acide méthacrylique dans 50 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 3 h, puis on le chauffe à reflux pendant 2 h et on le refroidit. On extrait le mélange à l'éther puis on acidifie la couche aqueuse avec de l'HCl concentré et on l'extrait au dichlorométhane. On lave les extraits acides avec une saumure, on les sèche sur MgSÛ4 et on les évapore sous vide. On reprend la substance semi-solide obtenue dans 50 ml de dichlorométhane, on dilue avec 50 ml d'hexane et on réfrigère. On isole l'acide 3-[(4-méthoxyphé-nyl)méthylthio]-2-méthylpropanoïque sous forme d'une substance solide cristalline qui fond à 74-82° C (5,5 g).

Exemple 30:

tert-Butylester de l-[3-(4-méthoxyphényl)méthylthio]-2-

méthylpropanoyl-L-proline

On dissout 3,6 g (0,015 mol) d'acide 3-[(4-méthoxyphényl)mé-thylthio]-2-méthylpropanoïque, 2,6 g (0,015 mol) de t-butylester de L-proline et 3,1 g (0,015 mol) de dicyclohexyl-carbodi-imide dans 50 ml de dichlorométhane et on agite pendant 30 mn à 0°C. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant une nuit (16 h). On filtre la suspension obtenue et on lave le filtrat avec du bisulfate de potassium à 5%, du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure, puis on sèche sur du MgSÛ4 et on évapore sous vide. On applique l'huile limpide obtenue à une colonne de 250 ml de silicagel et on Chromatographie en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle/hexane à 20%. On évapore la fraction principale (Rf=0,70, silicagel, acétate d'éthyle) jusqu'à ce qu'on obtienne 5,5 g (93%) de t-butylester de l-[3-(4-méthoxyphé-nyl)méthylthio]-2-méthylpropanoyl-L-proline sous forme d'une huile limpide. Rf=0,70 (silicagel, acétate d'éthyle); Rf=0,60 (silicagel, éther).

Exemple 31:

l-(3-Mercapto-2-méthylpropanoyl) -L-proline

On dissout 1,2 g (0,003 mol) de l'ester de l'exemple 30, 5 ml d'anisole et 0,5 ml d'acide trifluorométhane sulfonique dans 20 ml d'acide trifluoro-acétique sous de l'azote et on laisse reposer la solution rouge obtenue pendant 1 h à la température ordinaire. On évapore la solution sous vide jusqu'à obtention d'un résidu rouge qu'on reprend dans l'acétate d'éthyle et qu'on lave à l'eau, à la saumure, puis qu'on sèche sur du MgS04 et qu'on évapore. On triture le résidu à plusieurs reprises avec de l'hexane et on évapore l'hexane résiduel; le résidu huileux représente 0,4 g. On soumet une partie de cette substance (180 mg) à une Chromatographie préparatrice sur couche mince sur des plaques de silicagel de 2 mm en utilisant un mélange 75:25 de benzène:acide acétique comme éluant. On isole la bande principale positive au nitroprus-siate (nitroprusside) (Rf=0,40) pour obtenir 135 mg de l-(3-mer-capto-2-méthylpropanoyl)-L-proline sous forme d'une huile. Chromatographie sur couche mince utilisant un mélange 75:25 de benzène:acide acétique (Rf=0,40) et un mélange 50:40:10 de chloroforme :méthanol: acide acétique (Rf= 0,62).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 931

Exemple 32:

l-[3-Tosyloxy-2-mèthylpropanoyl]-L-proline En substituant le chlorure d'acide 3-tosyloxy-2-méthylpropa-noïque au chlorure d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque dans le procédé de l'exemple 12, on obtient la l-[3-tosyloxy-2-méthylpropanoyl]-L-proline.

Exemple 33:

Acide 3-benzylthio-2-méthylpropanoïque (matière de départ)

En substituant l'a-toluènethiol au p-méthoxy-a-toluènethiol dans le procédé de l'exemple 29, on obtient l'acide 3-benzylthio-2-méthylpropanoïque.

Exemple 34:

t-Butylester de l-[3-(benzylthio)-2-méthylpropanoyl]-L-proline

En substituant l'acide 3-benzylthio-2-méthylpropanoïque à l'acide 3-[(4-méthoxyphényl)méthylthio]-2-méthylpropanoïque dans le procédé de l'exemple 30, on obtient le t-butylester de l-[3-(benzylthio)-2-méthylpropanoyl]-L-proline.

Exemple 35:

Acide 3-triphénylméthylthio-2-méthylpropanoïque (matière de départ)

On garde une solution de 1,2 g d'acide 3-mercapto-2-méthyl-propanoïque et 2,9 g de chlorure de trityle dans 50 ml de chlorure de méthylène à la température ordinaire pendant 2 h. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 20 mn puis on l'évaporé à sec sous vide et on dissout le résidu dans du bicarbonate de sodium aqueux saturé et on lave la solution à l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH=3 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la concentre à sec pour obtenir l'acide 3-triphénylméthylthio-2-méthylpropanoïque. Rf=0,8 (silicagel, mélange 3:1 de benzène:acide acétique).

Exemple 36:

tert-Butylester de l-[3-(triphénylméthylthio)-2-méthylpropa-noyl]-L-proline

En substituant l'acide 3-triphénylméthylthio-2-méthy]propa-noïque à l'acide 3-[(4-méthoxyphényl)méthylthio]-2-méthylpropa-noïque dans le procédé de l'exemple 30, on obtient le t-butylester de 1 -[3-(triphénylméthylthio)-2-méthylpropanoyl]-L-proline.

Exemple 37:

l-[3-( Triphénylméthylthio ) -2-méthylpropanoyl]-L-proline

On dissout 1,8 g d'acide 3-triphénylméthylthio-2-méthylpropa-noïque et 0,8 g de N,N'-carbonyldi-imidazole dans 10 ml de tétra-hydrofuranne en agitant à la température ordinaire. Après 20 mn, on ajoute la solution à un mélange de 0,6 g de L-proline et 1 g de N-méthylmorpholine dans 20 ml de diméthylacétamide. On agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ordinaire, on le concentre à sec et on dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de bisulfate de potassium aqueux à 10%. On sépare la couche organique, on la sèche et la concentre à sec sous vide pour obtenir la l-[3-(triphénylméthylthio)-2-méthylpropa-noyl]-L-proline. Rf=0,4 (silicagel, mélange 3:1 de benzène:acide acétique), Rf= 1,0 (silicagel, mélange 14:1:2:1 de méthyléthylcé-tone : acide acétique : pyridine : eau).

Exemple 38:

3-(Tétrahydropyran-2-ylthio)-2-méthylpropanoïque (matière de départ)

A une solution de 2,4 g d'acide 3-mercapto-2-méthyl-propanoïque et 1,9 g de 2,3-dihydro-4H-pyrane fraîchement distillé dans 60 ml de-benzène, on ajoute 2,8 g d'éthérate de trifluo-rure de bore. Après 2 h, on ajoute 4 g de carbonate de potassium, on agite le mélange et on le filtre. On concentre le filtrat à sec pour obtenir l'acide 3-(tétrahydropyran-2-ylthio)-2-méthylpropa-noïque.

Exemple 39:

l-[3-( Tétrahydropyran-2-ylthio )-2-méthylpropanoyl] -L-proline

En substituant l'acide 3-(tétrahydropyran-2-ylthio)-2-méthyl-propanoïque à l'acide 3-triphénylméthylthio-2-méthylpropa-noïque dans le procédé de l'exemple 37, on obtient la l-[3-(tétra-hydropyran-2-ylthio)-2-méthylpropanoyl]-L-proline. Rf = 0,8 (silicagel, mélange 3:1 de benzène : acide acétique), Rf=0,75 (silicagel, mélange 14:1:2:1 de méthyléthylcétone : acide acétique : pyridine: eau.

Exemple 40:

Acide 3-acétamidométhylthio-2-méthylpropanoïque (matière de départ)

On dissout 2,4 g d'acide 3-mercapto-2-méthylpropanoïque et 1,8 g de N-hydroxyméthylacétamide dans de l'acide trifluoroacé-tique et on garde la solution à la température ordinaire pendant 1 h. On sépare l'acide trifluoro-acétique sous vide et on sèche le résidu sous vide sur de l'hydroxyde de potassium pour obtenir l'acide 3-acétamidométhylthio-2-méthylpropanoïque.

Exemple 41 :

l-[3- (Acétamidométhylthio ) -2-méthylpropanoyl]-L-proline

En substituant l'acide 3-acétamidométhylthio-2-méthylpropa-noïque à l'acide 3-(tétrahydropyran-2-ylthio)-2-méthylpropa-noïque dans le procédé de l'exemple 39, on obtient la l-[3-(acéta-midométhylthio)-2-méthylpropanoyl]-L-proline. Rf=0,2 (silicagel, mélange 3:1 de benzène:acide acétique), Rf=0,3 (silicagel, mélange 14:1:2:1 de méthyléthylcétone: acide acétique Pyridine : eau).

Exemple 42:

l-(3-Mercapto-2-méthylpropanoyl) -L-proline On dissout 1,4 g de l-[3-(acétamidométhylthio)-2-méthylpro-panoyl]-L-proline et 1,93 g d'acétate mercurique dans un mélange de 25 ml d'acide acétique et 25 ml d'eau. Après 1 h d'agitation au bain-marie, on barbote de l'hydrogène sulfuré à travers jusqu'à ce qu'on n'observe plus de précipitation de sulfure mercurique. On filtre le mélange, on lave le précipité à l'éthanol et on concentre le filtrat à sec sous vide pour obtenir la l-(3-mercapto-2-méthylpro-panoyl)-L-proline. Rf = 0,35 (silicagel, mélange 3:1 de benzène: acide acétique). Rf=0,5 (silicagel, mélange 14:1:2:1 de méthyléthylcétone : acide acétique : pyridine : eau).

On prépare la forme racémique du produit final de n'importe lequel des exemples précédents en utilisant l'amino-acide de départ de forme DL- au lieu de celui de forme L-.

De manière analogue, on prépare la forme D- des produits finals de n'importe lequel des exemples précédents en utilisant l'amino-acide de départ de forme D- au lieu de celui de forme L-.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

624 931 *) REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un nouveau composé de formule:

I I

Ri h2C

r8-S

(CH) —CH— coli i T"

N— CH-COR

(I)

dans laquelle R est un groupe hydroxyle, NH2 ou alcoxy inférieur; Ri et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phénylalcoyle inférieur; Rs est un groupe protecteur; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoyle inférieur; m est 1, 2 ou 3; n est 0,1 ou 2; ainsi que leurs sels basiques, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule ;

dans laquelle R est un groupe hydroxyle, NH2 ou alcoxy inférieur; Ri et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyle inférieur; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou alcoyle inférieur; Rs est un groupe protecteur, par exemple O , R5 étant un

Regroupe alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyle inférieur; m = 1 à 3; n est 0, 1 ou 2.

m Les astérisques indiquent des atomes de carbone asymétriques. Chacun des atomes de carbone portant un substituant Ri, R3 et R4 est asymétrique lorsque ce substituant est autre que l'hydrogène.

En général, on préfère les composés de formule I dans laquelle 15 R est un groupe hydroxyle ou alcoxy inférieur; Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène; m=2, n = 0, 1 ou 2 et surtout 1.

On préfère particulièrement les composés de formule II :

h2c

(CH)

m di')

S —(CH,) — CH—CO—N

KN

avec un acide de formule:

CH'

COR

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit ladite acylation en présence d'un agent coupleur.

2 n

COR

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide est sous forme activée.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe hydroxyle ou alcoxy inférieur, Ri est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 et R4 sont chacun de l'hydrogène et m est 2.

4 r

Rg—s (CH) CH

COOH (III')

ou un dérivé fonctionnel de cet acide.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit a la formule :

î1

R— S-(CHj)— CH

dans laquelle R est un groupe hydroxyle, Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et Rs est un groupe benzoyle ou alcanoyle inférieur.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est la l-(3-mercapto-2-d-méthyl-propanoyl)-L-proline dont le groupe mercapto est protégé.

7. Utilisation d'un composé de formule I dans laquelle Rs est un reste de thioéther ou de disulfure pour préparer un composé de même formule dans laquelle Rs est remplacé par un atome d'hydrogène.

O

—CO—N L

COR