CH644614A5 - 17-alpha-acyloxy-5-beta- und 17-alpha-acyloxy-5-alpha-corticoide. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 17a-Acyl-oxy-5ß-corticoide sowie 15a-Acyloxy-5a-corticoide.
Die neuen Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf
644 614
4
"^21
0
— 0—CO—R-, "}
Rieti
(I)
H " R6
r—R
2 1
=0
(IV)
D —CO4—R-,7
R-ioû Rl6^
worin R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe darstellt,
Rfi Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe bedeutet,
R7 Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist,
Rq Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
Rn ein Chlor- oder Sauerstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, und, falls R,, Chlor oder Hydroxyl bedeutet, zwischen Rn und dem 11-Kohlenstoffatom eine Einfachbindung in ß-Konfiguration vorliegt, und, falls Ru Sauerstoff ist, zwischen R, [ und dem 11-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung vorliegt,
Riga Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe bedeutet,
Rieß Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, mit der Massgabe, dass einer der Reste R16a und R16ß Wasserstoff sein muss,
RI7 Ci-Q-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxyphenyl oder p-Carboalkoxyphenyl bedeutet,
R2i Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel-OR2i a oder-0S02CH3 ist, worin R2ja Wasserstoff, -COR2ib oder -PO(OH)2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des letzteren bedeutet, R21b C,-C6-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carboalkoxy-phenyl, -CH2CH2COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des letzteren ist,
— eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt und ~ anzeigt, dass sich der Substituent R2 in bezug auf das Steroidgerüst in a- oder ß-Konfiguration befindet.
Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
(1) eine Verbindung der Formel
35
in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators hydriert und (2) dass 5ß-Isomer vom 5a-Isomer trennt. 4o Zahlreiche Patentschriften beschreiben verschiedene 17a-Hydroxy-corticoide, welche verwendbar sind als topische entzündungshemmende Mittel. Von verschiedenen Substituen-ten und/oder Derivaten, wie etwa 2a-Methyl, 9a-Fluor, 6a-Methyl, A1,4,16-Alkyl und 6a-Fluor wurde berichtet, dass sie 45 die pharmakologische Aktivität erhöhen.
Im allgemeinen wurde gefunden, dass jene Substituenten, welche die corticoide Aktivität erhöhen, wie etwa 6a-Methyl, A1,4 oder 9a-Fluor, auch die Widerstandsfähigkeit des 17a-Hydroxy-corticoids gegenüber metabolischer Transforma-50 tion durch die Leber erhöhen; d.h., je potenter die substituierten Steroide waren, desto langsamer wurden sie metabolisiert.
Von den 21-Halogen-steroiden wurde im allgemeinen berichtet, dass sie eine vergrösserte Aktivität und/oder ein verbessertes Verhältnis der topischen entzündungshemmenden 55 Aktivität gegenüber systemischen Nebeneffekten besitzen; siehe U.S. Patente 3 721 687 und 3 992 422. Das U.S. Patent 4 051 055 beschreibt 21-Halogen-steroide nicht als topische entzündungshemmende Mittel, sondern als Zwischenprodukte bei der Synthese von Corticoiden. Das U.S. Patent 60 3 502 700 beschreibt verschiedene 21-Halogen-steroide, welche nützlich sind wegen ihrer Gelbkörper-Aktivität, und die topische, entzündungshemmende Aktivität ist nicht erwähnt. Alle der obenerwähnten 21-Halogen-steroiden sind A4- und A' ,4-9,21 -Dihalogen-11 ß-hydroxy-16-alkyl-steroide. Von ei-65 ner Anzahl davon wurde erwähnt, dass sie eine «.... speziell bevorzugte, topische, entzündungshemmende Aktivität und/ oder ein Verhältnis von topischer, entzündungshemmender Aktivität zur glycocorticoiden Aktivität...» aufweisen. In der
Beschreibung des U.S. Patentes 3 721 687 wird eine Anzahl von Substituenten erwähnt, welche bevorzugt oder speziell bevorzugt sind. Diese umfassen A1,4; 9a-Chlor-11 ß-hydroxy-
16-methyl-17-propionat; 9a-Fluor-l l-hydroxy-16a-methyl-
17-ester mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen und 9a-Fluor-
I l-keto-16-methyl- oder -16-methylen-steroide. Eine speziell bevorzugte Verbindung scheint «9a,21-Difluor-16-methylen-17-propionyloxy-l,4-dien-3,l 1,20-trion» zu sein.
Praktisch sind alle corticalen Steroide, von denen eine topische, entzündungshemmende Aktivität beschrieben ist, A4-oder A1,4-Steroide. Das U.S. Patent 3 055 922 beschreibt eine Serie von 5a-Steroiden, von denen angegeben ist, dass sie die topische, entzündungshemmende Aktivität der entsprechenden A4- oder A1,4-Steroide beibehalten, währenddem die systemische Aktivität für alle praktischen Anwendungen eliminiert wird. Es wurde nun gefunden dass die «5a»-Steroide, die im U.S. Patent 3 055 922 beschrieben sind, effektiv «5ß»-Ste-roide sind. Diese Tatsache wird vollumfänglich in der folgenden Beschreibung dieser Erfindung diskutiert.
Daher beschreiben die beiden U.S. Patente 3 721 687 und 3 055 922 eine Aufspaltung zwischen der topischen, entzündungshemmenden Aktivität und der systemischen Aktivität. Wie auch immer, das U.S. Patent 3 721 687 offenbart, dass 17a-Acyloxy-A1,4-steroide eine gute Aktivitäts-Aufspaltung aufweisen, währenddem im U.S. Patent 3 055 922 offenbart ist, dass die 17cc-Hydroxy-5a-steroide eine gute Aktivitäts-Aufspaltung besitzen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 17a-Acyoxy-5a-steroide und 17cc-Acyloxy-5ß-steroide, die überraschenderweise und unterwarteterweise eine hervorragende Aktivitäts-Aufspaltung aufweisen und ein hohes topisches, entzündungshemmendes topisches/systemisches Verhältnis besitzen.
Die deutsche Offenbarungsschrift 2 905 674 beschreibt ein Verfahren für die Überführung eines 5a-Pregnans in das entsprechende A1,4-17a-Acylat, welches den Gegensatz zu den er-findungsgemässen Verbindungen darstellt. Die Stufen im beschriebenen Verfahren umfassen: (1) Schutz der 1 lß-Hydro-xyl-Gruppe als ein Trimethylsilyl (TMS)-Derivat (Beispiel 1), (2) Veresterung der 17a-Hydroxyl-Gruppe zum 5a-17a-Acyl-
II ß-TMS-steroid (Beispiel 2), (3) Dehydrierung (Oxidation) des 5a-A-Ringes zum A1,4-A-Ring (Beispiel 3) und (4) Entfernung der TMS-Schutzgruppe (Beispiel 4). In diesem Verfahren ist ein 5a-17cc-Acyl-steroid offenbart, jedoch hat es keine freie 11 ß-Hydroxyl-Gruppe. Ferner ist von dieser Verbindung nicht beschrieben, dass sie irgendeine nützliche pharmakologische Aktivität besitzt, sie ist lediglich ein Zwischenprodukt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich also auf 17a-Acyl-oxy-5ß-steroide (I) und 17a-Acyloxy-5a-steroide (IV), welche eine hervorragende Aufspaltung zwischen topischer, entzündungshemmender Aktivität und systemischer Aktivität besitzen.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können neue 17a-Acyloxy-5ß-9,11-epoxy-steroide der Formel II und neue 17a-Acyloxy-5ß-A9(,1)-stero-ide der Formel I verwendet werden. Diese Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf i ^
(II)
r-0-C0-R,,
-'Ried
R21
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(III)
15 worin die Substituenten weiter oben definiert sind. Als Verbindungen der Formel III sind 17a,21-Dihydroxy-16ß-meth-yl-5ß-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17,21-dipropionat, 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-pro-pionat-21-mesylat und 21-Chlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-20 5ß-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat besonders bevorzugt.
17a-Acyloxy-5a-21-hydroxy-steroide der nachfolgenden Formel IVE sind nützliche neue Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel 25 IV.
Die 17a-Acyloxy-5a-21-hydroxy-steroide weisen die nachfolgende Formel auf
30
35
40
r- 0H = 0
(IVE)
_ - - 0—CO— R17 -"Rt6Û
worin die Substituenten weiter oben beschrieben sind.
Die weiter oben definierten neuen Zwischenverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man (1) eine Verbindung der Formel
50
55
60
Rai
= 0
-O-CO-R,, Ri6q
Rieß.
(IIA)
Rieß
in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators hydriert und 65 (2) das 5ß-Isomer vom 5a-Isomer trennt.
Die neuen Zwischenverbindungen der weiter oben angegebenen Formel III werden bevorzugt erhalten, und man (1) eine Verbindung der Formel
644614
(IIIA)
^21
:0
>-O-co-R,7
.-RI 60 Rl6Ê
zu erhalten,
(2) die A4-Doppelbindung durch Reaktion mit einem Me-tall-amin reduziert, um das 5a-l7a,2l-geschützte Steroid der Formel
■o-
>CHR
" " R-160
in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators hydriert und (2) das 5ß-Isomer vom 5a-Isomer trennt.
Weitere neue Zwischenverbindungen weisen die folgende Formel auf
15
R"16ß
R*16ß
und sie können erhalten werden, indem man
(1) die Seitenkette eines A4-17a,21-Dihydroxy-20-keto-ste-roids der Formel
—OH
schützt durch die Reaktion mit einem Aldehyd der Formel R-CHO, um ein A4-17,21-geschütztes Steroid der Formel
.0'
R.eß
zu erhalten, und 20 (3) die 17,21-Schutzgruppe entfernt.
Das erfindungsgemässe Verfahren sowie auch die Herstellung der verschiedenen Zwischenverbindungen sind in den nachfolgenden Reaktions-Schemata A,B,C,D-1 und D-2 beschrieben.
25 Die erfindungsgemässen 17a-Acyloxy-5ß-corticoide (I) werden erfindungsgemäss am einfachsten hergestellt durch Hydrieren der entsprechenden A4- oder A'-4-Steroide der Formel (LA), welche entweder dem Fachmann gut bekannt sind oder welche einfach hergestellt werden können mittels gut be-30 kannten Verfahren, ausgehend von bekannten Verbindungen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete A4- oder A'-4-Steroid (IA) wird gewöhnlich einer Hydrierung unterworfen, wie sie dem Fachmann gut bekannt ist. Das A4- oder A'-4-Steroid (IA) wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lö-35 sungsmittel gelöst, wie etwa Ethylacetat, Aceton, THF, To-luol und Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethylacetat, THF und Aceton. Die Reaktion wird erfindungsgemäss in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators durchgeführt. Diese Katalysatoren sind dem 40 Fachmann gut bekannt und umfassen beispielsweise heterogene Katalysatoren, wie etwa Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle, Platindioxid, Palladium auf Bariumcarbonat oder Palladium auf Calciumcarbonat, Rhodium auf Aluminiumoxid, Rhodium auf Kohle, Palladium auf Bariumsulfat oder 45 Palladium auf Zinkoxid und ähnliches. Lösliche Katalysatoren, wie etwa Tris(triphenylphosphin)-rhodium-(I)-chlorid, können ebenfalls verwendet werden. Weiter können stark saure oder stark basische Katalysatoren verwendet werden. Geeignete starke Säuren sind z.B. Mineralsäuren, wie Chlor-50 Wasserstoff- oder Perchlorsäure und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure. Geeignete starke Basen sind z.B. anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und organische Basen, wie Triethylamin oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2.]octan 55 (Dabco). Die Reaktion wird vorzugsweise unter Wasserstoff unter Anwendung eines Druckes von 1 bis 10 atm ausgeführt. Eine bis zwei atm. sind geeignet. Ein höherer Druck kann,
falls gewünscht, ebenfalls angewendet werden.
Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von so 20-25 °C ausgeführt, bis die gewünschte Aufnahme an Wasserstoffbeendet ist. Niedrigere oder höhere Temperaturen sind geeignet, jedoch ist Zimmertemperatur bevorzugt.
Wenn die Aufnahme an Wasserstoff beendet ist, wird das Gemisch gewöhnlich filtriert und das Filtrat kann unter redu-6.5 ziertem Druck eingeengt werden. Das erhaltene Konzentrat enthält ein Gemisch der 5a- und 5ß-Isomeren. Das 5ß-Isomer wird stereospezifisch gebildet, wenn R9 Fluor ist. Das 5ß-Iso-mer überwiegt, wenn die C-Ring-Funktionalität 9,11-Epoxy
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(IIA) oder A9(1 " (1I1A) ist. Ein Gemisch mit ungefähr gleichen von A4- oder A1,4-Steroiden (IA) beginnen und diese hydrie-Anteilen an 5ß- und 5a-Isomeren wird in der Regel gebildet, ren, um die entsprechenden 5ß- und 5a-Steroide herzustellen, wenn R9 Wasserstoff und Rj i Hydroxyl ist. Das Verhältnis ist und anschliessend die B-, C- oder D-Ringe des Steroides mo-abhängig von den experimentellen Bedingungen und der spe- difizieren, um das gewünschte pharmakologisch aktive nazifischen Struktur des zu hydrierenden Substrates. 5 Acyloxy-5ß-steroid (I) oder 17a-Acyloxy-5a-steroid (IV) zu
Das Gemisch der 5ß- und 5a-Isomeren kann durch Chro- erhalten.
matographie, wie es dem Fachmann gut bekannt ist, getrennt Das Verfahren der Hydrierung der A4- oder A1>4-Steroide werden. Adsorbenzien, wie etwa Silikagel, Florisil und Alu- (IA) konnte mit einer grossen Verschiedenartigkeit an Substi-
miniumoxid, können verwendet werden. Verschiedene orga- tuenten, welche an die B-, C- und D-Ringe des Steroides ge-
nische Lösungsmittel, wie Methanol, Aceton, Ethylacetat, io bunden waren, ausgeführt werden. Beide A4- (Beispiel 74) und
Äther, Methylenchlorid, Hexan, Skellysolve B und Chloro- A'^-Steroide (Beispiele 53,73 und 80) sind geeignete Ausform, können entweder alleine oder als Gemisch für die Eluie- gangsmaterialien für die Hydrierung. Beispielsweise wurde rung verwendet werden. Jene Fraktionen, welche das Steroid- 9a-Fluor-l lß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-
Produkt mit der 5ß-Konfiguration enthalten, bestimmt mit- 3,20-dion-17,21-propionat hergestellt, sowohl aus dem ent-
tels CMR, werden vorzugsweise vereint und eingeengt, um 15 sprechenden A4-Steroid (Beispiel 74) als auch aus dem ent-das gewünschte 17a-Acyloxy-5ß-Produkt (I) zu ergeben. Falls sprechenden A1 ^-Steroid (Beispiel 75). Beide 11 ß-Hydroxyl-
gewünscht, kann eine weitere Reinigung durch Kristallisation (Beispiele 53,73,74,76 und 78) und 11-Keto- (Beispiel 80)
aus einem geeigneten Lösungsmittel erzielt werden. steroide wurden hydriert, um das entsprechende 5ß-Steroid zu
Wenn ein A4- oder A'-4-Steroid (IA-IIA) hydriert wird, so ergeben. Die C-16-, 16ß-Methyl- (Beispiele 53,73,74 und können zwei isomere Produkte, nämlich 5a- und 5ß-Verbin- 20176), 16a-Methyl- (Beispiele 104,107,113 und 120) und düngen (I—III) gebildet werden. Das U.S. Patent 3 055 922 16-Wasserstoff- (Beispiele 78,80 und 114) steroide wurden berichtet, dass nur das 5a-Isomer erhalten wird, und zwar alle verwendet. Die C-9-, 9a-Chlor- (Beispiele 115-117), analytisch rein und in beinahe quantitativer Ausbeute, falls 9,11-Epoxy- (Beispiel 125) und A9(1"- (Beispiele 38 und 44) A4- und A1 "4-Steroide mit dem geeigneten Edelmetall-Kataly- steroide können alle verwendet werden. Die C-6-, 6a-Methyl-sator hydriert werden. Das U.S. Patent 3 055 922 wurde im 25 (Beispiel 80) und 6a-Fluor- (Beispiel 81) steroide wurden verJahre 1961 eingereicht. Im Jahre 1972 beschrieben J.L. wendet. Am C-21 können verschiedene FunktionaUtäten vor-Gough, J.P. Guthrie und J.P. Stothers (J.C.S. Chem. Comm. handen sein, wie etwa Hydroxyl (Beispiel 89), ein Esterrest 979 (1972) ein Verfahren für die Bestimmung der Stereoche- (Beispiele 74,81,113), Chlor (Beispiele 53,73 und 80), ein mie der A/B-Ring-Verknüpfung mittels CMR. Diese Autoren Mesylatrest (Beispiele 76 und 104) und Fluor (Beispiel 117). berichten, dass, wenn die A/B-Ring-Verknüpfung eis (5ß) ist, 30 Ein gegebenes 5ß, 17a-Acylat (I) kann mit anderen Verfah-das C]9-Kohlenstoffatom weniger abgeschirmt wird als etwa ren als der Hydrierung aus dem entsprechenden A4- oder A1-4-11-12 ppm. Basierend auf dieser Aussage und auf den eigenen Vorläufer hergestellt werden. Beispielsweise wurde 21-Chlor-Experimenten wurde nun gefunden, dass das überwiegende 9a-fluor-16ß-methyl-l lß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-Isomer, welches erhalten wird, wenn ein A4- oder A''4-Steroid dion-17-propionat (I) hergestellt aus dem entsprechenden hydriert wird, unter den Bedingungen, wie sie hier beschrie- 35 A1,4-Steroid (IA) mittels Hydrierung, vergleiche Beispiel 53. ben werden, das 5ß- und nicht das 5a-Isomer ist, wie es im Die selbe Verbindung konnte ebenfalls hergestellt werden, be-U.S. Patent 3 055 922 beschrieben ist. Es sei festgestellt, dass ginnend mit dem entsprechenden A1A-17a-Hydroxy-21 -ben-zur Zeit der Einreichung der Patentanmeldung für das U.S. zoat, nämlich 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-Patent 3 055 922 die CMR-Spektroskopie noch nicht zugäng- pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-benzoat, woran sich die folgen-lich war. 40 den Reaktionen anschlössen: Hydrierung (Herstellung 2),
Ferner berichteten E.L. Shapiro et al. (J. Chem. Soc., Hydrolyse des 21-Benzoates (Beispiel 22), Bildung des
Chem. Comm. 1976,961) im Jahre 1976, dass die Hydrierung 17-Propionates (Beispiel 24), Bildung des 21-Mesylates (Bei-
von A4- und A''4-3-Keto-9a-fluor ausschliesslich das 5ß-Iso- spiel 29) und Ersatz des 21-Mesylates (Beispiel 34) durch mer ergaben. Chlor.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des 5ß- 45 Demnach kann die Hydrierung des A4- oder A1,4-Steroides
Steroids (I) beruht darauf, dass das entsprechende A4- oder früh in der Synthese stattfinden, mit anderer Substitution
A1,4-Steroid IA, worin R9 Fluor oder Chlor ist, hydriert wird, und/oder Modifikation, welche nach der Hydrierung ausge-
wie es im Formelschema A offenbart ist. Ein bevorzugtes Ver- führt werden muss, oder das Steroid-Molekül kann substi-
fahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen besteht tuiert und/oder modifiziert sein, so dass die letzte Stufe in der darin, dass entweder das 9,11-Epoxy-steroid (IIA) oder das so Synthese die Reduktion der Ungesättigtheit im Steroid-A-
A9(1 "-Steroid (IIIA) zum entsprechenden 9,1 l-Epoxy-5ß-ste- Ring ist.
roid (II) oder A9(1"-5ß-Steroid (III) hydriert wird. Das 17a- Allgemein haben die zu hydrierenden A4- oder A1>4-Stero-Acyloxy-5ß-9,l 1-epoxy-steroid (II) kann in das gewünschte ide (IA) in der 9a-Stellung ein Fluor-Atom und in der 1 lß-17a-Acyloxy-5ß-steroid (I, R9 ist Chlor und R,, ist Hydroxyl) Stellung eine Hydroxyl-Gruppe. Jedoch können die A4- und unter vorsichtig kontrollierten Reaktionsbedingungen über- 55 A1 -4-Steroide, welche in den 9- und 11 -Stellungen eine Dopgeführt werden (siehe Beispiel 129). Das 17a-Acyloxy-5ß- pelbindung, A9(11), aufweisen, ebenfalls zu den entsprechen-A9(l "-Steroid (III) kann einfach in das gewünschte 17a-Acyl- den 5ß-Pregnanen hydriert werden. Die A9(1 "-5ß-Steroide oxy-5ß-steroid (I, R9 ist Chlor und R, j ist Chlor) übergeführt sind verwendbar zur Herstellung von 9a, 11 ß-Dichlor-5ß-ste-werden mit Mitteln, welche dem Fachmann gut bekannt sind, roiden (I), siehe Beispiele 38-43 und 44-52 (9a, 11 ß,21-Tri-
Es ist möglich, die 5ß-Ausgangsmaterialien aus Gallen- 60 chlor-5ß-steroide). Gleichfalls sind A4- und A''4-Steroide,
säure-Zwischenprodukten zerzustellen. Beispielsweise kann welche in den 9- und 11-Stellungen eine Epoxy-Gruppe
1 la,17a,21-Trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion- (9,11-Epoxy) aufweisen, verwendbar zur Herstellung von 9a-
21-acetat (E.P. Oliveto et al., J. Amer. Chem. Soc. 80,6687 Chlor-1 lß-hydroxy-5ß-steroiden. Die 9,1 l-Epoxy-5ß-steroide
(1958) einfach in 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn- sind nicht verwendbar zur Herstellung von 9a-Fluor-l lß-
9(1 l)-en-3,20-dion-21-acetat, einem Zwischenprodukt für die 65 hydroxy-5ß-steroiden, weil, wenn das Epoxid mit Fluorwas-
Herstellung von 17a-Acyloxy-5ß-A9(I "-Steroiden (III), über- serstoff umgesetzt wird, nur wenige Prozente an gewünschtem führt werden. 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-5ß-steroid erhalten werden.
Alternativ hierzu kann der Fachmann mit einer Vielzahl Die 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-5ß-steroide (I) können aus den
644 614 8
entsprechenden 9,1 l-Epoxy-5ß-steroiden durch Reaktion mit (I) und 17a-Acyloxy-5a-corticosteroide (IV) sind therapeu-Chlorwasserstoff in der Gegenwart eines quaternären tisch verwendbare entzündungshemmende Mittel, wenn sie
Ammchlorids (wie etwa Tetrabutylammoniumchlorid) oder topisch angewendet werden oder lokal verabreicht werden an Dichlobis-(benzonitril)-palladium (II) unter vorsichtig kon- Warmbluttiere, welche mit entzündungshemmenden Cortico-trollierten Bedingungen erhalten werden. 5 Steroiden behandelt werden sollen. Die 17a-Acyloxy-5ß-corti-
Die 5a-Steroide (IV) werden gewöhnlich in geringen Men- costeroide (I) und 17a-Acyloxy-5a-corticosteroide (IV) sind gen während der Hydrierung der entsprechenden A4- oder speziell nützlich für die topische und lokale Verabreichung, A1,4-Steroide (IA) erhalten. Ein bevorzugter Weg zur Herstel- weil sie die einzigartige Kombination von hoher Wirksamkeit lung der 5a-Steroide (IV) ist nicht die Hydrierung des entspre- und niedriger systemischer Aktivität besitzen, wodurch wenig chenden A4- oder A'^-Steroides (IA), sondern eher eine ste- i0 unerwünschte systemische corticoide Wirkung für eine gege-reoselektive Metallamin-Reduktion eines A4- oder A'^-Stero- bene Menge an topisch-lokaler entzündungshemmender Ak-ides. Das Steroid wird vorzugsweise mit Natrium in Ammo- tivität bezüglich den jetzt therapeutisch angewendeten Corti-niak oder Lithium in Ammoniak oder Alkylaminen, wie etwa coiden hervorgerufen wird.
Methylamin, Ethylamin oder Ethylendiamin, vorzugsweise Die 17a-Acyloxy-5 ß-corticosteroide (I) und 17a-Acyloxy-
mit Lithium in flüssigen Ammoniak reduziert. Bevor die Li- 15 5a-corticosteroide (IV) können topisch an die entzündete thium-Ammoniak-Reduktion ausgeführt wird, sollte die Pre- Haut, Augen, externen Ohren und mukösen Membranen des gnan-Seitenkette des A4- oder A'^-Steroides geschützt wer- Mundes, der Nase, des Respirationstraktes, der Scheide, des den. Die Seitenkette wird vorzugsweise geschützt als Rectums und des Colons verabreicht werden. Sie werden z.B.
17,20;20,21-Bisdioxy- (vorzugsweise Bismethylendioxy) -De- als Arzneimittel-Suspensionen oder -Lösungen in den übli-rivat, wie es dem Fachmann gut bekannt ist (U.S. Patente 20 chen Dosierungsformen, wie etwa Lösungen, Lotionen, Cre-2 888 456 und 2 888 457). men, Salben, Gelen, Pasten, Aerosolen, Bandagen oder Bän-
Das A4- oder A1,4-Steroid, vorzugsweise in einem inerten dern, Tropfen, Klistier, Suppositorien, etc. verabreicht. Für organischen Lösungsmittel, wie THF, Diethyläther oder Di- die Therapie von Asthma, allergischer Rhinitis und anderen oxan, kann zu einer Lösung von Lithium in flüssigen Ammo- entzündlichen respiratorischen Störungen können die übli-niak bei einer Temperatur von — 60 bis — 80 °C hinzugegeben 25 chen Dosierungsformen, wie Aerosole oder Pulver, Lösungen werden. Die Reaktion wird mittels Dünnschicht verfolgt und und Suspensionen für die Inhalation verwendet werden.
wenn sie beendet ist (etwa nach einer Stunde), kann das Reak- Die 17a-Acyloxy-5ß-corticosteroide (I) und 17a-Acyloxy-tionsgut aufgearbeitet werden, wie es dem Fachmann gut be- 5a-corticosteroide (IV) sind ebenfalls wertvoll für die lokale kannt ist. Anschliessend an die stereospezifische Reduktion intralesionale Therapie durch Intrakavität (z.B. intraartiku-werden vorzugsweise die Hydroxy-Schutzgruppen durch 30 lär) oder weiche Gewebe-Injektion von Lösung-, Suspensionsaure Hydrolyse entfernt, wie es dem Fachmann gut bekannt oder Lösung-Suspension-Dosierungsformen. Ebenfalls wertist. Essigsäure ist eine geeignete Säure. Alternativ können die voll für die Therapie von sekundär infizierten und entzünde-5a-Ausgangsmaterialien aus einem Sapogenin, welches die ten Stellen, speziell der Haut, der Augen, der externen Ohrengewünschte 5a-Konfiguration besitzt, erhalten werden. Bei- Kanäle, des Rectums und der Scheide, sind kombinierte Do-spielsweise ist 3ß-Hydroxy-5a-pregna-9(l l),16-dion-20-on-3- 35 sierungsformen der 17a-Acyloxy-5ß-corticosteroide (I) oder acetat, abgeleitet von Hecogenin, ein geeignetes Ausgangsma- 17a-Acyloxy-5a-corticosteroide (IV) und antifungiziden und/ terial für die Herstellung von erfindungsgemässen 5a-Stero- oder antibakteriellen Mitteln, wie etwa Clotrimazol, Dichlor-iden (IV), wie es dem Fachmann offensichtlich ist. Dieses oxin, Miconazol, Neomycin, Gentamycin, Clindamycin, etc. Zwischenprodukt wurde von J. Attenburrow et al. (J. Chem. Die wasserlöslichen Ester (pharmazeutisch annehmbare
Soc. 1961,4547) ins 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-40 Salze) von 21-Hemisuccinat oder 21-Phosphat sind verwend-9(1 l)-en-3,20-dion-21-acetat übergeführt. bar in Augen- und Ohren-Tropfen, rektalen und vaginalen
Anschliessend an die Reduktion der A4- oder Al,4-Doppel- Formulierungen, und sind ferner geeignet für die Inhalation bindung zur Herstellung des 5a-Steroides und die Hydrolyse und für die Intrakavitäts-Injektion.
der Schutzgruppen zur Herstellung des 17a,21-Dihydroxy- Die Konzentrations- und die Dosierungs-Behandlungs-
A9(I "-Sa-steroides (Herstellung 18) kann das Steroid am C-17 45 Vorschrift für die verwendete Dosierungsform und die Häu-acyliert werden. Von diesem Punkt an kann eine grosse Zahl figkeit der Verabreichung hängt von dem speziellen Ort und von Modifikation an C-9, C-l 1 und C-21 zur Herstellung des dem zu behandelnden Zustand, der Heftigkeit der entzündegewünschten 5a-Steroides (IV) durchgeführt werden. Wenn ten Verletzung, der Wirksamkeit der speziellen 17a-Acyloxy-z.B. ein 21-Chlor-5a-steroid (IV) gewünscht ist, wird die 5ß-corticosteroide (I) und 17a-Acyloxy-5a-corticosteroide
21-Hydroxyl-Gruppe in das Mesylat umgewandelt (siehe Bei- 50 (IV), der Phase und dem natürlichen Verlauf der Entzündung, spiel 205) und anschliessend in den 21 -Chlor-Substituenten dem Alter und dem Zustand des Patienten und andern Fakto-(siehe Beispiel 206, Schritt 3 und Beispiel 251, Schritt 1). ren ab, welche dem Fachmann für die Behandlung von kuta-
Wenn ein 5a-Steroid (IV) gewünscht wird, welches am C-21 nen und lokalen Entzündungskrankheiten bekannt sind, unsubstituiert ist, so kann es aus einem 21 -Chlor-steroid Die Arzneimittel-Konzentrations-Bereiche und die Dosie-
(siehe Beispiel 221) hergestellt werden. Falls 9a,1 lß-Dichlor- 55 rungs-Behandlungsvorschriften von 17a-Acyloxy-5ß-cortico-5a-steroide (IV) gewünscht sind, so werden sie vorzugsweise Steroiden (I) und 17a-Acyloxy-5a-corticosteroiden (IV), wel-aus den entsprechenden A9(1 !)-5a-Steroiden, wie es dem Fach- che z.B. topisch (lokal) auf entzündete Verletzungen der mann gut bekannt ist (Beispiel 251, Schritt 2 und 374), herge- Haut, der Nasenlöcher, der Scheide, des Rectums, des Colons stellt. Viele topisch aktive entzündungshemmende Steroide und der externen Ohren, verabreicht wurden, betragen ge-besitzen ein Fluor-Atom am C-9. Falls ein 5a-Steroid mit ei- 60 wohnlich etwa 0,005% bis etwa 2,5% bei l-4maliger täg-nem Wasserstoff-Atom am C-9 gewünscht ist, so kann dieses licher Verabreichung. Allgemein bevorzugte Konzentratio-leicht hergestellt werden aus dem entsprechenden 9a-Brom- nen erstrecken sich von 0,01 % bis 0,2%. Diese gleichen Kon-5a-Steroid (siehe Beispiele 266 und 383). Die 21-Phosphate zentrationsbereiche werden bevorzugt auch für die Augen (Beispiele 314-328), 21-Dinatriumphosphate (Beispiele verwendet, jedoch mit l-8maliger täglicher Anwendung oder
329-343), 21-Hemisuccinate (Beispiele 344-358) und 21-Na- 65 Instillation, entsprechend der Phase und der Heftigkeit der trium-hemisuccinate (Beispiele 359-373) können mit Mitteln, Krankheit. Für die Therapie von Asthma oder anderen Entweiche dem Fachmann gut bekannt sind, erhalten werden. Zündungen des Respirationstraktes können zwei- bis dreimal Die erfindungsgemässen 17a-Acyloxy-5ß-cortico-steroide tägliche Inhalationen oder Sprays verwendet werden, wobei
jede von 0,001 bis 2,0 mg an Corticosteroid enthält. Dosen von 1,0 bis 100 mg an 17a-Acyloxy-5ß-corticosteroiden (I) und 17a-Acyloxy-5a-corticosteroiden (IV) werden bevorzugt für intralesionale Entzündungen von Gelenken, Gewebe-Ka-vitäten und weichen Geweben verabreicht. Das Volumen und die Häufigkeit der Injektionen hängen primär von der Grösse der Verletzung, der Ernsthaftigkeit der Krankheit und der Reaktion auf die Behandlung ab.
Einige Beispiele von Entzündungskrankheiten, worin die 17a-Acyloxy-5ß-corticosteroide (I) und 17a-Acyloxy-5a-cor-ticosteroide (IV) topisch und lokal verwendet werden können, sind (1) Dermatosen, wie etwa Psoriasis, atopische, neuro, Kontakt- und allergische Dermatitis, liehen planus, alopecia areata und immune Krankheiten (2) pruritus ani, vulva und rektale oder colonische Entzündung (3) Konjunktivititis, superficiale Punktat Keratitis und herpes zoster Keratitis der Augen (4) Kontakt, allergische und ausgewählte infektive Otitis des externen Ohrenkanals und (5) allergisch entzündete nasale und Atmungszustände, wie etwa Rhinitis und Asthma.
Einige Beispiele von Zuständen, welche mit den 17a-Acyl-oxy-5ß-corticosteroiden (I) und 17a-Acyloxy-5a-corticoste-roiden (IV) topisch oder durch Injektion behandelt wurden, sind (1) rheumatoide Arthritis, Bursitis und Peritendenitis und (2) alopecia areata, cystische Akne, Keloide, hypertrophische narbige Zustände und lokalisierte, behandlungsresi-stente Typen von Hautverletzung. Die unten stehenden Definitionen und Erklärungen gelten für die Ausdrücke, wie sie hier verwendet werden.
Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
DC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
THF bedeutet Tetrahydrofuran.
DMF bedeutet Dimethylformamid.
SSB bedeutet ein Gemisch von isomeren Hexanen.
p-TSA bedeutet p-Toluolsulfonsäure.
Kochsalzlösung bedeutet eine wässrige, gesättigte Natri-umchlorid-Lösung.
IR bedeutet Infrarotspektroskopie, gemessen in einer Mi-neralölaufschlämmung der Probe.
CMR bedeutet ,3C magnetische Resonanzspektroskopie, gemessen in Deuterochloroform, die chemischen Verschiebungen des C-19 sind in ppm (8) bei tieferem Feld von TMS angegeben.
NMR bedeutet Kern (Proton) magnetische Resonanzspektroskopie, die chemischen Verschiebungen sind in ppm (8) bei tieferem Feld als TMS angegeben.
[cc]D25 bedeutet den Winkel der Drehung von planarem, polarisiertem Licht (spezifische, optische Drehung) einer 1 %igen Lösung in Dioxan bei einer Temperatur von 25 °C.
Wenn Lösungsmittelpaare verwendet werden, so ist das Verhältnis der verwendeten Lösungsmittel in Volumen/Volumen (v/v) angegeben.
Pharmazeutisch annehmbar bezieht sich auf jene Eigenschaften und/oder Subastanzen, welche für den Patienten annehmbar sind, von einem pharmakologischen, toxikologischen Standpunkt aus betrachtet, und für den herstellenden, pharmazeutischen Chemiker von einem physikalisch-chemischen Standpunkt aus betrachtet, betreffend Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Annehmbarkeit für den Patienten und die Bio-Zugänglichkeit.
Wenn der Ausdruck «eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» verwendet wird, werden die Isomeren davon, wenn sie existieren, ebenfalls mitumfasst.
Ein Hydrierungs-Katalysator ist ein Zusatz, welcher die Hydrierungsreaktion katalysiert, um das entsprechende 5ß-Steroid (I—III) zu ergeben.
Es wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorausgehenden Beschreibungen die vorliegende Erfindung bis ins letzte Detail ausführen kann.
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Herstellungen und Beispiele Herstellung 1
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-21-acetat.
s Ein Gemisch von 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat (20 g) in Aceton (200 ml) wurde in Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 1 g hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff vollendet war. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck
10 eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (200 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (10/90) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Lösungsmittelsystem vollzogen. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert
15 und eingeengt, um das Produkt zu ergeben, welches nach der Kristallisation aus Aceton/SSB 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydr-oxy-5ß-pregnan-3,20-dion-21-acetat ergab. Schmelzpunkt 215,5 °C (Zersetzung); [<x]D25 + 72°; CMR 26,66 S; IR (Auf-schlämmung) 3580,3380,1745,1730,1680,1260,1235,1190,
201105,1050,990 und 905 cm-1.
Herstellung 2
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-25 3,20-dion-21-benzoat.
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Herstellung 1 und unter Durchführung von nicht wesentlichen Variationen, aber ausgehend mit 9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21-benzoat(Betamethason-30 21 -benzoat) wurde 9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-21-benzoat erhalten. Schmelzpunkt 205 °C (Zersetzung); CMR 26,66 8; IR 3600,3340, 1740,1720,1695,1605,1585,1490,1275,1255,1125,1115, 1160,1045 und 710 cm-1 und [a]D +109°.
35
Herstellung 3
17a,21 -Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9( 11)-trien-3,20-dion.
4o Ein Gemisch aus 17a,21 -Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-21-benzoat (U.S. Patent 3 725 392, 20 g) in Methanol (600 ml), Methylenchlorid (400 ml) und methanolisches Natriummethoxid (25%, 13 ml) wurde bei einer Temperatur von 20-25 °C während einer Stunde unter ei-45 ner inerten Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Essigsäure (4 ml) angesäuert, eingeengt unter reduziertem Druck auf etwa 320 ml und mit Wasser (320 ml) in Methanol (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde extrahiert mit SSB, und anschliessend wurde die wäss-50 rige Methanol-Phase eingeengt unter reduziertem Druck und abgekühlt auf 5 °C. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, und man erhielt die Titelverbindung. Schmelzpunkt 215,5-218,5 °C.
55
Herstellungen 4 und 5
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Herstellung 3 und unter Durchführung von nicht wesentlichen Variationen, aber ausgehend mit dem entsprechenden 16a-Methyl oder so 16-Wasserstoff (R]6 ist Wasserstoff) wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten.
Herstellung 4
17a,21-Dihydroxy- 16a-methylpregna-l ,4,9(11)-65 trien-3,20-dion.
Herstellung 5
17a,21-Dihydroxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion.
644 614 10
Herstellung 6
17a,21 -Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17-propionat.
Ein Gemisch aus 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion (Herstellung 3,10 g) in THF (220 ml), welches Triethylorthopropionat (11 ml) und p-TSA (0,66 g) enthielt, wurde bei 30 °C während 0,5 Stunden stehengelassen. Anschliessend wurde Schwefelsäure (2 N, 11 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde während weiteren 30 Minuten gerührt, mit Kaliumbicarbonat (1 N, 66 ml) basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. DC, Rf = 0,40 (Aceton/Methylenchlorid 10/90).
11
17a,21-Dihydroxy-pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Herstellungen 7 und 8
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Herstellung 6 und unter Durchführung von nicht wesentlichen Variationen, aber ausgehend mit 17,21-Dihydroxy-steroiden aus den Herstellungen 4 und 5, Kolonne A, wurden die 17-Ester aus Kolonne B erhalten.
Herstellung Kolonne A Kolonne B
7 4 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-
pregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion-17-propionat
8 5 17a,21-Dihydroxy-pregna-
1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17-pro-pionat.
Herstellung 9
17a-21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Ein Gemisch aus 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-dien-3,20-dion-17-propionat (Herstellung 6,4,1 g) in Pyridin (4 ml) und Propionsäureanhydrid (8 ml) wurde während drei Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser und Aceton (100 ml) verdünnt und während einer weiteren Stunde stehengelassen und anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in SSB/Ethyl-acetat (4/1) gelöst und nacheinander mit wässrigem Kaliumbisulfat, wässrigem Kaliumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt zu einem Schaum, welcher einer Säulenchromatographie an Silikagel (500 g) unterworfen wurde, wobei die Säule mit Aceton/ Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Aceton/Methylenchlorid-Gemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDC13) 0,73,1,16,1,36,1,40,4,57,5,6,6,1-6,4 und 7,1-7,35 S.
Herstellungen 10 und 11
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Herstellung 9 und unter Durchführung von nicht wesentlichen Variationen, aber ausgehend mit den 17-Estern aus Herstellungen 7 und 8 (Kolonne C) wurden die 17,21-Diester aus Kolonne D erhalten.
Herstellung Kolonne C Kolonne D
5 Herstellung 12
17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion-17-propionat-21 -mesylat.
Ein Gemisch aus 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l-trien-3,20-dion-17-propionat (Herstellung 6,8,3 g) 10 in Pyridin (39 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und langsam mit Methansulfonylchlorid (9,8 ml) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur von 0 °C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eiswasser geleert, welches konzentrierte Salzsäure (30 ml) enthielt. Der Niederschlag wurde 15 gesammelt, in Methylenchlorid gelöst und nacheinander gewaschen mit wässrigem Kaliumbisulfat, Wasser und wässrigem Kaliumbicarbonat. Das Gemisch wurde getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem Schaum eingeengt, welches einer Säulenchromatographie an Silikagel (1 kg) unterworfen 20 wurde, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Aceton/Methylenchlorid-Gemisch durchgeführt, die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDC13) 0,73,1,16, 25 1,37,1,41,3,20,4,7,5,5,6,0-6,4 und 7,1-7,3 5.
Herstellungen 13 und 14
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Herstellung 12 und unter Durchführung von nicht wesentlichen Variationen, 3" aber ausgehend mit den 21-Hydroxy-steroiden aus Herstellungen 7 und 8 (Kolonne E) anstelle von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17-propionat wurden die 21-Mesylate aus Kolonne F erhalten.
35 Herstellung Kolonne E Kolonne F
13
40 14
17a,21 -Dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion-17-propionat-21 -mesylat 17a,21 -Dihydro-5ß-pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17-pro-pionat-21 -mesylat.
10
17a,21 -Dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17,21-dipropionat
Herstellung 15 45 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(l 1)-dien-3,20-dion.
Ein Gemisch von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-21-benzoat (U.S. Patent 3 725 392, 32 g) in Methanol (700 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (5,3 g) 50 in Wasser (50 ml) bei einer Temperatur von 20-25 °C während etwa zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Essigsäure (7 ml) angesäuert, mit Wasser (475 ml) verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen mit Wasser und ge-55 trocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. DC, Rf = 0,70 (Aceton/methylenchlorid, 20/80).
Herstellung 16
16 ß-Methyl- 17a,20:20,21-bismethylendioxypregna-60 4,9(1 l)-dien-3-on.
Eine Lösung von Salzsäure (250 ml) und Formalin (35%, 250 ml) wurde bei einer Temperatur von 0 °C hergestellt und zu einer gerührten Suspension von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion (Herstellung 15,32 g) in 65 Methylenchlorid (900 ml) gegeben. Das Gemisch wurde während 16 Stunden bei einer Temperatur von 20-25 °C gerührt und mit Eiswasser (500 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander gewaschen mit kaltem, wäss-
11
644 614
rigem Natriumcarbonat und Wasser und wurde anschliessend getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen, wobei die Säule mit Methylenchlorid aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit einem Aceton/Methy-lenchlorid-Gemisch vorgenommen, wobei die Menge von Aceton von 0% auf 7% gesteigert wurde. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um einen Festkörper zu ergeben, welcher aus Aceton/SSB kristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab. Schmelzpunkt 232,5-237 °C; [a]D -29°; UV Xmax = 239,5 nm(e = 17,250).
Herstellung 17
16ß-Methyl-17a,20:20,21-bismethylendioxy-5a-pregn-9(ll)en-3-on.
Eine Lösung von 16ß-Methyl-17a,20:20,21-bismethylen-dioxypregna-4,9(l l)-dien-3-on (Herstellung 16,22,8 g) in THF (290 ml) wurde langsam (3/4 Std.) zu einer Lösung aus Lithium-Drähten (2,28 g) in flüssigem Ammoniak (1,11) bei einer Temperatur von — 78 °C gegeben. Das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde gerührt. Anschliessend wurde Ammoniumchlorid (17,7 g) hinzugefügt. Der Ammoniak wurde auf einem Dampfbad abgedampft, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton (600 ml) und Wasser (300 ml) gerührt, der pH-Wert wurde auf 6 mittels Salzsäure eingestellt, und das Gemisch wurde weiter mit Wasser (1,11) verdünnt. Der Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 60 °C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen Festkörper zu ergeben, welcher aus wässrigem Aceton umkristallisiert wurde, um die Titelverbindungzu ergeben. Schmelzpunkt 247-255 °C; CMR 17,38 S; IR (Auf-schlämmung) 2770, 1712,1673,1691,1078,1007 und 946 cm-1.
Beispiel 2
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (I).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-5ß-pre-s gnan-3,20-dion (Beispiel 1,11,2 g) in THF (230 ml), welches Triethylorthopropionat (11,6 ml) und p-TSA (0,70 g) enthielt, wurde während 0,75 Stunden stehengelassen, anschliessend wurde Schwefelsäure (2 N, 11,6 ml) hinzugegeben, das Gemisch wurde während weiteren 0,3 Stunden gerührt, mit io Kaliumbicarbonat (1 N, 70 ml) basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und unter einem reduzierten Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethyl-acetat aufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-l 7-propionat i5 als einen Schaum zu ergeben. DC, Rf = 0,29 (Aceton/Methylenchlorid, 20/80).
Beispiele 3-6
20 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber unter Verwendung der ortho-Ester in Kolonne G anstelle von Triethylorthopropionat wurden die 17a-Acyloxy-5ß-steroide in Kolonne H erhalten.
Beispiel Kolonne G
3
304 5
35 6
Trimethyl-orthoacetat Triethyl-orthobutyrat
Trimethyl-orthovalerat Trimethyl-orthobenzoat
Herstellung 18
17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion.
Eine Suspension von 16ß-Methyl-17a, 20:20,21-bis-meth-ylendioxy-5a-pregn-9(l l)-en-3-on (Herstellung 17,12,5 g), Essigsäure (375 ml) in Wasser (125 ml) wurde auf Rückflusstemperatur während zwei Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde anschliessend mit Eis und Wasser auf 41 verdünnt und während etwa 20 Minuten gerührt. Der Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Aceton (750 ml) und Wasser (375 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid (IN) neutralisiert, mit Eiswasser auf 41 verdünnt und anschliessend wieder filtriert. Das Produkt wurde gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. DC, Rf = 0,18 (Aceton/Methylenchlorid 10/90).
Beispiel 1
9a-Fluor- 11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion.
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-21-acetat (Herstellung 1,21,6 g) in Methanol (680 ml) und wässrigem Kaliumcarbonat (10%, 75 ml) wurden während 0,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend mit Essigsäure (6 ml) angesäuert, mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und der Festkörper wurde gesammelt, getrocknet und nacheinander kristallisiert aus wässrigem Aceton und Aceton, um 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion zu ergeben. Schmelzpunkt 220-228 °C (Zersetzung).
Kolonne H
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat 9ci-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat.
40 Beispiel 7
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (I).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21-trihydroxy-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 2,11,0 g) in Pyridin 45 (49 ml) wurde auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt und mit Methansulfonyl-chlorid (12,2 ml) während einer Zeitspanne von 0,2 Stunden versetzt. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur von 0 °C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser, welches konzentrierte so Salzsäure (37,5 ml) enthielt, geleert. Der Niederschlag wurde gesammelt, in Methylenchlorid gelöst und nacheinander gewaschen mit wässrigem Kaliumbisulfat, Wasser und wässrigem Kaliumbicarbonat. Das Gemisch wurde getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem Schaum eingeengt, welcher 55 einer Säulenchromatographie an Silikagel (500 g) unterworfen wurde, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit demselben Aceton/Methylenchlorid-Gemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um 60 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat zu ergeben. NMR (CDC13) 4,91, 4,68-4,30,3,18,1,32, l,15und0,95 S.
Beispiele 8-11
65 Gemäss den allgemeinen Verfahren aus Beispiel 7 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hydroxy-Verbindungen der Beispiele 3-6 (Kolonne I) wurden die 21-Mesylate in Kolonne J erhalten.
644614
12
Beispiel Kolonne I
8 3
9 4
10 5
11 6
Kolonne J
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-
mesylat
9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21-
mesylat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -mesylat
9a-Fluor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21-
mesylat.
ergeben, welches nach der Kristallisation aus Aceton/SSB der Titelverbindung entsprach. Schmelzpunkt 168,5—169 °C; [a]D25 -11°; IR (Aufschlämmung) 1730,1710,1270,1190, 1180,1170 und 1035 cm-1.
5
Beispiele 18-21 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 17 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit dem 11-Hydroxy-steroid der Beispiele 13-16 io (Kolonne M) wurden die 11-Keto-Verbindungen in Kolonne N erhalten.
Beispiel Kolonne M Kolonne N
Beispiel 12
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (I).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21 -trihydroxy-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Beispiel 7,8,4 g) und Lithiumchlorid (17,9 g) in DMF (200 ml) und Aceton (330 ml) wurde unter Rückfluss während 119 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Ethyl-acetat verdünnt, getrocknet und unter-reduziertem Druck eingeengt, um einen Schaum zu ergeben, welcher aus wässrigem Aceton kristallisiert wurde und aus Aceton/SSB umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 191-191,5 °C (Zersetzung); [a]D25 + 6°; IR (Aufschlämmung) 3420,1740, 1730,1695,1275,1215,1205,1095,1050,1035, und 1010 cm"1; CMR 27.10 6.
Beispiele 13-16
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 12 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Mesylat-Verbindungen aus den Beispielen 8-11 (Kolonne K) wurden die 21-Chlor-steroide in Kolonne L erhalten.
18
13
15
19
14
20
15
20 21
16
21-Chlor-9a-fluor-17a-pregnan-3,11,20-trion-21-Chlor-9a-fluor-17 a-pregnan-3,11,20-trion-21-Chlor-9a-fluor-17a-pregnan-3,11,20-trion-21-Chlor-9a-fluor-17a-pregnan-3,11,20-trion-
-hydroxy-5ß-
17-acetat hydroxy-5ß-
17-butyrat hydroxy-5ß-
17-valerat
,-hydroxy-5ß-
17-benzoat.
Beispiel Kolonne K
13 8
14 9
15 10
16 11
Kolonne L
21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß, 17a-dihydr-oxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat 21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17 a-dihydr-oxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-oxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-oxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat.
Beispiel 17
21-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-5ß-pregnan-3,11,20-trion-17-propionat (I).
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 12,2,48 g) wurde mit dem Jones-Reagenz oxidiert, und zwar gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 64 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen. Das Reaktionsprodukt wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (200 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Aceton/Meth-ylenchlorid-Gemisch ausgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um ein Produkt zu
Beispiel 22
9a-Fluör-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-25 gnan-3,20-dion.
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-21-benzoat (Herstellung 2,4,08 g) in Methanol (110 ml) und wässriges Kaliumcarbonat (10%, 12 ml) wurden während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre ge-30 rührt. Das Gemisch wurde anschliessend mit Essigsäure (1 ml) angesäuert, mit Wasser (120 ml) verdünnt und dreimal mit SSB extrahiert. Die wässrige Methanol-Phase wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und der Festkörper wurde gesammelt, getrocknet und 35 aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 199-205 °C; [a]D + 78°; IR 3520,3460,3420, 1705,1080,1060 und 1050 cm-1.
Beispiel 23
40 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat (I).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l lß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion (Beispiel 22,5,5 g) in THF (110 ml), welches Trimethyl-orthoacetat (5,5 ml) und p-TSA 45 (0,33 g) enthielt, wurde während 0,75 Stunden gerührt, und anschliessend wurde Schwefelsäure (2 N, 5,5 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde während einer weiteren halben Stunde bei einer Temperatur von 30 °C stehengelassen, und anschliessend wurde es abgekühlt, mit Kaliumbicarbonat (IN, 50 33 ml) basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in Ethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. DC, Rf = 0,27 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95).
55
Beispiel 24
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (I).
9a-Fluor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-60 3,20-dion (Beispiel 22,1,23 g) Triethylorthopropionat (1,2 ml) und p-TSA-Hydrate (0,072 g) in THF (24 ml) wurden bei einer Temperatur von 30 °C während 0,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Wässrige Schwefelsäure (1 N, 1,2 ml) wurde anschliessend hinzugegeben, und das Ge-65 misch wurde während einer weiteren halben Stunde bei einer Temperatur von 30 °C stehengelassen. Das Gemisch wurde auf 5 °C abgekühlt, und Kaliumbicarbonat (1 N, 7,2 ml) und Wasser (48 ml) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde un-
13
644614
ter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem gummiartigen Produkt eingeengt, welches einer Säulenchromatographie an Silikagel (150 g) unterworfen wurde, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (20/80) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt. Das Konzentrat wurde aus Aceton/Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 189 °C (Zersetzung); [a]D + 58°; IR 3480, 3420,1730,1695,1225,1180,1165,1085,1065,1035,1010, 990 und 905 cm-1.
Beispiele 25-27 Gemäss dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 23 und 24 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den Orthoestern in Kolonne O, wurden die 17a-Acyloxy-5ß-steroide in Kolonne P erhalten.
Beispiel Kolonne O Kolonne P
25 Triethyl- 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-orthobutyrat 16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-butyrat
26 Trimethyl- 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-orthovalerat 16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-valerat
27 Trimethyl- 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-orthobenzoat 16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-benzoat.
Beispiel 28
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -mesylat (I).
Eine Lösung von 9a-Fluor-l lß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat (Beispiel 23,8,06 g) in Pyridin (27 ml) wurde auf 5 °C abgekühlt und langsam mit Methan-sulfonylchlorid (6,7 ml) versetzt. Nach dem Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 0 °C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser geleert, welches konzentrierte Salzsäure (13,7 ml) enthielt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in Aceton (140 ml) und Kaliumbicarbonat (1 N, 25 ml) wieder gelöst und während einer Stunde stehengelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingeengt, welcher einer Säulenchromatographie an Silikagel (300] unterworfen wurde. Die Eluierung wurde mit Aceton/Methylenchlorid (10/90) durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 154-154,5 °C; NMR (CDC13) 0,95,1,30,1,35,2,16,3,21,4,4 und 4,75 S.
Beispiel 29-32
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hydroxy-steroiden aus den Beispielen 24-27 (Kolonne Q) wurden die 21-Mesylat-Verbindungen in Kolonne R erhalten.
30 25
31 26
32 27
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21-mesylat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-mesylat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -mesylat.
Beispiel Kolonne Q 29 24
Kolonne R
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -mesylat
Beispiel 33
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl- 5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17-acetat (I).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-15 methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-mesylat (Beispiel 28,3 g) in Aceton (120 ml) und DMF (74 ml), welches Lithiumchlorid (6,4 g) enthielt, wurde unter Rückfluss während sechs Tagen erwärmt und anschliessend abgekühlt und in Eiswasser geleert. Der Niederschlag wurde gesammelt und ge-20 trocknet und anschliessend aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schemlzpunkt 210,8-211 °C (Zersetzung).
Beispiel 34
25 21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren in Beispiel 33 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-30 gnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Beispiel 29) wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 190 °C.
Beispiel 35
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16 ß-methyl- 5 ß-pre-35 gnan-3,20-dion-17-butyrat(I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren in Beispiel 33 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-butyrat-21-mesylat (Beispiel 30) wurde die 40 Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 190-192 °C.
Beispiel 36
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17-valerat (I).
45 Gemäss dem allgemeinen Verfahren in Beispiel 33 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-valerat-21-mesylat (Beispiel 31) wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 173-173,8 °C.
50
Beispiel 37
21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16-pregnan-3,20-dion-17-benzoat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren in Beispiel 33 und un-55 ter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 9a-Fluor-l lß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17-benzoat-21-mesylat (Beispiel 32) wurde die Titelverbindung erhalten.
60 Beispiel 38
17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17,21 -dipropionat.
Ein Gemisch von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17,21-dipropionat (Herstellung 9, 65 9,5 g) in Aceton (100 ml) und Triethylamin (16 ml) wurde unter einem Druck von 2 atm. in der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,4 g) während sechs Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduzier-
644614
14
tem Druck zu einem Schaum eingeengt, welcher einer Säulenchromatographie an Silikagel (300 g) unterworfen wurde,
wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (2/98) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit Aceton/Methylenchlo-rid-Gemischen (2/98->5/95) durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um ein Produkt zu ergeben, welches nach der Kristallisation aus Di-ethyläther/Pentan der Titelverbindung entsprach. Schmelzpunkt 120,5-122 °C; IR (Aufschlämmung) 1740,1730,1280, 1220,1210,1180,1070,1050 und 1005cm^';NMR(CDCl3) 0,66,1,14,1,17,1,19,1,36,4,6 und 5,6 5.
Beispiele 39 und 40 Gemäss dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 38 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber 15 45 startend mit den A1,4-Steroiden von den Herstellungen 10 und 11 (Kolonne S) wurden die 5ß-Steroide in Kolonne T erhalten. 46
den zusammengeleert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDC13) 0,67,1,14,1,19,1,37,3,20,4,72 und 5,6 5.
5 Beispiele 45 und 46
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den À1 ^-Steroiden aus den Herstellungen 13 und 14 (Kolonne W) anstelle von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-ìopregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat wurden die 5ß-Steroide in Kolonne X erhalten.
Beispiel Kolonne W Kolonne X
13
14
Beispiel Kolonne S Kolonne T
20
17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5ß-pregna-9(l l)-en-3,20-dion-17-pro-pionat-21-mesylat 17a,221 -Dihydroxy-5 ß-pregna-9(ll)-en-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat.
39
40
10
11
17a,21 -Dihydroxy-16a-methyl-5 ß-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17,21-dipropionat
17a,21-Dihydroxy-5ß-pregn-9(l 1)-en-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Beispiel 41
9a, 11 ß-Dichlor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 50 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(l 1)-en-3,20-dion-17,21-dipropionat (I) wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 42-43
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A9(1 "-Steroiden aus den Beispielen 39-40 (Kolonne U) wurden die 9,11-Dichlor-steroide in Kolonne V erhalten.
Beispiel KolonneU 43 39
43 40
Kolonne V
9a,llß-Dichlor-17a,21-dihydroxy-
16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17,21-dipropionat
9a, 11 ß-Dichlor-17a, 21 -dihydroxy-
5ß-pregnen-3,20-dion-17,21-dipro-
pionat.
Beispiel 44
17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-propionat-21 -mesylat.
Ein Gemisch von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Herstellung 12,7,1 g) in Aceton (100 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde unter einem Druck von 2 atm. in der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,5 g) hydriert. Das aus der Hydrierung erhaltene Rohprodukt wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (350 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (2/98) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit Aceton/Methylenchlorid-Gemischen (2/8 -> 5/95) durchgeführt. Die passenden Fraktionen wur-
Beispiel 47
21-Chlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(ll)-en-25 3,20-dion-17-propionat.
17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Beispiel 44,7,69 g) in Aceton (320 ml) und DMF (200 ml) wurden zusammen mit Lithiumchlorid (17,1 g) auf Rückflusstemperatur während 90 30 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde anschüessend unter reduziertem Druck eingeengt, mit Eiswasser verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, und das Methylenchlorid-Ge-misch wurde getrocknet und unter reduziertem Druck zu ei-35 nem Schaum eingeengt, welcher aus Aceton/Pentan kristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt 140,5-141,5 °C; IR (Aufschlämmung) 3040,1745, 1735,1710,1645,1355,1205,1195,1175,1040,1015,965 und 710 cm-'; [a]D +54°.
40
Beispiele 48 und 49
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 47 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 5ß-Steroiden aus den Beispielen 45 und 46 45 (Kolonne Y) anstelle von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat wurden die 21-Chlor-steroide in Kolonne Z erhalten.
Beispiel Kolonne Y Kolonne Z
50
48 45
49 46
55
21 -Chlor-17a-hydroxy-16 ß-methyl-5ß-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat
21-Chlor-17a-hydroxy-5ß-pregn-9(1 l)-en-3,20-dion-17-propionat.
Beispiel 50
so 9a, 11 ß,21-Trichlor-17a-hydroxy-l 6ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat.
Ein Gemisch von 21-Chlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5ß-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 47,1,3 g)in Chloroform (100 ml) und Pyridin (1 ml) wurde auf eine Tem-65 peratur von —10 °C abgekühlt. Eine Chlor-Lösung in Tetrachlorkohlenstoff (40 ml, 1,15 eq.) wurde bei — 10 °C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde nacheinander gewaschen mit kaltem, wässrigem Kaliumbisulfat, Wasser und
15
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kaltem, wässrigem Kaliumbicarbonat. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde unter reduziertem Druck zu einem Schaum eingeengt, welcher aus Diethyl-äther/Pentan kristallisiert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt 163,8-164 °C; NMR (CDC13) 1,01, 1,19,1,38,1,57, 3,98 und 4,7-4,8 8.
Beispiele 51 und 52 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A9(1 "-Steroiden aus den Beispielen 48 und 49 (Kolonne AA) wurden die 21-Chlor-steroide in Kolonne BB erhalten.
Beispiel Kolonne AA Kolonne BB 51 48
52
49
9a,1 lß,21-Trichlor-17a-hydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat
9a, 11 ß,21-Trichlor-17a-hydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat.
Beispiel 53
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat (I).
Ein Gemisch von 21-Chlor-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat (IA, U.S. Patent 3 721 687, Beispiel 14,2,0 g) in Ethyl-acetat wurde zusammen mit Palladium auf Kohle (2 g) unter einer 5 Wasserstoffatmosphäre während zwei Stunden gerührt und anschliessend durch Diatomenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (200 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) auf-10 gezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen (DC) wurden zusammengeleert und zu einem Festkörper eingeengt.
Nach der Kristallisation aus Aceton/SSB wurde die Titel-15 Verbindung erhalten. Schmelzpunkt 191 °C; IR (Aufschlämmung) 3360,1725,1685,1285,1225,1205,1060,1040,1010, 990,905 und 695 cm"1; CMR 27,05 S und [a]D + 63 °C.
Beispiele 54-63 Gemäss dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 1 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A1,4-Steroiden (U.S. Patent 3 731 687) in Ko-25 lonne CC wurden die 5ß-Steroide in Kolonne DD erhalten.
Beispiel Kolonne CC
Kolonne DD
54 9a,21-Difluor-l lß,17a-dihydroxy-16ß dien-3,20-dion-17-acetat
55 9a,21 -Difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß dien-3,20-dion-17-propionat
56 9a,21-Difluor-l lß,17a-dihydroxy-16ß-dien-3,20-dion-17-butyrat
57 9a,21-Difluor-1 lß,17a-dihydroxy-16ß dien-3,20-dion-17-isobutyrat
58 9a,21-Difluor-1 lß,17a-dihydroxy-16ß' dien-3,20-dion-17-valerat
59 21-Chlor-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
60 21-Chlor-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-1,4-dien-3,20-dion-17-butyrat
61 21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-1,4-dien-3,20-dion-17-isobutyrat
62 21-Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-l,4-dien-3,20-dion-17-valerat
63 21-Chlor-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy' 1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
■methyl-pregna-1,4-■methyl-pregna-1,4-methyl-pregna-1,4-•methyl-pregna-1,4-•methyl-pregna-1,4-16ß-methylpregna-16ß-methylpregna-16ß-methylpregna-16ß-methylpregna-16ß-methylpregna-
9a,21 -Difluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17-acetat
9a,21 -Difluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat 9a,21 -Difluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17-butyrat
9a,21-Difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-
gnan-3,20-dion-17-isobutyrat
9a,21 -Difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-
gnan-3,20-dion-17-valerat
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-
pregnan-3,20-dion-17-butyrat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-
pregnan-3,20-dion-17-isobutyrat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16 ß-methyl-5 ß-
pregnan-3,20-dion-17-valerat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-
pregnan-3,20-dion-17-benzoat.
Beispiel 64
21 -Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,11,20-trion-17-propionat (I).
Jones-Reagenz (Chromtrioxid/wässrige Schwefelsäure, 1,3 ml) wurde zu einer Lösung aus 21-Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 53,2 g) in Aceton (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde während 30 Minuten bei einer Temperatur von 20-25 °C gerührt. Isopropylalkohol (1,3 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer langsamen Hinzugabe von Eiswasser (600 ml). Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen, wobei mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) eluiert wurde. Die passenden Fraktionen (DC) wurden zusammengeleert, unter reduzier-
55 tem Druck eingeengt und aus Aceton/SSB kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 184-185,5 °C; IR 1730,1275,1260,1185,1170,1040 und 960 cm"1; CMR 24,38 8 und [a]D +42°.
60
Beispiel 65
21 -Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,11,20-trion-17-butyrat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 64 und 65 unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-meth-yl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat wurde die Titelverbindung erhalten.
644614
Beispiel 66
9a-Fluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat.
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat (I), (Beispiel 53,4,0 g) in Aceton (100 ml), welches Triethylamin (2 ml) enthielt,wurde in der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,42 g) hydriert, bis die Aufnahme an Wasserstoff vollendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (200 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Eluiert wurde mit dem gleichen Gemisch. Die passenden Fraktionen (DC) wurden zusammengeleert und zu einem Festkörper eingeengt. Nach der Kristallisation aus Aceton/ SSB wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 176-178 °C; [a]D25 +43°; CMR (CDC13) 27,12 5 und IR (Aufschlämmung) 3481, 1722,1702,1294,1227,1205,1067,1058, 1043,1004,988 und 953 cm"
Beispiele 67-72
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 66 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Chlor-steroiden aus den Beispielen 53 und 59 bis 63 (Kolonne EE) wurden die Verbindungen in Kolonne FF erhalten.
Beispiel Kolonne EE Kolonne FF 67 53
68
69
70
71
72
59
60
61
62
63
9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat
9a-Fluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat
9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy- 16ß-
methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-
butyrat
9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-isobutyrat
9a-Fluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-l 7-valerat
9a-Fluor-l lß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat.
Beispiel 73
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-benzoat (I).
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-benzoat (IA, 3,9 g) in Ethyl-acetat (375 ml) wurde zusammen mit Palladium auf Kohle (5%, lg) unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt, bis die Aufnahme an Wasserstoff vollendet war. Das Gemisch wurde anschliessend filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem Festkörper eingeengt, welcher einer Säulenchromatographie an Silikagel (400 g) unterworfen wurde, wobei die Säule mit Methanol/Methylenchlorid (2/98) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Methanol/Methylenchlorid-Gemisch durchgeführt, wobei man das Produkt erhielt, welches nach der Kristallisation aus Aceton/ SSB die Titelverbindung ergab. Schmelzpunkt 174,5-175,5 °C (Zersetzung); CMR (CDC13) 27,18 S; IR (Aufschlämmung) 3440,1735,1715,1695,1600,1580,1490,1275,1260,1105, 1025,990 und 720 cm" '.
16
Beispiel 74
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (I).
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-5 3,20-dion-17,21-dipropionat (IA, 4,75 g) in Ethylacetat (260 ml) wurde zusammen mit Palladium auf Kohle (5 %, 2,1 g) unter Wasserstoff (1 atm.) gerührt, bis die Aufnahme an Wasserstoffbeendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem Festkörper io eingeengt, welcher einer Säulenchromatographie an Silikagel (400 g) unterworfen wurde, wobei die Säule mit Aceton/ Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Aceton/Methylenchlorid-Gemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen (DC) wurden zu-i5 sammengeleert und zu einem Festkörper eingeengt. Nach der Kristallisation aus Aceton/SSB wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 143-144 °C; [a]D + 36°; CMR (CDC13) 27,0 8 und IR (Aufschlämmung) 3460,1750,1735,1720, 1710,1195,1180,1165,1090,1070,1045,1020,990,995 und 20 810 cm-1.
Beispiel 75
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (I).
25 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat (IA, Betamethason-17,-21-dipropionat, 1,0 g) undp-TSA-Hydrat (0,1 g) in Aceton (100 ml) wurden zusammen mit Palladium auf Kohle (5 %, 0,1 g) unter Wasserstoff (2 atm.) geschüttelt, bis die Aufnahme an 30 Wasserstoff beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und getrocknet. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde einer Säulenchro-35 matographie an Silikagel (100 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (10/90) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt. Nach der Kristallisation aus 40 Aceton/Hexan wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 142-143,5 °C.
Beispiel 76
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-45 3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (I)
9a-Fluor-llß,17a,21 -trihydroxy-16 ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (IA, U.S. Patent 3 721 687, Beispiel 1,5,0 g) in Aceton (100 ml) wurde in der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,5 g) und p-TSA so (0,10 g) hydriert, bis die Aufnahmnen an Wasserstoff beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (250 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezo-55 gen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Gemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen (DC) wurden zu-ßammengeleert und eingeengt, um einen Festkörper zu ergeben. Eine Aceton-Lösung des Schaumes wurde langsam zu Wasser hinzugegeben, um einen amorphen Niederschlag zu 60 bilden, welcher gesammelt und getrocknet wurde und welcher die Titelverbindung ergab. Schmelzpunkt 109-115 °C; [a]D25+44 °C; CMR (CD13) 27,07 8 und IR (Aufschlämmung) 3544,3464,1736,1706,1356,1177,1041,1013,987, 952,926 und 812 cm"1.
65
Beispiel 77
21-Brom-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat (I).
17
644 614
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Beispiel 76,2,0 g), Lithiumbromid (4g), Aceton (80 ml) und DMF (50 ml) wurde unter Rückfluss während 70 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde in Eiswasser geleert.
Ein Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und anschliessend einer Säulenchromatographie an Silikagel (300 g) unterworfen, wobei mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) eluiert wurde. Die passenden Fraktionen (DC) wurden zusammengeleert und zu einem Festkörper eingeengt. Nach der Kristallisation aus Aceton/SSB wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 184,5 °C (Zersetzung; [a]D25 + 64°; CMR (CDC13) 27,14 und IR (Aufschlämmung) 3353,1725, 1689,1284,1244,1206,1088,1062,1014,1012,990 und 905 cm-1.
Beispiel 78
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-6a-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-valerat (I).
21 -Chlor-9a-fluor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerat (IA, 0,6 g) in Aceton (100 ml) wurde in der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,1 g) hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (50 g) unterworfen, wobei die Säule mit Methylenchlorid aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit Aceton/Methylenchlorid-Gemischen durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um einen Festkörper zu ergeben, welcher nach der Kristallisation aus Aceton/SSB die Titelverbindung ergab. Schmelzpunkt 168-169 °C; [a]D25 -11°; CMR (CDC13) 27,48 5; IR (Aufschlämmung) 3540,3400,1735,1725,1720, 1695,1265,1240,1185 und 980 cm"1.
Beispiel 79
9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-6a-methyl-5ß-pregnan-3,20-■dion-17-acetat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 78 und s unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 9a-Fluor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat wurde die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiel 80
21-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-6a-methyl-5ß-pregnan-3,11,20-trion-17-valerat (I).
21 -Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion-17-valerat (IA, 1,15 g) -wurde gemäss dem 15 allgemeinen Verfahren von Beispiel 78 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen hydriert. Die Titelverbindung wurde als amorpher Festkörper erhalten. Schmelzpunkt 67-72 °C; [<x]D25 - 27°; CMR 24,71 8; IR (Aufschlämmung) 1725,1270,1235,1160,1110,1095 und 1030 cm-'.
20
Beispiel 81
6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17,21-diacetat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 78 und 25 unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 6a,9a-Difluor- llß,17a,21 -Trihydroxy-16 ß-meth-ylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (IA, U.S. Patent 3 980 778,7,82g) wurde nach der Kristallisation aus Aceton/ SSB und Umkristallisation aus Aceton die Titelverbindung 30 erhalten. Schmelzpunkt 225 °C (Zersetzung); [a]D25 + 28°; CMR 27.24 8; IR (Aufschlämmung) 3540,1745,1735,1710, 1245,1210,1025,1010,1000 und 960 cm-'.
35
Beispiele 82-84 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 81 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A''4-Steroiden in Kolonne DD (U.S. Patent 3 780 177) wurden die entsprechenden 5ß-Steroide (I) in Kolonne EE erhalten.
40
Beispiel Kolonne DD
82 6a,9a-Difluor-l lß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-butyrat-21 -acetat
83 6a,9a-Difluor-l lß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-butyrat-21 -propionat
84 6a,9a-Difluor-l lß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21 -dibutyrat
50
Beispiel 85
6 a, 9a-Difluor-17 a, 21 -dihydroxy-16 ß-methyl-5 ß-pregnan-3,11,20-trion-17,21-diacetat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 64 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber 55 startend mit 6a,9a-Difluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-meth-yl-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21-diacetat (Beispiel 81, 5 g)
wurde die Titelverbindung nach der Kristallisation aus Aceton/SSB erhalten. Schmelzpunkt 215,5 °C; [a]D25 +1°; CMR (CDCI3) 24,68 8; IR (Aufschlämmung) 1755,1735,1715, 60 1240,1205,1070,1045 und 1015 cm"1.
Beispiele 86-88 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 85 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber 65 startend mit den Steroiden aus den Beispielen 82 bis 84 (Kolonne GG) wurden die 11-Keto-steroide in Kolonne HH erhalten.
Kolonne EE
6a,9a-Difluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion- 17-butyrat-21 -acetat
6a,9a-Difluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17 -butyrat-21 -propionat 6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion- 17,21-dibutyrat.
Beispiel Kolonne GG Kolonne HH
86 82 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-5ß-
pregnan-3,11,20-trion-17-butyrat-21-acetat
87 83 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-5ß-
pregnan-3,11,20-trion-17-butyrat-21-propionat
88 84 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-5ß-
pregnan-3,11,20-trion-17,21-di-butyrat.
Beispiel 89
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat (I).
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-
644 614 18
dien-3,20-dion-17-valerat (IA, Betamethason-17-valerat, 3,0 g) und Triethylamin (1,5 ml) in Aceton (100 ml) wurden zusammen mit Palladium auf Kohle (5%, 0,3 g) unter Wasserstoff (2 atm.) geschüttelt, bis die Aufnahme an Wasserstoff beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (300 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (10/90) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt. Nach der Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Pentan wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 135-136 °C; IR 3480,3440,1725,1710,1295,1260,1180,1090,1065,1040, 1015,985 und 950 cm"1.
5
Beispiele 90-103 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 89 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A1,4-Steroiden in Kolonne II wurden die 5ß-io Steroide in Kolonne JJ erhalten.
Beispiel Kolonne II
Kolonne JJ
90
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-
dien-3,20-dion-17-acetat gnan-3,20-dion-17-acetat
91
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-l ,4-
9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21-trihydroxy-l 6ß-methyl-5ß-pre-
dien-3,20-dion-l 7-propionat gnan-3,20-dion-17-propionat
92
9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-
dien-3,20-dion-17-butyrat gnan-3,20-dion-17-butyrat
93
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-
dien-3,20-dion-17-benzoat gnan-3,20-dion-17-benzoat
94
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5 ß-pre
dien-3,20-dion-17-acetat gnan-3,20-dion- 17-acetat
95
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pre-
dien-3,20-dion-17-propionat gnan-3,20-dion-17-propionat
96
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5 ß-pre
dien-3,20-dion-17-butyrat gnan-3,20-dion-17-butyrat
97
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5 ß-pre-
dien-3,20-dion-17-valerat gnan-3,20-dion-17-valerat
98
9a-Fluor-11 ß, 17a, 21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5 ß-pre-
dien-3,20-dion-17-benzoat gnan-3,20-dion-17-benzoat
99
9a-Fluor-11 ß, 17 a,21 -trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-
dion-17-acetat
17-acetat
100
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-
dion-17-propionat
17-propionat
101
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-
dion-17-butyrat
17-butyrat
102
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-
dion-17-valerat
17-valerat
103
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-
9a-Fluor-llß,17a21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-
dion-17-benzoat
17-benzoat.
45
Beispiel 104 methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Bei-
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan- spiel 104,3,6 g) und Lithiumbromid (geschmolzen, 7,2 g) in 3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (I). Aceton (144 ml) und DMF (90 ml) wurde unter Rückfluss
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a- während zehn Tagen erwärmt. Das Gemisch wurde anschlies-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat so send unter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser ver-(IA, Dexamethason-17-propionat-21-mesylat, U.S. Patent dünnt und filtriert, um einen Niederschlag zu ergeben. Der 3 721 687, Beispiel 5,3,6 g) Triethylamin (1,5 ml) und Aceton Festkörper wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (100 ml) wurden zusammen mit Palladium auf Kohle (5%, (360 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methy-0,3 g) unter Wasserstoff (2 atm.) geschüttelt, bis die Auf- lenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Eluiert wurde mit dem nähme an Wasserstoff beendet war . Das Gemisch wurde fil- 55 gleichen Lösungsmittelgemisch. Die passenden Fraktionen triert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck einge- wurden zusammengeleert und eingeengt. Das Konzentrat engt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an wurde rechromatographiert an Silikagel unter Verwendung Silikagel (200 g) unterworfen, wobei die Säule mit Methanol/ von Aceton/Methylenchlorid (2/98) als Eluierungsmittel. Die Methylenchlorid (2/98) aufgezogen wurde. Die Eluierung passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und einge-wurde mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch durchgeführt. 60 engt. Nach der Kristallisation aus Aceton wurde die Titelver-Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und ein- bindung erhalten. Schmelzpunkt 178-178,5 °C (Zersetzung); geengt, um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDC13) [a]D + 22°.
0,90,1,0,1,16,1,29,3,2,4,4,4,84 8.
Beispiel 106
Beispiel 105 05 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy- 16a-methyl-5ß-pregnan-
21-Brom-9a-fluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5ß-pre- 3,20-dion-17-propionat (I).
gnan-3,20-dion-17-propionat (I). 21-Brom-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5ß-pre-
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a- gnan-3,20-dion-17-propionat (I, Beispiel 105,1,6 g) in Ace-
19 644 614
ton (100 ml), welches Triethylamin (1 ml) enthielt, wurde in det war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,1 g) hydriert unter reduziertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde und in der üblichen Art und Weise aufgearbeitet. Die Kristal- in Aceton gelöst und durch Hinzugabe von Wasser gefällt, lisation des chromatographierten Produktes aus Aceton er- um einen Festkörper zu ergeben, welcher durch Filtration ge-gab die Titelverbindung. Schmelzpunkt 144,5-147,5 °C (Zer- 5 sammelt wurde. Die Kristallisation des Festkörpers aus Absetzung); [a]D +12°. ton ergab die Titelverbindung. Schmelzpunkt 198 °C (Zersetzung); CMR 27,1 8; [a]D +14"; IR 3360,1715,1680,1290, Beispiel 107 1240,1200,1085,1045,1020,1010 und 905 cm"1. 21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat (I). io
21-Chlor-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methylpregna- Beispiele 108-111
l,4-dien-3,20-dion-17-propionat(IA, U.S. Patent 3 721 687, Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 107 und
Beispiel 20,1,67 g) in Aceton (100 ml) wurde in der Gegen- unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber wart von p-TSA-Hydrat (0,18 g) und Palladium auf Kohle startend mit den À1,4-Steroiden in Kolonne KK wurden die (5%, 0,18 g) hydriert, bis die Aufnahme an Wasserstoff been- 15 5ß-Steroide in Kolonne LL erhalten.
Beispiel
108
109
110
111
Kolonne KK
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-1,4-dien-3,20-dion-l 7-acetat 21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-1,4-dien-3,20-dion-17-butyrat 21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat 21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
16a-methylpregna-16a-methylpregna-16a-methylpregna-16a-methylpregna-
Kolonne LL
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-l 6a-methyl-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-acetat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-5 ß-
pregnan-3,20-dion-17-butyrat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-5 ß-
pregnan-3,20-dion-17-valerat
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-benzoat.
Beispiel 112 zusammengeleert und zu einem Festkörper eingeengt, welcher
9a-Fluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan- 30 aus Aceton/Pentan kristallisiert wurde. Das kristalline Pro-
3,20-dion-17-propionat (I). dukt wurde pulverisiert und bei einer Temperatur von 80 °C
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 106 und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu erunter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber geben. Schmelzpunkt: 153,2-154 °C; [a]D + 4°; CMR 27,0 8; startend mit 21-Chlor-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-meth- IR 3540,1750,1735,1705,1285,1230,1205,1185,1160, yl-5ß-pregnan-3,20-dion-l 7-propionat (Beispiel 107) wurde 35 1095,1075,1010 und 905 cm-1.
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 115
Beispiel 113 9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-9a-Fluor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan- 3,20-dion-17,21 -dipropionat (I).
3,20-dion-17,21-dipropionat (I). 40 Ein Gemisch von Beclomethason-dipropionat (9a-Chlor-
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4- 11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-
dien-3,20-dion-17,21-dipropionat (IA, 2,66 g) in Aceton (100 17,21-dipropionat, 3,0 g) in Ethyl-acetat (200 ml) wurde in ml) wurde in der Gegenwart von p-TSA-Hydrat (0,1 g) und der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,3 g) und p-
Palladium auf Kohle (5%, 0,1 g) hydriert, bis die Aufnahme TSA (0,1 g) während 2,5 Stunden hydriert und anschliessend an Wasserstoff beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und 45 filtriert. Das Filtrat wurde mit kaltem, wässrigem Kaliumbi-
das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das carbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und rohe Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Silika- unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde ei-
gel (100 g) unterworfen, wobei mit Aceton/Methylenchlorid ner Säulenchromatographie an Silikagel (300 g) unterworfen,
(5/95) eluiert wurde. Die passenden Fraktionen wurden zu- wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezo-
sammengeleert und zu einem Festkörper eingeengt. Die Kri- so gen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Lösungs-
stallisation des Festkörpers aus Aceton/Hexan ergab die Ti- mittelgemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen wur-
telverbindung. Schmelzpunkt 176 °C; CMR 27,01 8; IR 3540, den zusammengeleert und eingeengt, um die Titelverbindung
1750,1730,1710,1275,1220,1185,1170,1090,1055,1040, zu ergeben.
1025,1005 und 990 cm-1.
ss Beispiel 116
Beispiel 114 9a,21-Dichlor-11 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion- gnan-3,20-dion- 17-propionat (I).
17,21-dipropionat (I). Ein Gemisch von 9a,21-Dichlor-llß,17a-dihydroxy-16ß-
9a-fluor-l lß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20- methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat (U.S. Patent dion-17,21-dipropionat in Aceton (100 ml), welches Triethyl- 60 3 721 685, 1,5 g) in Aceton (100 ml) wurde in der Gegenwart amin (2 ml) enthielt, wurde in der Gegenwart von Palladium von Palladium auf Kohle (5%, 0,2 g) während etwa einer auf Kohle (5 %, 0,1 g) hydriert, bis die Aufnahme von Was- Stunde hydriert. Das rohe Produkt wurde einer Säulenchro-
serstoff beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das matographie an Silikagel (150 g) unterworfen, wobei die
Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rück- Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde,
stand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel 65 Die Eluierung mit dem Aceton/Methylenchlorid-Gemisch
(125 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/Methy- und die Kristallisation der passenden Fraktionen aus Aceton/
lenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Eluiert wurde mit dem Pentan ergab die Titelverbindung. Schmelzpunkt gleichen Gemisch. Die passenden Fraktionen (DC) wurden 148,5-149 °C; [a]D + 55°.
644614
20
Beispiel 117
9a-Chlor-21-fluor-llß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 116 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 9ct-Chlor-21-fluor-l lß,17a-dihydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-17-propionat (Deutsche Offenlegungsschrift 2 742 982) wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 118 und 119 i Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 116 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A4-Steroiden in Kolonne MM wurden die 5ß-Steroide in Kolonne NN erhalten.
Beispiel Kolonne MM
118
119
Kolonne NN
9a,21-Dichlor-llß,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-17- 9a,21-Dichlor-llß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-propionat dion-17-propionat
9a-Chlor-21-fluor-llß,17a-dihydroxypregna-4-en-3,20- 9a-Chlor-21-fluor-llß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat dion-17-propionat.
Beispiel 120
llß,17a,21-Trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (I).
Ein Gemisch von 11 ß, 17a,21 -Trihydroxy-16a-methylpre-gna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat (IA, 2,0 g) in Aceton (200 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde in der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,1 g) hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem Schaum eingeengt, welcher einer Säulenchromatographie an Silikagel (150 g) unterworfen wurde, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit dem gleichen Aceton/Methylenchlorid-Gemisch durchgeführt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, welche aus Diethyläther/Pentan kristallisiert wurde. Schmelzpunkt 142-142,9 °C; NMR (CDC13) 4,82,4,4,1,25, 1,16,1,06 und 0,95 5.
Beispiel 121
llß,17a,21-Trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 120 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 1 lß,17a,21-Trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 122
7a-Chlor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 7a-Chlor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methylpre-
gna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat (U.S. Patent 20 4 124 707) wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 123
21-Chlor-llß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (I).
25 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 21-Chlor-llß,17a-dihydroxy-pregn-4-en-4,20-dion (Japan, Kokai 77 83,446) wurde die Titelverbindung erhalten.
30
Beispiel 124
21-Chlor-llß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat (I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 und 35 unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 21-Chlor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion-17-butyrat (Japan, Kokai 77 83,446) wurde die Titelverbindung erhalten.
40 Beispiel 125
21-Chlor-9,ll-epoxy-17a-hydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (II).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber 45 startend mit 21-Chlor-9,l 1-epoxy-17a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 126-128
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 125 und so unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A4-Steroiden in Kolonne OO wurden die 5ß-Steroide in Kolonne PP erhalten.
Beispiel Kolonne OO
126 21-Chlor-9,l l-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-propionat
127 21-Chlor-9,11 -epoxy-17 a-hydroxy-16a-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-propionat
128 9,1 l-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-dipropionat
Kolonne PP
21-Chlor-9,ll-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat
21-Chlor-9,1 l-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat
9,11 -Epoxy-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Beispiel 129 65 5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 125,4,9 g) in al-
9a,21-Dichlor-l lß,17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion- koholfreiem Chloroform (250 ml), welches Tetrabutylammo-
17-propionat (I). nium-chlorid (10 g, enthaltend 15% n-Butylalkohol) enthielt,
Zu einer Lösung von 21-Chlor-9,l l-epoxy-17a-hydroxy- wurde langsam eine Chloroform-Lösung von Acetylchlorid
21
(1,1 Äquivalente) hinzugegeben. Das Gemisch wurde während einer Stunde bei einer Temperatur von 20-25 °C stehengelassen und anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (500 g) unterworfen, wobei die Säule mit Aceton/ Methylenchlorid aufgezogen wurde. Nach dem Eluieren mit einem Aceton/Methylenchlorid-Gemisch und dem Zusammenleeren der passenden Fraktionen erhielt man die Titelverbindung.
Beispiel 130
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-l 7-valerat-21 -dihydrogen-phosphat (I).
Eine Lösung von 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat (Beispiel 89,1 g)in THF (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Pyrophos-phoryl-chlorid (0,65 ml) in THF (10 ml) bei einer Temperatur von — 50 °C hinzugegeben.Man liess die Temepratur langsam auf —10 °C ansteigen, behielt diese Temperatur während fünf Stunden bei, und anschliessend wurde das Gemisch bei einer Temperatur von -4 °C während 18 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt und in Ethyl-acetat gelöst. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 131
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21-dihydrogen-phosphat(I).
Phosphoroxychlorid (8 g) wurde zu einer Lösung von 9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat (Beispiel 93,4 g) in THF gegeben. Die Lösung wurde auf -10 °C abgekühlt, langsam mit Pyridin (0,65 ml) versetzt, und das Gemisch wurde langsam auf eine Temperatur von 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur während etwa sechs Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde anschliessend mit Eiswasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in wässrigem Methanol suspendiert, und Natriumhydroxid (0,1 N) wurde hinzugefügt, bis der pH-Wert 9,0 betrugt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Ethyl-acetat gelöst. Die Ethyl-acetat-Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
10
15
135
136
137
138
139
140
20
141
25 142
143
30
144
35
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
644 614
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-
16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-acetat-21-dihydrogen-phosphat
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-
16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-propionat-21 -dihydrogen-
phosphat
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-dihydrogen-phosphat.
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -dihydrogen-phosphat
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-l 7-propionat-21-dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-11 ß,l 7a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -di-hydrogen-phosphat 9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21-dihydrogen-phosphat.
Beispiele 132-144 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von den Beispielen 130 und 131 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hydroxy-steroiden aus den Beispielen 90-103 (Kolonne QQ) wurden die 21-dihydro-gen-phosphatester in Kolonne RR erhalten.
Beispiel Kolonne QQ Kolonne RR
Beispiel 145
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -dinatrium-phosphat (I). 40 Eine fein zerkleinerte Probe von 9a-Fluor-l lß,17a,21-tri-hydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -dihydrogen-phosphat (Beispiel 133,5 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert und gerührt, währenddem Natriumhydroxid (1 N) hinzugegeben wurde, bis der pH-Wert 9 betrug. Die Lö-45 sung wurde filtriert und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 146-159 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 145 und so unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Dihydrogen-phosphat-estern aus den Beispielen 130-144 (Kolonne SS) wurden die entsprechenden 21-Dinatrium-phosphat-ester-salze in Kolonne TT erhalten.
ss Beispiel Kolonne SS Kolonne TT
146
132
133
134
90
91
92
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion- 60 147 17-acetat-21-dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5-pregnan-3,20-dion- 148 17-propionat-21-dihydrogen-phosphat. 65
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy- 149 16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -dihydrogen-phosphat
132 134
130
131
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -dinatrium-phosphat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -dinatrium-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-dinatrium-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21-dinatrium-phosphat
644614
150 135
151 136
152 137
153 138
154 139
155 140
156 141
157 142
158 143
159 144
22
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy- 165 16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-dinatrium-phosphat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy- 166 16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion- 5 17-propionat-21 -dinatrium-phosphat 167
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -dinatrium-phosphat 10168 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-dinatrium-phosphat 169 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion- 15 17-benzoat-21 -dinatrium-phosphat 170 9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-di-natrium-phosphat 171
9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5ß- 20 pregnan-3,20-dion-l 7-propionat-21-dinatrium-phosphat 172
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21-dinatrium-phosphat 25 173
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-di-natrium-phosphat 174
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21- 30 dinatrium-phosphat.
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21-hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-hemisuccinat 9a-Fluor-l 1 ß, na^l-trihydroxy-löa-methyl-Sß-pregnan-S^O-dion-17-benzoat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -hemisuccinat
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-. 21-hemisuccinat
9a-fluor-l 1 ß, 17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -hemisuccinat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-5 ß-
pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-
heimisuccinat.
9a-Fluor-l 1 ß, 17a, 21 -trihydroxy-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -hemisuccinat.
Beispiel 160
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-hemisuccinat(I).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 91, 5,4 g) und Bernsteinsäureanhydrid (5,6 g) in Pyridin (46 ml) wurde über Nacht bei einer Temperatur von 20-25 "C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend langsam in eine gerührte Mischung aus Eiswasser (11), welche Salzsäure (46 ml) enthielt, geleert. Der Niederschlag wurde gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 161-174
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 160 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hydroxy-steroiden aus den Beispielen 98-103 (Kolonne UU) wurden die 21-Hemisuccinatester in Kolonne W erhalten.
Beispiel Kolonne UU Kolonne W
161
162
163
164
90
92 89
93
Beispiel 175
35 9a-Fluor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-16 ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-natriumhemisuccinat (I).
Eine Lösung von 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-I6ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-hemisuccinat (Beispiel 160,1,63 g) in Aceton (10 ml) wurde mit Wasser 40 (10 ml) verdünnt, und eine Lösung von Natriumbicarbonat (0,248 g, 1,0 Äquivalente) in Wasser (13,5 ml) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
45
Beispiele 176-189 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 175 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hemisuccinat-estern aus den Beispielen so 161-174 (Kolonne WW) wurden die 21-Natrium-hemisucci-nat-ester-salze in Kolonne XX erhalten.
Beispiel Kolonne WW Kolonne XX
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl- 5ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21-hemisuccinat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -hemisuccinat
55176
177
60
178
65 179
161
162
163
164
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-
16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-acetat-21-natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-
16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-butyrat-21-natrium-hemi-
succinat
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -natrium-hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -natrium-hemi-succinat
23
644 614
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
9a-fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-
16a-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-
17-acetat-21-natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-
16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-
17-propionat-21-natrium-hemi-
succinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-buty rat-21 -natrium-hemi-succinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -natrium-hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -
natrium-hemisuccinat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-propionat-
21 -natrium-hemisuccinat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihy droxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21-
natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -
natrium-hemisuccinat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-5ß-
pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -
natrium-hemisuccinat.
192 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(l l)en-3,20-dion-17-butyrat
193 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-valerat s 194 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-benzoat
195 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-acetat
196 17a,21 -Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9( 1 l)-en-îo 3,20-dion-17-propionat
197 17a,21 -Dihydroxy- 16a-methyl-5a-pregn-9( 1 l)-en-3,20-dion-17-butyrat
198 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-valerat
15199 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-benzoat
200 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-acetat
201 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-2o propionat
202 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-butyrat
203 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-valerat
25 204 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-benzoat.
Beispiel 190
17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-propionat (IVE).
Ein Gemisch von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion (Herstellung 18,2,2 g) in THF (45 ml), welches Triethylorthopropionat (2,2 ml) und p-TSA (0,14 g) enthielt, wurde während 0,5 Stunden gerührt und anschliessend wurde Schwefelsäure (2 N, 2,2 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde während einer weiteren halben Stunde bei einer Temperatur von 30 °C stehengelassen, anschliessend abgekühlt, mit Kaliumbicarbonat (1 N, 15 ml) basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in Ethyl-acetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 191-204
Gemäss dem allgemeinen Verfahren der Herstellungen 15-18 und Beispiel 190, aber startend mit 17a,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21-acetat (U.S. Patent 3 072 685), 17a,21-Dihydroxy-16a-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-21-acetat und 17a,21-Dihydroxypre-gna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21-acetat und unter Verwendung der Veresterungsmittel Trimethylorthoacetat, Triethylorthopropionat, Triethylorthobutyrat, Trimethylorthovalerat und Trimethylorthobenzoat, entsprechend dem Verfahren von Beispiel 190, wurden die 5a-Steroide in Kolonne YY erhalten.
Beispiel Kolonne YY
191 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-acetat
30 Beispiel 205
17a, 21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion- 17-propionat-21 -mesylat.
Ein Gemisch von 17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 190,4,1 g)in 35 Pyridin (20 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und langsam mit Methansulfonylchlorid (5 ml) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur von 0 °C wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und Wasser, welches Salzsäure (15 ml) enthielt, geleert. Der Niederschlag wurde ge-40 sammelt, in Methylenchlorid gelöst und nacheinander gewaschen mit wässrigem Kaliumbisulfat, Wasser und wässrigem Kaliumbicarbonat. Der Extrakt wurde zu einem Schaum eingeengt, welcher einer Säulenchromatographie an Silikagel (500 g) unterworfen wurde und mit Aceton/Methylenchlorid-45 Gemischen eluiert wurde. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 206
50 21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pre-gnan-3,20-dion- 17-propionat (IV).
Schritt 1
9a-Brom-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-55 3,20-dion-17-propionat-21-mesylat.
Ein Gemisch von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Beispiel 205,12,9 g) in t-Butylalkohol (5 ml) und Methylenchlorid (40 ml) wurde vermischt mit einer Lösung aus Perchlorsäure 6° (70%, 36 ml) in Wasser (490 ml), und anschliessend wurde eine Lösung von N-Bromacetamid (6,6 g) in t-Butylalkohol (70 ml) bei einer Temperatur von 20-25 °C hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 0,5 Stunden bei einer Temperatur von 20-25 °C gerührt und anschliessend mit einer Lösung 65 von Natriumsulfit (6,6 g) in Wasser (70 ml) verdünnt, unter reduziertem Druck eingeengt, um das Methylenchlorid zu entfernen, anschliessend weiter verdünnt mit Wasser (11) und eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrock-
644 614
24
net,um9a-Brom-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-preg-nan-3,20-dion-l7-propionat-21-mesylat zu ergeben.
Schritt 2
9,ll-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat.
Eine Lösung von 9a-Brom-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Schritt 1,2,9 g) in THF (200 ml) wurde auf 5 °C abgekühlt und mit l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde auf20-25 °C erwärmt und während einigen Stunden bei einer Temperatur von 20-25 °C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Wasser (380 ml) verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Niederschlag zu ergeben, welcher in Methylenchlorid gelöst wurde. Die Lösung wurde gewaschen mit wässrigem Kaliumbisulfat, Wasser und wässrigem Kaliumbicarbonat und getrocknet und eingeengt, um einen Festkörper zu ergeben, der an Silikagel chromatographiert wurde. Die Eluierung wurde mit Aceton/Methylenchlorid-Gemischen durchgeführt, und die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde aus Aceton/Äther kristallisiert, um 9,11 -Epoxy-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-pro-pionat-21-mesylat zu ergeben. Schmelzpunkt 140-142 "C; NMR (CDC13) 0,89,1,18,1,20,1,34,3,17,3,45 und 4,68 8.
20
25
Schritt 3
21-Chlor-9,ll-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat.
Ein Gemisch von 9,1 l-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16ß-meth-yl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -mesylat (Schritt 2,4 g) und Lithiumchlorid (8 g) in DMF (100 ml) und Aceton (100 ml) wurde unter Rückfluss während etwa 100 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und an Silikagel (200 g) chromatographiert. Die Säule wurde mit Aceton/Methylenchlorid eluiert; die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt, um 21-Chlor-9,l l-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion- 17-propionat zu ergeben.
30
35
208
209
210 ,211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
21-Chlor-9a-fluor-l lßjna-dihydr-
oxy-löß-methyl-Sa-pregnan-S^O-
dion-n-butyrat
21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß,17a-dihydr-
oxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-
dion-17-valerat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-oxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-oxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat
21-Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-
oxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-
dion-17-propionat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-
oxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-
dion-17-butyrat
21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß, 17a-dihydr-oxy-16a-methyl-5 a-pregnan-3,20-dion-17-valerat
21 -Chlor-9 a-fluor-11 ß, 17a-dihy dr-oxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat
21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydr-oxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat 21-Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-oxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-pro-pionat
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydr-
oxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-
butyrat
21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß,17a-dihydr-oxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat
21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß,17a-dihydr-oxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat
40
Schritt 4
21 -Chlor-9ot-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat (IV). «
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von den Beispielen 290-298 (Schritt 3) und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 21-Chlor-9,l 1-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat (Schritt 3) wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt so 195 °C; NMR (CDClj) 0,95,1,18,1,35,4,0,4,25 5; IR (Aufschlämmung) 3500, 1720,1295,1245,1020,1005,995 und 895 cm-'.
55
Beispiel 221
9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-l 7-propionat (IV).
Eine Probe von 21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 206,8 g) in Aceton (200 ml), welches Triethylamin (4 ml) enthielt, wurde unter einem Druck von 2 atm. in der Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 0,8 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an Silikagel (400 g) chromatographiert und mit Aceton/Methylenchlorid-Gemischen eluiert. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 207-220 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von den Beispielen 205 und 206 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den A9'(u)-21-Hydroxy-stero-iden aus den Beispielen 191-204 (Kolonne ZZ) wurden die 21-Chlor-steroide in Kolonne AAA erhalten.
Beispiel Kolonne ZZ Kolonne AAA
207
191
21 -Chlor-9a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy- 16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-l 7-acetat
Beispiele 222-235 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 221 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber so startend mit den 17-Acetat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat- oder 17-Benzoat-estern von 21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion (Beispiele 207-210) wurden die entsprechenden 21-unsubstituierten Ester erhalten, nämlich die 17-Acetat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat- oder 17-Ben-6S zoat-ester von 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion.
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 221 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber
25
644614
startend mit den 17-Acetat-, 17-Propionat-, 17-Butyrat-, Chloroform (100 ml) und Pyridin (1 ml) wurde auf eine Tem-
17-Valerat- oder 17-Benzoat-estern von 21-Chlor-9a-fluor- peratur von —10 °C abgekühlt. Die Chlor-Lösung in Tet-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und rachlorkohlenstoff (40 ml, 1,15 Äquivalente) wurde bei 21-Chlor-9a-fluor-1 lß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion -10 °C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde (Beispiele 211-220) wurden die entsprechenden 21-unsubsti- 5 nacheinander gewaschen mit kaltem, wässrigem Kaliumbisul-tuierten Ester erhalten, nämlich die 17-Acetat-, 17-Propio- fat, Wasser und kaltem, wässrigem Kaliumbicarbonat. Das nat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat- oder 17-Benzoat-ester von 9a- organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, und der Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert. Die Säule und 9a-Fluor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion. wurde eluiert mit einem Aceton/Methylenchlorid-Gemisch.
io Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und un-Beispiel 236 ter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu
2 l-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan- ergeben.
3,11,20-trion-17-propionat (IV).
Jones-Reagenz (Chromtrioxid/wässrige Schwefelsäure, Beispiele 252-265
2,6 ml) wurde zu einer Lösung von 21-Chlor-9a-fluor- 15 Gemäss dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 205 und
11 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17- 251 und unter Durchführung von nicht kritischen Variatio-propionat (Beispiel 206,4 g) in Aceton (100 ml) gegeben. Das nen, aber startend mit den 17-Acetat-, 17-Butyrat-, 17-Vale-Gemisch wurde während einer halben Stunde bei einer Tem- rat- und 17-Benzoat-estern von 17a,21-Dihydroxy-16ß-me-peratur von 20-25 °C gerührt. Isopropylalkohol wurde hin- thyl-pregn-9(l l)-en-3,20-dion (Beispiele 191-194) wurden die zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Eiswas- 20 entsprechenden trichlorierten Steroide erhalten, nämlich die ser (600 ml). Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck 17-Acetat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat- und 17-Benzoat-ester eingeengt und filtriert. Das rohe Produkt wurde getrocknet von 9a,1 lß,21-Trichlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pre-und an Silikagel (400 g) chromatographiert, wobei mit einem gnan-3,20-dion.
Aceton/Methylenchlorid-Gemisch eluiert wurde. Die passen- Gemäss dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 205 und den Fraktionen wurden zusammengeleert und unter reduzier- 25 215 und unter Durchführung von nicht kritischen Variatio-tem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. nen, aber startend mit den 17-Acetat-, 17-Propionat-, 17-Bu-
tyrat-, 17-Valerat- und 17-Benzoat-estern von 17a,21-Dihydr-Beispiele 237-250 oxy-16a-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion und 17a,21-Di-
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 236 und unter hydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion (Beispiele 195-204)
Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber star- 30 wurden die entsprechenden trichlorierten Steroide erhalten, tendmit den 17-Acetat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat- oder nämlich die 17-Acetat-, 17-Propionat-, 17-Butyrat-, 17-Vale-
17-Benzoat-estern (Beispiele 207-210) von 21-Chlor-9a-fluor- rat- und 17-Benzoat-ester von 9a, 1 lß, 21-Trichlor-17a-hydr-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion wur- oxy-16a-methyl-5a-pregna-3,20-dion und 9a,llß,21-Trichlor-den die entsprechenden Trion-ester erhalten, nämlich die 17a-hydroxy-5a-pregna-3,20-dion.
17-Acetat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat-und 17-Benzoat-ester 35 von 21 -Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-
3,11,20-trion. Beispiele 266-280
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 236 und Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 383 und unter Druchführung von nicht kritischen Variationen, aber unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17-Acetat-, 17-Propionat-, 17-Butyrat-, 40 startend mit den 17-Acetat-21-mesylat-, 17-Propionat-21-me-17-Valerat- oder 17-Benzoat-estern von 21-Chlor-9a-fluor- sylat, 17-Butyrat-21-mesylat-, 17-Valerat-21-mesylat- oder 11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 17-Benzoat-21-mesylat-diestem von 9a-Brom-11 ß, 17a,21 -21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, 9a-Brom-(Beispiele 211-220) wurden die entsprechenden Trion-ester 1 lß, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und erhalten, nämlich die 17-Acetat-, 17-Propionat-, 17-Butyrat-, 45 9a-Brom-llß, 17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion (Bei-17-Valerat- oder 17-Benzoat-ester von 21-Chlor-9a-fluor- spiele 206-220, Schritt 1) wurden die entsprechenden 9-un-17a-hydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,l 1,20-trion und substituierten Diester erhalten, nämlich die 17-Acetat-21-me-
21-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-5a-pregnan-3,l 1,20-trion. sylat-, 17-Propionat-21-mesylat-, 17-Butyrat-21-mesylat-,
17-Propionat-21-mesylat-, 17-Butyrat-21-mesylat-, 17-Vale-Beispiel 251 so rat-21-mesylat- oder 17-Benzoat-21-mesylat-diester von
9a, 11 ß,21-Trichlor- 17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan- 11 ß, 17a, 21-Trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, 3,20-dion-17-propionat (IV). 11 ß, 17a,21 -Trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 1 lß,17a,21-Trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion.
Schritt 1
21-Chlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en- 55 Beispiel 281
3,20-dion-17-propionat. 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn -9(1 l)-en-3,20-
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 206, dion-17,21 -dipropionat.
Schritt 3 und unter Durchführung von nicht kritischen Varia- Eine Lösung von 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-tionen, aber startend mit 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a- pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 190,2 g) in pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat (Beispiel 60 Pyridin (8 ml) und Propionsäureanhydrid (4 ml) wurde über 205) wurde 21 -Chlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregn- Nacht bei einer Temperatur von 20-25 °C stehengelassen. 9(1 l)-en-3,20-dion- 17-propionat erhalten. Das Gemisch wurde anschliessend mit Eis und Wasser ver dünnt, um einen Niederschlag zu ergeben, welcher gesammelt Schritt 2 und getrocknet wurde. Das rohe Produkt wurde an Silikagel
9a,1 lß,21-Trichlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan- «s (200 g) chromatographiert und mit Aceton/Methylenchlorid-3,20-dion-17-propionat. Gemischen eluiert. Die passenden Fraktionen wurden zusam-
Ein Gemisch von 21-Chlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5a- mengeleert und eingeengt, um die Titelverbindung zu pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat (Schritt 1,1,3 g) in ergeben.
644 614
26
Beispiel 282
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 281 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber unter Verwendung von Essigsäureanhydrid anstelle von Pro-pionsäureanhydrid wurde der entsprechende 21-Ester erhal- 5 ten, nämlich 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-propionat-21-acetat.
Beispiele 283 und 284 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von den Beispielen i0
281 und 282 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 17a,21-Dihydroxy-16a-meth-yl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-l 7-propionat (Beispiel 196) wurden die entsprechenden 17,21-Diester erhalten, nämlich 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a- pregn-9(l l)-en-3,20-dion- 15 17-propionat-21-acetat und 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-l 7,21 -dipropionat.
Beispiele 285 und 286 Gemäss dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 281 und 20
282 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 201) wurden die entsprechenden 21-Ester erhalten, nämlich 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion-17-propionat-21-acetatund 17a,21- 25 Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Beispiele 287-289 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 282 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber 30 startend mit den 17-Butyrat-esternvon 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion, 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion oder 17a,21-Dihydr-oxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion (Beispiele 192,197 und 202) wurden die entsprechenden 17,21-Diester erhalten, nämlich 35 die 17-Butyrat-21-acetat-diestervon 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion, 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion oder 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion.
40
Beispiele 290-298
Schritt 1
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 206,
Schritt 1, und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17-Propionat-21-acetat-, 45 17,21-Dipropionat-, oder 17-Butyrat-21-acetat-diestern von 17a, 21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion, 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion und 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion (Beispiele 281-289) wurden die entsprechenden Bromhydrine erhalten, so nämlich die 17-Propionat-21-acetat-, 17,21-Dipropionat-oder 17-Butyrat-21-acetat-diester von 9a-Brom-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, 9a-Brom-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 9a-Brom-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion. 55
Schritt 2
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 206,
Schritt 2, und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17-Propionat-21-acetat-, 60 17,21-Dipropionat- oder 17-Butyrat-21-acetat-diestern von 9a-Brom-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, 9a-Brom-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 9a-Brom-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion (Schritt 1) wurden die entsprechenden 65 9,11-Epoxide erhalten, nämlich die 17-Propionat-21-acetat-, 17,21-Dipropionat- oder 17-Butyrat-21-acetat-diester von 9,11 -Epoxy-17a,21 -dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-
dion, 9,ll-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 9,11 -Epoxy-17a,21 -dihydroxy-5a-pre-gnan-3,20-dion.
Schritt 3
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (IV).
Eine Probe von 9,1 l-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16ß-meth-yl-5a-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (Schritt 2) wurde zu einem gerührten Gemisch Fluorwasserstoff (9,2 g), Methylenchlorid (6,6 ml) und Wasser (3,57 ml) bei einer Temperatur von — 70 °C gegeben. Das Gemisch wurde während einer Stunde bei — 70 °C gerührt und anschüessend eine Stunde bei - 30 °C, worauf auf - 70 °C abgekühlt und mit kaltem THF (14 ml) verdünnt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschüessend in eine kalte, gerührte Mischung aus Kaüumcar-bonat, Wasser und THF geleert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an SiUkagel (200 g) chromatographiert, wobei mit einem Aceton/Methylenchlorid-Ge-misch eluiert wurde. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Kristalüsation des Rückstandes aus Hexan/Äther ergab die Titelverbindung. Schmelzpunkt 147,5-147,6 °C; NMR (CDCI3) 0,94,1,16,1,18,1,36,4,28,4,57; CMR 14,51 5; IR (Aufschlämmung) 3360,1750,1735,1700,1360,1345,1070, 1020,1185,1175,975,940 und 880 cm-'.
Gemäss dem aügemeinen Verfahren von obigem Schritt 3 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17-Propionat-21-acetat- oder 17-Buty-rat-21-acetat-diesternvon9,ll-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion (Schritt 2) wurden die entsprechenden Fluorhydrine erhalten, nämüch die 17-Propionat-21-acetat- und 17-Butyrat-21-acetat-diester von 9a-Fluor-11,17a,21-trihydroxy-l 6ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion.
Gemäss dem Verfahren von obigem Schritt 3 und unter Durchführimg von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17-Propionat-21-acetat-, 17,21-Dipropionat-oder 17-Butyrat-21-acetat-diestern von 9,ll-Epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 9,11-Epo-xy-17a,21-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion (Schritt 2) wurden die entsprechenden Fluorhydrine erhalten, nämüch die 17-Propionat-21-acetat-, 17,21-Dipropionat- oder 17-Buty-rat-21-acetat-diester von 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion.
Beispiel 299
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat (TV).
Schritt 1
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pre-gnan-3,20-dion.
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l lß,17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (Beispiel 290,2,1 g) in Methanol (70 ml) und wässrigem Kaüumcarbo-nat (10%, 15 ml) wurde während etwa einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde anschüessend mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und der Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 9a-Fluor-l lß, 17a,21-trihydr-oxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion zu ergeben.
27
644614
Schritt 2
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat.
Ein Gemisch von 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion (Schritt 1,1,1 g) in THF (25 ml), welches Triethylorthopropionat (1,2 ml) und p-TSA (1,07 g) enthielt, wurde bei einer Temperatur von 30 °C während etwa einer Stunde stehengelassen und anschüessend wurde Schwefelsäure (2 N, 1,2 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde während einer weiteren halben Stunde gerührt und anschüessend mit Kaliumcarbonat (1 N, 7 ml) basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in Ethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 300-313
Schritt 1
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 299, Schritt 1, und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17,21-Dipropionat-, 17-Pro-pionat-21-acetat- und 17-Butyrat-21-acetat-diestern von 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pre-gnan-3,20-dion und 9a-Fluor-11 ß, 17a,2l-trihydroxy-5a-pre-gnan-3,20-dion (Beispiele 290-298) wurden die entsprechenden Triole erhalten, nämlich 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydr-oxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion und 9a-Fluor-l lß,-17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion.
Schritt 2
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 299, Schritt 2, und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber unter Verwendung von Trimethylorthoacetat, Triethylorthobutyrat, Trimethylorthovalerat oder Trimethyl-orthobenzoat anstelle von Trimethylorthopropionat wurden die entsprechenden 17-Ester erhalten, nämüch die 17-Acetat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat-und 17-Benzoat-ester von 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion.
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 299, Schritt 2, und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 9a-Fluor-l 1 ß,-17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion wurden die entsprechenden 17a-Ester erhalten, nämüch die 17-Acetat-, 17-Proptionat-, 17-Butyrat-, 17-Valerat-oder 17-Benzoat-ester von 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion.
Beispiel 314
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -dihydrogen-phosphat (IV).
Eine Lösung von 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion- 17-valerat (Beispiel 302,1 g) in THF (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Pyrophos-phoryl-chlorid (0,65 ml) in THF (10 ml) bei einer Temperatur von - 50 °C gegeben. Die Temperatur wurde langsam auf -10 °C erhöht und fünf Stunden beibehalten, und anschüessend wurde das Reaktionsgut bei einer Temperatur von — 4 °C während 18 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt und in Ethyl-acetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 315
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-
3,20-dion-17-benzoat-21 -dihydrogen-phosphat (IV).
Phosphoroxychlorid (8 g) wurde zu einer Lösung aus 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-benzoat (Beispiel 303,4 g) in THF gegeben. Die Lö-5 sung wurde auf eine Temperatur von —10 °C abgekühlt, langsam mit Pyridin (0,65 ml) versetzt, und das Gemisch wurde langsam auf eine Temperatur von 20-25 °C erwärmt und während etwa sechs Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde anschüessend mit Eiswasser verdünnt und unter io reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in wässrigem Methanol suspendiert, und es wurde solange Natriumhydroxid (0,1 N) hinzugefügt, bis der pH-Wert 9,0 betrug. Die wässrige Lösung wurde mit Ethyl-acetat extrahiert und anschüessend mit i5 verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Ethyl-acetat gelöst. Die Ethyl-acetat-Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
20
Beispiele 316—328 Gemäss dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 314 und 315 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hydroxy-steroiden aus den Bei-25 spielen 299-313 (Kolonne BBB) wurden die 21-Dihydrogen-phosphat-ester in Kolonne CCC erhalten.
30 Beispiel Kolonne BBB Kolonne CCC
316
35
317
40 318
319
45
320
so 321 322
55
323
fio 324
325
326
300 299
301
304
305
306
307
308
309
310
311
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-
16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-
17-acetat-21-dihydrogen-phosphat
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-
16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-
17-propionat-21 -dihydrogen-
phosphat
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyr at-21 -dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -dihydrogen-phosphat
9a-Fluor-l 1 ß,17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregna-3,20-dion-17-butyrat-21 -dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -dihydrogen-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -dihydrogen-phosphat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -di-
hydrogen-phosphat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-propionat-
21-dihydrogen-phosphat
9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -
dihydrogen-phosphat
644 614
327 312
328 313
28
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5a- 342 327 pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-di-hydrogen-phosphat
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5a- 343 328 pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 - 5 dihydrogen-phosphat.
9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-di-
natrium-phosphat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21-
dinatrium-phosphat.
Beispiel 329
9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-dinatrium-phosphat (IV).
Eine fein zerkleinerte Probe von 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-tri-hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-dihydrogen-phosphat (Beispiel 316,5 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert und gerührt, währenddem Natriumhydroxid (1 N) hinzugegeben wurde, bis der pH-Wert 9 betrug. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 330-343
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 329 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Dihydrogen-phosphat-estern aus den Beispielen 314-328 (Kolonne DDD) wurden die entsprechenden 21-Dinatrium-phosphat-ester-salze in Kolonne EEE erhalten.
Beispiel Kolonne DDD Kolonne EEE
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
317
318
314
315
319
320
321
322
323
324
325
326
io Beispiel 344
9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-hemisuccinat (IV).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat (Beispiel 299, i5 5,4 g) und Bernsteinsäureanhydrid (5,6 g) in Pyridin (46 ml) wurde über Nacht bei einer Temperatur von 20-25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend langsam in ein gerührtes Gemisch aus Eiswasser (11) geleert, welches Salzsäure (46 ml) enthielt. Der Niederschlag wurde gesam-20 melt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 345—358 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 344 und 25 unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hydroxy-steroiden aus den Beispielen 299-313 (Kolonne FFF) wurden die 21-Hemisuccinat-ester in Kolonne GGG erhalten.
30 Beispiel Kolonne FFF Kolonne GGG
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -dinatrium-phosphat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -dinatrium-phosphat 9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -dinatrium-phosphat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -dinatrium-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-dinatrium-phosphat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -dinatrium-phosphat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-
16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-
17-butyrat-21 -dinatrium-phosphat
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-
16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-
17-valerat-21-dinatrium-phosphat
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-
16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-
17-benzoat-21 -dinatrium-phosphat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-di-
natrium-phosphat
9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-propionat-
21-dinatrium-phosphat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -
dinatrium-phosphat
345
35
346
347
40
348 45 349
350
50
351
352
55
353 60 3 54
355
65
356
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -hemisuccinat 9a-Fluor-l Ì ß, 17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-he-misuccinat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-l 7-propionat-21-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -hemisuccinat
29
644614
357
358
312
313
9a-Fluor- 11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-
hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -hemisuccinat.
Beispiel 359
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy- 16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21 -natrium-hemisuccinat (IV).
EineLösungvon9a-Fluor-llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-hemisuccinat (Beispiel 344,1,63 g) in Aceton (10 ml) wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, und eine Lösung von Natriumbicarbonat (0,248 g, 1,0 Äquivalente) in Wasser (13,5 ml) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 360-373
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 359 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Hemisuccinat-estern aus den Beispielen 345-358 (Kolonne HHH) wurden die 21-Natrium-hemisucci-nat-ester-salze in Kolonne III erhalten.
Beispiel Kolonne HHH Kolonne III
370
371
5
372 io373
355
356
357
358
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-propionat-
21-natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -
natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-valerat-21-
natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21-
natrium-hemisuccinat.
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-
16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-
17-acetat-21-natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-
16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-
17-butyrat-21 -natrium-hemi-
succinat
9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat-21 -natrium-hemisuccinat 9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -natrium-hemi-succinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat-21 -natrium-hemisuccinat 9a-Fluor-l 1 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-pr opionat-21 -natrium-hemisuccinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat-21 -natrium-hemi-succinat
9a-Fluor-l lß.na^l-trihydroxy-löa-methyl-Sa-pregnan-S^O-dion-17-valerat-21 -natrium-hemisuccinat 9a-Fluor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat-21 -natrium-hemi-succinat
9a-Fluor-11 ß, 17a,2 l-trihydroxy-5a-
pregnan-3,20-dion-17-acetat-21-he-
misuccinat
Beispiele 374-382 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 251, Schritt 2, und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17-Propionat-21-acetat-, 2ol7,21-Dipropionat- oder 17-Butyrat-21-acetat-diestern von 17a, 21-Dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion, 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-3,20-dion und 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(l l)-en-3,20-dion (Beispiele 281-289) wurden die entsprechenden 9,11-Dichlor-di-25 ester erhalten, nämlich die 17-Propionat-21-acetat-, 17,21-Dipropionat- oder 17-Butyrat-21-acetat-diester von 9a,1 lß-Dichlor-17a, 21-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, 9a, 11 ß-Dichlor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pre-gnan-3,20-dion und 9a, 11 ß-Dichlor-17a,21 -dihydroxy-5a-3opregnan-3,20-dion.
Beispiel 383
llß,17a,21-Trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (IV).
35 Eine Lösung von 9a-Brom-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat (Beispiel 291, Schritt 1,15,6 g) in DMF (90 ml), welches Mercaptoes-sigsäure (12 ml) enthielt, wurde bei einer Temperatur von 20-25 °C gerührt, währenddem wässriges Chrom(II)-sulfat 40 (35 ml) hinzugegeben wurde. Das Chrom(II)-sulfat wurde hergestellt aus Chrom(III)-sulfat-hydrat (26,9 g) und Zink (70 g, Maschenzahl 30), wobei man in Wasser (66 ml) während 16 Stunden unter Stickstoff rührte. Das Steroid-Reak-tionsgemisch wurde während einigen Stunden gerührt und 45 anschliessend mit Wasser (400 ml) verdünnt und filtriert. Das rohe Produkt wurde getrocknet und an Silikagel (670 g) chromatographiert, wobei mit einem Aceton/Methylenchlorid-Gemisch eluiert wurde. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und unter reduziertem Druck eingeengt, um 50 die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiele 384 und 385 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 383 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber 55 startend mit den 17-Propionat-21-acetat- oder 17-Butyrat-21-acetat-diestern von 9a-Brom-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion (Beispiele 290 und 292, Schritt 2) wurden die entsprechenden 9-unsubstituierten Diester erhalten, nämlich die 17-Propionat-21-acetat- oder 17-Butyrat-60 21-acetat-diester von 11 ß, 17a,21-Trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion.
Beispiele 386-391 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 383 und 65 unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 17-Propionat-21-acetat-, 17,21-Dipropio-nat- oder 17-Butyrat-21-acetat-diestern von 9a- Brom-1 lß, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und
644 614
30
9a-Brom-llß,17a,21-trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion (Beispiele 293-298, Schritt 1) wurden die entsprechenden 9-un-substituierten Diester erhalten, nämüch die 17-Propionat-21-acetat-, 17,21-Dipropionat- oder 17-Butyrat-21-acetat-diester von 1 lß, 17a, 21-Trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion und llß,17a,21-Trihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion.
Beispiele 392-406 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 206, Schritt 3, und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit den 21-Mesylaten aus den Beispielen 266-280 (Kolonne JJJ) wurden die 21-Chlor-steroide in Kolonne KKK erhalten.
Beispiel Kolonne JJJ Kolonne KKK
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
21 -Chlor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat
21 -Chlor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat
21-Chlor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat
21-Chlor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat
21-Chlor-l lß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat
21-Chlor-l lß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-acetat
21-Chlor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-propionat
21-Chlor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat
21-Chlor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-valerat
21-Chlor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat
21-Chlor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion- 17-acetat 21-Chlor-l lß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-l 7-propionat 21-Chlor-l 1 ß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-butyrat 21-Chlor-l 1 ß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-l 7-valerat 21-Chlor-l 1 ß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-3,20-dion-17-benzoat.
Schritt 1
6a,9a-Difluor-11 ß,l 7a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion.
Eine Lösung von 6a,9a-Difluor-l lß,17a,21-trihydroxy-516ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21-diacetat (I, Beispiel 81,14,2 g) in Methanol (530 ml) wurde gekocht, um den Sauerstoff zu entfernen, und unter Stickstoff auf eine Temperatur von 25 °C abgekühlt und dann vermischt mit Kaliumcarbo-nat (10%, 76 ml), welches vorgängig mit Stickstoff gespült io worden war. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 20-25 °C während einer Stunde gerührt, anschüessend mit Essigsäure neutraüsiert (4,8 ml), mit Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 6a,9a-Difluor-11 ß, 17a,21 -tri-15 hydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion zu ergeben. NMR (CDC13) 1,08, 1,25,1,30,4,3-4,5 und 5,0 6.
Schritt 2
6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-20 pregnan-3,20-dion-17-propionat.
6a,9a-Difluor- llß,17a,21 -trihydroxy-16 ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion (Schritt 1,10,2 g) wurde durch das Orthoester-Verfahren von Beispiel 2 in das entsprechende 17-Pro-pionat übergeführt. DC, Rf = 0,46 (10% Aceton/Methy-25 lenchlorid).
Schritt 3
6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat.
30 Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 und unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit dem 21-Hydroxy-steroid aus Schritt 2 wurde 6a,9a-Difluor-l lß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat erhalten.
35
Schritt 4
21 -Chlor-6a,9a-difluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat.
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 33 und 40 unter Durchführung von nicht kritischen Variationen, aber startend mit dem 21-Mesylat von Schritt 3 wurde die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt 212,8 °C; NMR (CDC13) 0,95,1,18,1,30,1,39,4,45 und 5,0 8.
Beispiel 407
21-Chlor-6a,9a-difluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat(I).
;- 45 Beispiel 408
6a,9a-Difluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat(I).
Gemäss dem allgemeinen Verfahren von Herstellung 9 und Beispiel 281, aber startend mit 6a,9a-Difluor-l 1 ß, 17a,21-50 trihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat (I, Beispiel 407, Schritt 2,3,67 g) wurde ein rohes Produkt erhalten. Das Produkt wurde an Siükagel (400 g) chromatographiert, wobei die Säule mit Aceton/Methylenchlorid (5/95) aufgezogen wurde. Die Eluierung wurde mit Aceton/ 55 Methylenchlorid (5/95,51) begonnen und mit (10/90,11) beendet, wobei 200 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die passenden Fraktionen wurden zusammengeleert und eingeengt. Die Kristaüisation aus Aceton/Hexan ergab die Titelverbindung. Schmelzpunkt 209,5-210 °C; NMR (CDC13) 0,93,1,16, so 1,19,1,30,1,35,4,45,4,28 und 4,81 8.
Formelschema A
31
Formelschema B
644614
644614
Fonnelschema C
32
Formelschema D-1
33
Formelschema D-2
644614
(IVO)
0—CO—R1 *7 - 'R-ieci
Ri6e
(IVE)
,j0—CO R-i 7
RlöCt
Rl6ß
Claims (3)
- 6446142PATENTANSPRÜCHE1. 5ß-SteroidderFörmel-R21\=- 0— 0—CO—Ri7 - - " R"ieQRl6p(I)worin R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe darstellt,Rö Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe bedeutet,R7 Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist,R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,R11 ein Chlor- oder Sauerstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, und, falls Rn Chlor oder Hydroxyl bedeutet, zwischen Rn und dem 11-Kohlenstoffatom eine Einfachbindung in ß-Konfiguration vorliegt, und, falls Rn Sauerstoff ist, zwischen Rn und dem 11-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung vorliegt,Ri6a Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe bedeutet,RX6ß Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, mit der Massgabe, dass einer der Reste Ri6a und RI6ß Wasserstoff seinmuss,R17 Ci-C6-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxy-phenyl oder p-Carboalkoxyphenyl bedeutet,R2] Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel -OR21a oder -0S02CH3 ist, worin R21a Wasserstoff, -COR2ib oder -PO(OH)2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des letzteren bedeutet, R2]b C2-C6-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carboalkoxy-phenyl, -CH2CH2COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des letzteren ist,— eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt und ~ anzeigt, dass sich der Substituent R2 in bezug auf das Steroidgerüst in a- oder ß-Konfiguration befindet.2.9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat, 9a-Fluor-l 1 ß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat, 21-Chlor-9a-fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion- 17-propionat, 21-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-5ß-pregnan-3,ll,20-trion-17-propionat, 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16 ß-methyl-5 ß-pregnan-3,20-dion-17-acetat, 9a-Fluor- llß,17a,21 -trihydr-oxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat; 21-Chlor-9a-fIuor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-acetat, 21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-di-hydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-butyrat, 21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-valerat, 9a,1 lß,21-Trichlor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat, 21 -Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat,21-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,ll,20-trion-17-propionat, 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion- 17-propionat, 21-Brom-9a-fluor-l Iß, 17a-dihydroxy-16ß-meth-25 yl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat, 21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-6a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-vale-rat, 21-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-6a-methyl-5ß-pregnan-3,1 l,20-trion-17-valerat, 6a,9a-Difluor-l lß,17a,21-trihydr-oxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-l 7,21 -diacetat, 6a,9a-30Difluor-17a,21-diliydroxy-16ß-methyl- ß-pregnan-3,11,20-trion-17,21-diacetat, 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat, 21-Brom-9a-fluor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-l 6a-methyl-5ß-pre-gnan-3,20-dion-17-propionat, 9a-Fluor-l 1 ß,17a-dihydroxy-3516a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat, 21-Chlor-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17-propionat, 9a-Fluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21 -dipropionat, 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropio-40 nat, 1 lß,17a,21-Trihydroxy-16a-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-17,21-dipropionat, 21-Chlor-6a,9a-difluor-l 1 ß,17a-di-hydroxy-16ß-methyl-5ß-pregnan-3,20-dion-l 7-propionat und 6a,9a-Difluor-11 ß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-5 ß-pre-gnan-3,20-dion-17,21-dipropionat als Verbindungen nach 45 Anspruch 1.
- 3. 5a-Steroid der Formel—R21505560worin R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe darstellt,Rg Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe be-65deutet,R7 Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist,R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,R] ] ein Chlor- oder Sauerstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, und, falls Rn Chlor oder Hydroxyl bedeutet, zwischen Ru und dem 11-Kohlenstoffatom eine Einfachbindung in ß-Konfiguration vorliegt, und, falls Rj i Sauerstoff ist, zwischen Rn und dem 11-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung vorliegt,Ri6<x Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe bedeutet,R16ß Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, mit der Massgabe, dass einer der Reste R]6a und Rl6ß Wasserstoff sein muss,RI7 C|-C6-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxy-phenyl oder p-Carboalkoxyphenyl bedeutet,R2i Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel -OR2ia 0der-0S02CH3 ist, worin R2Ia Wasser3 644614stoff, -COR2!b oder-PO(OH)2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des letzteren bedeutet, R21b Ci-C6-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carboalkoxy-phenyl, -CH2CH2COOH oder ein pharmazeutisch annehm-5 bares Salz des letzteren ist,— eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt und ~ anzeigt, dass sich der Substituent R2 in bezug auf das Steroidgerüst in a- oder ß-Konfiguration befindet.4.21-Chlor-9ct-fluor-l lß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-iopregnan-3,20-diòn-17-propionat und 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-17,21-dipro-pionat als Verbindungen gemäss Anspruch 3.
- 5. Verfahren zur Herstellung eines 5ß-Steroids der Formel"^2*.R11 v-- 0—CO—R-,7- - " R-ifcO(i)worin R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe darstellt,R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe bedeutet,R7 Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist,R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,Ri i ein Chlor- oder Sauerstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, und, falls R| | Chlor oder Hydroxyl bedeutet, zwischen R| ] und dem 11-Kohlenstoffatom eine Einfachbindung in ß-Konfiguration vorliegt, und, falls Rn Sauerstoff ist, zwischen R] i und dem 11-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung vorliegt,Ri6<i Wasserstoff, Fluor, Chlor oder die Methylgruppe bedeutet,R,6ß Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, mit der Massgabe, dass einer der Reste R,6a und R16ß Wasserstoff sein muss,Rn C)-C6-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxy-phenyl oder p-Carboalkoxyphenyl bedeutet,R2i Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel -OR21a 0der-0S02CH3 ist, worin R2Ia Wasserstoff, -COR211) oder-PO(OH)2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des letzteren bedeutet, R21b C]-C6-Alkyl, Phenyl, p-Methylphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carboalkoxy-phenyl, -CH2CH2COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des letzteren ist,— eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt und ~ anzeigt, dass sich der Substituent R2 in bezug auf das Steroidgerüst in a- oder ß-Konfiguration befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man(1) eine Verbindung der Formel55in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators hydriert und (2) das 5ß-Isomer vom 5a-Isomer trennt.65
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