CH625511A5

CH625511A5 - Process for the preparation of new hydantoin derivatives

Info

Publication number: CH625511A5
Application number: CH1262677A
Authority: CH
Inventors: Reinhard Sarges
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-10-18
Filing date: 1977-10-17
Publication date: 1981-09-30
Also published as: IE45805B1; FR2367754A1; AR220901A1; ATA745977A; PT67164A; BG28847A3; MX4899E; NL167434C; CA1088945A; FI62307B; DK150302B; AT356136B; JPS5940388B2; AU504978B2; NL7711358A; GR70201B; HK53881A; NO148453B; FR2367754B1; SE7711053L

Description

L'invention concerne la préparation de nouvelles spiro-20 hydantoïnes qui présentent un intérêt particulier en raison de leur aptitude à combattre certaines complications chroniques résultant du diabète sucré (par exemple les cataractes diabétiques et la neuropa-thie). Les composés de l'invention permettent un traitement nouveau de ces complications. *

25 Dans le passé, diverses tentatives ont été faites par de nombreux chercheurs dans le domaine de la chimie médicale organique en vue d'obtenir des agents antidiabétiques oraux nouveaux et plus efficaces. Ces efforts ont impliqué, pour la plupart, la synthèse et l'expérimentation de divers composés organiques inconnus jusqu'-30 alors, notamment dans le domaine des sulfonylurées, afin de déterminer leur aptitude à abaisser le taux de sucre sanguin (c'est-à-dire de glucose) d'un degré notable lorsqu'on les administre par voie orale. Toutefois, dans la recherche d'agents antidiabétiques nouveaux et toujours plus efficaces, on connaît peu de chose sur 35 l'aptitude d'autres composés organiques à prévenir ou faire cesser certaines complications chroniques du diabète telles que la cataracte diabétique, la neuropathie et la rétinopathie, etc. Pourtant, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 382383 indique que certains inhibiteurs d'aldose-réductase tels que l'acide l,3-dioxo-[lH]-benz[d,e]-« 'isoquinoléine-2-[3H]-acétique et certains de ses dérivés étroitement apparentés sont intéressants à utiliser à ces fins, bien que ces composés particuliers ne passent pas pour être de nature hypogly-cémique. Tous ces inhibiteurs d'aldose-réductase particuliers fonctionnent en inhibant l'activité enzymatique de l'aldose-réductase, 45 qui est le principal responsable de l'effet régulateur exercé sur la réduction des aldoses (tels que le glucose et le galactose) en polyols correspondants (tels que le sorbitol et le galactitol) dans l'organisme humain. Les accumulations indésirables de galactitol dans le cristallin de sujets galactosémiques et de sorbitol dans le cristallin, 50 les nerfs périphériques et les reins de divers sujets diabétiques sont, de ce fait, empêchées ou réduites selon le cas. Il en résulte que ces composés offrent un net intérêt comme inhibiteurs d'aldose-réductase dans la lutte contre certaines complications diabétiques chroniques, y compris celles de nature ophtalmologique, attendu que 55 l'on sait déjà dans la pratique que la présence de polyols dans le cristallin engendre invariablement la cataracte, associée à une baisse de la clarté du cristallin.

On vient de découvrir le fait surprenant que les divers composés de spirohydantoïne sont extrêmement intéressants à utiliser en 60 thérapeutique comme inhibiteurs d'aldose-réductase pour combattre certaines complications diabétiques chroniques chez un patient auquel ces composés sont administrés. Plus particulièrement, le nouveau mode de traitement à l'aide de ces composés implique de traiter un diabétique pour prévenir ou réduire les complications 65 oculaires chroniques associées au diabète par administration audit patient d'une quantité efficace d'un composé de formules:

i ( Voir page suivante)

625511

4

et de ses sels avec des cations pharmaceutiquement acceptables, formules dans lesquelles:

W représente un groupe. — (CH2)n—,

X est de l'hydrogène et X2 est alors du fluor, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur en position 6'; ou bien X et X2 représentent chacun un groupe alcoxy inférieur; ou bien X et X2, pris ensemble, forment un pont accolé — 0CH2(CH2)00—;

X3 est de l'hydrogène et X4 est alors du fluor, du chlore ou du brome; ou bien X3 et X4 sont tous les deux du chlore; ou bien ils forment ensemble un pont accolé —OCH2(CH2)nO—;

X5 est de l'hydrogène et X6 est alors du fluor ou un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur," ou bien X5. et X® sont chacun du chlore ou un groupe alcoxy inférieur; ou bien ils forment ensemble un pont accolé —OCH2(CH2)nO—;

X7 est de l'hydrogène et X8 est alors du fluor, du chlore, du brome ou un radical alcoxy inférieur; ou bien X7 et X8 sont chacun de l'hydrogène, du chlore ou un groupe alcoxy inférieur; ou bien ils forment ensemble un pont accolé — OCH2(CH2)nO—;

Y représente du soufre ou-de l'oxygène;

Q représente un groupe — ij— ou —, et nestégalàOou 1.

Ces composés sont tous de puissants inhibiteurs d'aldose-. • réductase; ils sont donc capables dé réduire nettement ou même d'inhiber l'accumulation de sorbitol dans le cristallin et dans les nerfs périphériques de divers sujets diabétiques.

Plus particulièrement, on préfère les composés de formule II qui sont disubstitués (X et X2 représentent chacun autre chose qu'un atome d'hydrogène) et les composés de formule II qui sont monosubstituès (X est un atome d'hydrogène et X2 désigne un groupe méthoxy en position 5, un groupe méthoxy en position 6 ou un groupe butoxy en position 5 et ceux de formule III où X4 désigne un atome de chlore en position 4; ceux de formule IV où Y est un atome d'oxygène et X6 désigne autre chose qu'un atome d'hydrogène ou Y est un atome de soufre et X6 désigne autre chose qu'un atome d'hydrogène.

En conséquence, les composés nouveaux sont des composés de spirohydantoïne de formule:

(ID

20 (et les sels de bases de ces composés avec des cations acceptables du point de vue pharmacologique), formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène et X2 est un atome de fluor, un groupe hydroxy ' ou un groupe 6'-(alkoxy inférieur); ou bien X et X2, considérés séparément, sont chacun un groupe alkoxy inférieur et, considérés 25 ensemble, forment un groupe —OCH2(CH2)nO—, et n est égal à 0 oui.

Les nouveaux composés comprennent également des spiro-

hydantoïnes de formule:

30

(III)

x4

(et leurs sels de bases avec des cations acceptables du point de vue 40 pharmacologique), formule dans laquelle X3 est un atome d'hydrogène et X4 est un atome de fluor, de chlore ou de brome; ou bien X3 et X4,"considérés séparément, forment chacun un atome de chlore ou s'associent pour former un groupe — OCH2(CH2)nO—, et n est égal à 0 ou 1.

Les nouveaux composés comprennent en outre des spiro-hydantoïnes de formule:

0

HN-

45

50

55

(IV)

(et leurs sels de bases avec des cations acceptables du point de vue pharmacologique), formule dans laquelle X5 est un atome d'hydro-60 gène et Xe est un atome de fluor, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy inférieur; ou bien X5 et X6, considérés séparément, représentent chacun un atome de chlore ou un groupe alkoxy inférieur, et s'associent pour former un groupe - OCH2(CH2)nO - ; Y est un atome d'oxygène ou de soufre, et n est égal à 0 ou 1.

Enfin, les nouveaux composés comprennent également des composés de formule:

(Voir page suivante)

65

5

625511

(V)

(et leurs sels de bases avec des cations acceptables du point de vue pharmacologique), formule dans laquelle X7 est un atome d'hydrogène et X8 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupe alkoxy inférieur; ou bien X7 et X8, considérés séparément, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe alkoxy inférieur et s'associent pour former un groupe —OCH2(CH2)nO— ; Q représente;

— ou

et n est égal à 0 ou 1.

Un intérêt particulier est offert par les composés respectifs suivants, représentatifs de la présente invention: la spirofimid-azolidine-4,r-indane]-2,5-dione, la 6-fluoro-spiro[chromane-. s 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, la 6-chloro-spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, la 6,7-dichlorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione la 6,8-dichlorospiro[chromane-4,4'-thiochromane]-2',5'-dione et la 6',7'-dichlorospiro-[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione. Ces composés particu-io liers sont tous extrêmement puissants en ce qui concerne leur activité inhibitrice d'aldose-réductase, outre la très grande efficacité avec laquelle ils abaissent les taux de sorbitol dans le nerf sciatique et dans le cristallin de sujets diabétiques et les taux de galactitol dans le cristallin de sujets galactosémiques, à un degré remarquablement 15 accentué. Les dérivés 6-fluoro et 6,8-dichloro avantageux à utiliser sont, comme on l'a indiqué ci-dessus, des composés nouveaux.

Conformément au procédé utilisé pour préparer les nouveaux composés de l'invention (à savoir les composés de formules I à V), un composé carbonylique cyclique, tel que la 1-indanone, la 20 1-tétralone, la 4-chromanone, la thiochromane-4-one, le 1,1-dioxyde de thio-indane-3-one et le 2,2-dioxyde de 4-oxo-isothiochromane correspondants de formules respectives:

X

X'

V

o et

X6

(IVa)

(H?)

X

ri

Q

(Va)

x-

O

(Illa)

(dans lesquelles W, X, X2, X3, X* X5, X6, X7, X8, Y et Q ont tous les définitions données ci-dessus), est condensé avec un cyanure de métal alcalin (par exemple le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium) et le carbonate d'ammonium pour former, comme produit final, la spirohydantoïne désirée répondant aux formules données ci-dessus. Cette réaction particulière est normalement conduite en présence d'un solvant organique polaire inerte vis-à-vis de la réaction, dans lequel les corps réactionnels et les réactifs sont mutuellement miscibles. Des solvants organiques avantageux à utiliser en l'occurrence comprennent des éthers cycliques tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, des alkylèneglycols inférieurs tels que l'éthylèneglycol et le triméthylèneglycol, des alcanols inférieurs miscibles à l'eau tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, de même que des N,N-di(alkyleinférieur)alcanoamides inférieurs tels que le N,N-diméthylfonnamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, etc. En général, la réaction est conduite à une température qui est comprise dans la gamme d'environ 20 à environ 120°C, pendant une période d'environ 2 h à environ 4 j.

Bien que la quantité de corps réactionnel et de réactifs que l'on utilise dans la réaction puisse varier à un certain degré, il est préférable d'utiliser au moins un léger excès molaire du cyanure de métal alcalin par rapport au composé cyclique carbonylique utilisé comme matière première, pour obtenir le rendement maximal. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré est aisément isolé

45 d'une manière classique, par exemple en diluant tout d'abord le mélange réactionnel avec de l'eau (le cas échéant à l'ébullition),

puis en laissant refroidir la solution aqueuse résultante à la température ambiante et en l'acidifiant ensuite pour obtenir le composé particulier de spirohydantoïne sous la forme d'un preciso pité facile à recueillir.

Les composés obtenus de formule V desquels le symbole Q est un groupe:

O

~irou ~8~

ö Ö -

peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule IV, dans laquelle Y est un atome de soufre, par simple oxydation de ce dernier groupe de composés conformément à des 60 techniques classiques bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'utilisation de periodate de sodium permet alors la formation des composés oxosulfurés, tandis que des peroxyacides tels que l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque et l'acide m-chloroperoxybenzoïque, etc., sont de préférence utilisés pour former 65 les composés dioxosulfurés correspondants. Par ailleurs, certains composés de l'invention dont le noyau porte un substituant qui est un groupe hydroxy (X2 ou X6) sont habituellement obtenus de préférence en préparant tout d'abord les composés alkoxy corres

625511

6

pondants dans lesquels X2 ou X6 est un groupe alkoxy inférieur (comme défini ci-dessus), puis en transformant simplement ces derniers composés en le composé hydroxylique désiré, par clivage classique de la portion éther.

Les matières premières que l'on doit utiliser pour préparer les spirohydantoïnes sont, pour la plupart, des composés connus faciles à obtenir dans le commerce, comme c'est le cas de la l-indanone, de la 6-chloro-4-chromanoiie, etc., ou dont l'homme de l'art peut aisément faire la synthèse en partant de réactifs chimiques usuels et en utilisant des procédés classiques de la synthèse organique. Par exemple, on obtient la 6-fluoro-4-chromanone en condensant l'acide ß-(p-fluoroph6noxy)propionique en présence d'acide polyphospho-rique, tandis qu'on obtient la 6,7-dichlorothiochromane-4-one en condensant l'acide p-(3,4-dichlorophénylthio)propionique en présence d'acide sulfurique concentré. Dans les deux cas, l'acide organique de départ est obtenu finalement à partir d'un composé du commerce.

Les bases chimiques que l'on utilise comme réactifs dans le procédé de l'invention pour préparer les sels de bases acceptables du point de vue pharmacuetique mentionnés ci-dessus sont les bases qui forment des sels non toxiques avec les divers composés acides de spirohydantoïne décrits dans le présent mémoire, par exemple la 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione. Ces sels de bases non toxiques particuliers sont de nature telle que leurs cations sont considérés comme étant de caractère essentiellement non toxique dans la large gamme des doses administrées. Des exemples de ces cations comprennent les cations sodium, potassium, calcium, magnésium, etc. Ces sels peuvent être aisément préparés par simple traitement des composés de spirohydantoïne mentionnés ci-dessus avec une solution aqueuse du cation désiré acceptable du point de vue pharmacologique, puis évaporation à sec de la solution résultante, l'évaporation étant de préférence conduite sous pression réduite. A titre de variante, on peut aussi les préparer en mélangeant des solutions alcanoliques inférieures desdits composés acides et de l'alcoolate de métal alcalin désiré, puis en évaporant à sec la solution résultante, de la manière indiquée ci-dessus. Dans les deux cas, on doit utiliser des quantités stœchiométriques de réactifs pour garantir l'achèvement de la réaction et l'obtention des rendements maximaux en ce qui concerne le produit final désiré.

Comme on l'a indiqué précédemment, les spirohydantoïnes de l'invention sont toutes aisément adaptées à l'application thérapeutique comme inhibiteurs d'aldose-réductase pour combattre des complications diabétiques chroniques, en raison de leur aptitude à réduire notablement du point de vue statistique les taux de sorbitol du cristallin chez des sujets diabétiques. Par exemple, la 6-fluoro-spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, qui est un exemple représentatif d'un composé avantageux de la présente invention,

s'est montrée apte à combattre correctement (c'est-à-dire à inhiber) l'établissement de taux élevés de sorbitol chez des rats diabétiques lorsqu'on l'administre par voie orale à des doses allant de 0,75 à 20 mg/kg, sans produire aucun signe appréciable d'effets secondaires toxiques. Les autres composés de l'invention donnent également des résultats similaires. En outre, tous les composés décrits dans le présent mémoire peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale, aux fins de la présente invention, sans provoquer de réactions pharmacologiques secondaires fâcheuses chez le sujet auquel on les administre. En général, ces composés sont ordinairement administrés à des doses comprises entre environ 0,1 et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, bien que des variations soient concevables en raison du poids et de l'état du sujet que l'on traite et de la voie particulière d'administration que l'on choisit.

En ce qui concerne l'utilisation des spirohydantoïnes de l'invention pour le traitement de sujets diabétiques, il y a lieu de remarquer que ces composés peuvent être administrés seuls ou en association avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique par l'une ou l'autre des voies indiquées précédemment, et que cette administration peut être effectuée en doses simples et multiples. Plus particulièrement, les composés de l'invention peuvent être administrés sous des formes posologiques très diverses, c'est-à-dire qu'on peut les associer avec divers supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique sous la forme de comprimés, capsules, cachets, pastilles, poudres, compositions pulvérisables, suspensions aqueuses solutions injectables, élixirs, sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc. En outre, ces formulations pharmaceutiques peuvent être avantageusement sucrées et/ou parfumées à l'aide de divers agents du type couramment utilisé à ces fins. En général, les composés thérapeutiquement actifs de l'invention sont présents dans ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 à environ 90% en poids de la composition totale, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour représenter la dose unitaire désirée.

Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate de calcium, en association avec divers agents de désintégration tels que l'amidon et, de préférence, la fécule de pomme de terre ou de manioc, l'acide alginique et certains silicates complexes, en présence de liants tels que la polyviaylpyrrolidone, le saccharose, la gélatine et la gomme arabique. En outre, des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent très intéressants à utiliser pour la confection de comprimés. Des compositions solides d'un type similaire peuvent aussi être utilisées comme charges dans des capsules de gélatine dure ou molle; des matières avantageuses à utiliser en l'occurrence comprendraient également le lactose de même que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Si l'on désire obtenir des suspensions aqueuses et/ou des élixirs pour l'administration orale, leur ingrédient actif essentiel peut être associé à divers agents édulcorants ou divers parfums, des matières colorantes ainsi que, le cas échéant, des agents émulsifiants et/ou des agents de mise en suspension, en association avec des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, le glycérol et divers mélanges de ces substances.

Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions de ces spirohydantoïnes particulières dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans du propylèneglycol aqueux, de même que des solutions aqueuses stériles de sels hydrosolubles correspondants de métaux alcalins ou alcalino-terreux, énumérés dans ce qui précède. Ces solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées, le cas échéant, et le diluant liquide doit d'abord être rendu iso.tonique par addition d'une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. Ces solutions aqueuses particulières sont très avantageuses à utiliser pour l'injection intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et intrapéritonéale. Les milieux aqueux stériles que l'on utilise alors sont tous faciles à obtenir par des techniques classiques bien connues de l'homme de l'art. De plus, il est également possible d'administrer les composés de spirohydantoïne mentionnés ci-dessus de façon topique à l'aide d'une solution ophtalmique appropriée qui convient aux fins de l'invention, et que l'on peut alors verser goutte à goutte dans l'œil.

L'activité des composés de la présente invention en tant qu'agents destinés à combattre les complications diabétiques chroniques se détermine par leur aptitude à subir avec succès un ou plusieurs des tests classiques biologiques et/ou pharmacologiques suivants, à savoir: a) la mesure de leur aptitude à inhiber l'activité enzymatique de l'aldose-réductase isolée; 2) la mesure de leur aptitude à réduire ou à inhiber l'accumulation de sorbitol dans le nert sciatique de rats ayant absorbé une dose aiguë de streptozotocine (c'est-à-dire des rats diabétiques); 3) la mesure de leur aptitude à inverser des taux de sorbitol déjà élevés dans le nerf sciatique et dans le cristallin de rats rendus diabétiques par absorption de streptozotocine; 4) la mesure de leur aptitude à prévenir ou à inhiber la formation de galactitol dans le cristallin de rats fortement galactosémiques, et 5) la mesure de leur aptitude à retarder le développement de la cataracte et à réduire la gravité de l'opacité du cristallin chez des rats atteints de galactosémie chronique.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

625511

Préparation A :

On chauffe au bain-marie bouillant pendant 10 mn un mélange de 3,5 g (0,019 mol) d'acide j3-(p-fiuorophénoxy)propionique [Finger et collaborateurs, «Journal of the American Chemical Society», volume 81, p. 94 (1959)] et de 40 g d'acide polyphosphorique, puis on le verse dans 300 ml d'eau glacée. Le mélange aqueux résultant est ensuite extrait avec trois portions séparées d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et elles sont ensuite déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium. Lorsque l'agent déshydratant a été enlevé par filtration et que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, on obtient finalement un résidu qu'on fait ensuite recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir 2,93 g (93%) de 6-fluoro-4-chromanone pure fondant à 114-116° C.

Analyse pour C9H7F02.0,25 H20 Calculé: C 63,34 H 4,43%

Trouvé: C 63,24 H 4,15%

Préparation B:

On ajoute une solution refroidie à la glace de 7,6 g (0,07 mol) d'acide ß-chloropropionique (de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) et 8,6 g (0,07 mol) de carbonate de sodium monohydraté dans 50 ml d'eau à une solution de 12,5 g (0,07 mol) de 3,4-dichlorobenzènethiol (produit également par la firme Aldrich) dans 35 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et 5 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel résultant est ensuite chauffé au bain-marie bouillant pendant 2 h, refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et extrait à l'acétate d'éthyle pour éliminer toutes les impuretés. La portion aqueuse que l'on garde est ensuite versée dans 300 ml d'acide chlorhydrique 3N refroidi à la glace et le précipité solide obtenu est ensuite recueilli par filtration sous pression réduite. Après lavage à l'eau de cette matière solide, séchage à l'air jusqu'à poids constant et recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, on obtient 11,4 g (rendement 65%) d'acide p-(3,4-dichlorophénylthio)propionique fondant à 70-72°C.

Analyse pour C9H8C12S

Calculé: C 43,04 H 3,21%

Trouvé: C 43,13 H 3,25%

Une solution du produit ci-dessus dans l'acide sulfurique concentré est préparée par addition de 5,0 g (0,02 mol) d'acide ß -(3,4-dichlorophénylthio)propionique à 50 ml d'acide sulfurique concentré refroidi à la glace, en agitant constamment pendant toute la période d'addition. La solution résultante est ensuite agitée à 0°C pendant 20 mn et, finalement, à la température ambiante pendant encore 20 mn. A ce stade, le mélange réactionnel entier est versé dans 300 ml d'un mélange d'eau et de glace et le précipité solide est recueilli par filtration sous pression réduite, lavé à l'eau et séché à l'air jusqu'à poids constant. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,5 g (54%) de 6,7-dichlorothiochromane-4-one pure fondant à 134-136°C.

Analyse pour C9H6Cl2OS

Calculé: C 46,37 H 2,60%

Trouvé: C 46,34 H 2,45%

Préparation C:

On prépare la 3',4'-dihydro-spiro[imidazoiidine-4,l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione conformément au mode opératoire décrit dans «Chemical Abstracts», volume 35, p. 65767 (1941) en partant de l-indanone et d'autres composés faciles à obtenir. Le produit obtenu est identique à tout point de vue au composé connu.

Exemple l:

Unmélangede 13,2 g(0,1 mol) de I-indanone(produit de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin), 9,75 g (0,15 mol) de cyanure de potassium et 28,8 g (0,3 mol) de carbonate d'ammonium en poudre dans 200 ml d'éthanol aqueux à 50% est chauffé au bain d'huile à 75°C pendant 24 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 800 ml d'eau, maintenu à l'ébullition pendant 15 mn puis, après refroidissement à la température ambiante, versé dans 600 ml d'acide chlorhydrique concentré refroidi à la glace. La récolte obtenue de cristaux qui se sont formés comme précipité est ensuite recueillie par filtration par succion, les cristaux sont lavés à l'eau, puis ils sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique en donnant 15,4 g (76%) de spiro[imidazolidine-4,1 '-indane]-2,5-dione pure fondant à 238-240°C. [La littérature indique un point de fusion de 239-240°C (voir Goodson et collaborateurs, «Journal of Organic Chemistry», volume 25, p. 1920(1960)].

Analyse pour Ci 1HI0N2O2

Calculé: C 65,33 H 4.98 N 13,86%

Trouvé: ■ C 65,28 H 5,01 N 13,90%

Exemple 2:

On charge dans une bombe en acier inoxydable un mélange de 2,5 g (0,15 mol) de 6-méthoxy-l-indanone (produit de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin), 1,5 g (0,23 mol) de cyanure de potassium et 6,7 g (0,07 mol) de carbonate d'ammonium dans 20 ml d'éthanol et on le chauffe à 110°C pendant 20 h. Après refroidissement à la température ambiante (environ 25°C), on dilue le contenu de la bombe avec 100 ml d'eau, puis on l'acidifie à un pH égal à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. Le produit précipité ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration par succion, puis recristallisé dans l'éthanol en donnant 0,49 g (14%) de 6'-méthoxyspiro[imidazolidine-4,1 '-indane]-2,5-dione pure fondant à 192-194°C.

Analyse pour C12H12N203

Calculé: C 62,06 H 5,21 N12,06%

Trouvé: C 61,94 H 5,26 N 12,01%

Exemple 3:

Le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 est répété à la différence que la 6-fiuoro-l-indanone [«Chemical Abstracts», volume 55, p. 25873a (1961)] constitue la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant que l'on obtient est la 6'-fluorospiro[imidazolidine-4,l'-mdane]-2,5-dione fondant à 255-257°C. Le rendement en produit pur est de 4,6% de la valeur théorique.

Analyse pour Ct nH19FN202

Calculé: C 60,00 H 4,12 N 12,72%

Trouvé: C 59,86 H 4,33 N 12,49%

Exemple 4:

On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme matière première la 5,6-diméthoxy-l-indanone [voir Koo, «Journal of the American Chemical Society», volume 75, p. 1891 (1953)] à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires utilisées étant les mêmes que ci-dessus. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant que l'on obtient est la 5',6'-diméthoxyspiro[imidazolidine-4,r-indane]-2,5-dione fondant à 246-248°C. Le rendement en produit pur est de 48% de la valeur théorique.

Analyse pour C13H,4N,04

Calculé: C 59,53 H 5,38 N 10,68%

Trouvé: C 59,26 H 5,49 N 10,54%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625511

8

Exemple 5:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme matière première la 5,6-méthylène-dioxy- l-indanone [Perkin et Robinson, «Journal of the Chemical Society», volume 91, p. 1084 (1907)] à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires utilisées étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 5',6'-méthylènedioxyspiro[imidazoIidine-4,r-indane]-2,5-dione fondant à 248-250°C. Le rendement en produit pur est de 29% de la valeur théorique.

Analyse pour C, 2Hj 2N204

Calculé: C 58,53 H4,09 N 11,38%

Trouvé: C 58,44 H 4,14 NI 1,25%

Exemple 6:

On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence que la 5-méthoxy-l-indanone (de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanorie, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant que l'on obtient est la 5'-méthoxy-spiro[imidazolidine-4,r-indane]-2,5:dione fondant à 167-169°C. Le rendement en produit pur est de 19% de la valeur théorique.

Analyse pour C12H,2N203

Calculé: C 62,06 H 5,21 N 12,06%

Trouvé: C 61,77 H 5,23 N 12,14%

Exemple 7:

On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence que la thiochromane-4-one (de la firme Pfaltz et Bauer, Inc., de Stam-ford, Connecticut) est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione fondant à 225-227°C (un point de fusion de 222-227°C est indiqué dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DAS N° 1135915). Le rendement en produit pur est de 44% de la valeur théorique.

Exemple 8:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 6-méthoxythiochromane~4-one [«Chemical Abstracts», volume 53, p. 7161c (1959)] est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que ci-dessus. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6'-mêthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione fondant à 170-172°C. Le rendement en produit pur est de 41 % de la valeur théorique.

Analyse pour C, 2H12N203S

Calculé: C 54,53 H 4,53 N 10,61%

Trouvé: C 54,64 H 4,67 N 10,66%

Exemple 9:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 6-chlorothiochromane-4-one [«Chemical Abstracts», volume 55, p. 12397c (1961)] est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que ci-dessus. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6'-chlorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione fondant à 244-246° C. Le rendement en produit pur est de 53% de la valeur théorique.

Analyse pour Cj ,H9C1N202S

Calculé: C 49,16 H 3,38 N 10,43%

Trouvé: C 49,23 H 3,40 N 10,39%

Exemple 10:

On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence que k 6-bromothiochromane-4-one [voir Arndt, «Chemische Berichte», volume 58, p. 1612 (1925)] est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6-bromospiro[imidazolidine-4,4'-thio-chromane]-2,5-dione fondant à 234-236°C. Le rendement en produit pur est de 56% de la valeur théorique.

Analyse pour CuH9BrN202S

Calculé: C 42,18 H 2,90 N8,95%

Trouvé: C 41,98 H 2,92 N8,95%

Exemple 11:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 6,7-dichlorothiochromane-4-one (préparée comme décrit dans la préparation A) est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6',7'-dichlorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione fondant à 298-300°C. Le rendement en produit pur est de 49% de la valeur théorique.

Analyse pour Ct 1H8C12N202S

Calculé: C 43,58 H 2,66 N9,24%

Trouvé: C 43,77 H 2,85 N9,38%

Exemple 12:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 6-fluorothiochromane-4-one [«Chemical Abstracts», volume 70, p. 47335x (1969)] est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6'-fluorospiro-[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione fondant à 200-202°C. Le rendement en produit pur est de 60% de la valeur théorique.

Analyse pour CuH9FN202S

Calculé: C 52,37 H 3,60 N 11,11%

Trouvé: C 52,36 H 3,73 N 11,05%

Exemple 13:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 8-chlorothiochromane-4-one [«Chemical Abstracts», volume 53, p. 7161c (1959)] est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant que l'on obtient est la 8'-chloro-spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione fondant à 265-267°C. Le rendement en produit pur est de 66% de la valeur théorique.

Analyse pour C11H9C1N202S

Calculé: C 49,16 H 3,38 N 10,43%

Trouvé: C 49,32 H 3,50 N 10,38%

Exemple 14:

On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence que la 7-chlorothiochromane-4-one [«Chemical Abstracts», volume 52, p. 11044b (1958)] est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 7'-chlorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione fondant à 235-237°C. Le rendement en produit pur est de 67% de la valeur théorique.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

SS

60

65

9

625511

Analyse pour CHH9CIN2O3S

Calculé: C 49,16 H 3,38 N 10,43%

Trouvé: C 49,32 H 3,36 N 10,03%

Exemple 15:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 7,8-dihydroquinoléine-5(6H)-one (produit de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 7',8'-dihydrospiro[imidazolidine-4,5'(6H)-quinoléine]-2,5-dione fondant à 275-277°C. Le rendement en produit pur est de 39% de la valeur théorique.

Analyse pour CuHnN302

Calculé: C 60,82 H 5,10 N 19,35%.

Trouvé: C 60,41 H 5,28 N 19,29%

Exemple 16:

On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence que la 7-méthoxy-1-tétralone (de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant • les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit. final correspondant que l'on obtient est la 3',4'-dihydro-7'-méthoxy-spiro[imidazolidine-4,l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione fondant à 227-229°C. Le rendement en produit pur est de 59% de la valeur théorique.

Analyse pour Ci3H14N203

Calculé: C 63,40 H 5,73 N 11,38%

Trouvé: C 63,19 H 5,68 N 11,30%

Exemple 17:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 6,7-diméthoxytétralone [Howell et Taylor, «Journal of the Chemical Society», p. 1248 (1958)] est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant que l'on obtient est la 3',4'-dihydro-6',7'-diméthoxyspiro[imidazolidine-4,l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione fondant à 238-240°C. Le rendement en produit pur est de 49% de la valeur théorique.

Analyse pour C14HI6N204

Calculé: C 60,86 H 5,84 N 10,14%

Trouvé: C 60,94 H 6,04 N 10,48%

Exemple 18:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à la différence que la 6-méthoxy-1-tétralone (produit de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) est la matière première utilisée à la place de la 6-méthoxy-l-indanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 3',4'-dihydro-6'-méthoxyspiro[imidazolidine-4, l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione fondant à 219-221'C (un point de fusion de 219-220 C est indiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3532744).

Exemple 19:

Une solution de 1,18 g (0,005 mol) de 6'-méthoxyspiro-[imidazolidine-4,l'-indane]-2,5-dione (préparée comme décrit dans l'exemple 2) dans 10 ml de chlorure de méthylène est refroidie à — 65 C, puis elle est additionnée goutte à goutte d'une solution de 1,44 ml (0,015 mol) de tribromure de bore dans 10 ml de chlorure de méthylène, le mélange réactionnel entier étant agité sous atmosphère d'azote. On laisse ensuite le mélange réactionnel s'équilibrer avec la température ambiante (environ 25°C) en enlevant le bain de refroidissement, puis on maintient la température à cette valeur pendant 7 h. Lorsque cette opération est terminée, on ajoute goutte à goutte au mélange 30 ml d'eau et on recueille ensuite la phase organique séparée, puis on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. Après avoir chassé le solvant organique (c'est-à-dire le chlorure de méthylène) par évaporation sous pression réduite, on obtient finalement un résidu que l'on fait ensuite recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir 240 mg (22%) de 6'-hydroxy-spiro[imidazoiidine-4,r-indane]-2,5-dione pure fondant à 253-255° C.

Analyse pour C, !Hl0N2O3

Calculé: C 60,54 H 4,62 N 12,84%

Trouvé: C 60,29 H 4,66 N 12,93%

Exemple 20:

On charge dans une bombe en acier inoxydable un mélange de 5,0 g (0,033 mol) de 4-chromanone (produit de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin), 2,8 g (0,043 mol) de cyanure de potassium et 8,26 g (0,086 mol) de carbonate d'ammonium en poudre dans 40 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 60° C au bain d'huile pendant une période de 24 h. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 300 ml d'eau, on le fait bouillir pendant 15 mn et, après l'avoir finalement laissé refroidir à la température ambiante, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique 6N. Le produit précipité ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration sous pression réduite et recristallisé ensuite dans de l'éthanol en donnant 2,5 g (35%) de spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione pure fondant à 236-238°C (la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DAS N" 1135915 précitée indique un point de fusion de 236 à 242°C).

Analyse pour CuHi jN03

Calculé: C 64,38 H 5,40 N 6,83%

Trouvé: C 64,18 H 5,38 N6,83%

Exemple 21:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 20, à la différence que la 6-méthoxy-4-chromanone (brevet britannique No 1024645) constitue la matière première utilisée à la place de la 4-chromanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6-méthoxyspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione fondant à 170-172°C. Le rendement en produit pur est de 32% de la valeur théorique.

Analyse pour C12H12N204

Calculé: C 58,06 H 4,87 N 11,29%

Trouvé: C 58,04 H 4,98 N 11,17%

Exemple 22:

Le mode opératoire décrit dans l'exemple 20 est répété, à la différence que la 6-fluoro-4-chromanone (préparée comme décrit dans la préparation B) est la matière première utilisée à la place de la 4-chromanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione fondant à 239-241°C. Le rendement en produit pur est de 36% de la valeur théorique.

Analyse pour CnH9FN0203

Calculé: C 55,93 H 3,84 N 11,86%

Trouvé: C 55,54 H 3,88 N 12,12%

Exemple 23:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 20, à la différence que la 6,7-dichloro-4-chromanone (demande de brevet de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625511

10

la République fédérale d'Allemagne DAS N° 1928027) est la matière première utilisée à la place de la 4-chromanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6,7-dichlorospiro-[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione fondant à 263-265°C. Le rendement en produit pur est de 8% de la valeur théorique.

Analyse pour CnHgCljl^Oj

Calculé: C 46,02 H 2,81 N9,76%

Trouvé: C 45,83 H 2,94 N9,65%

Exemple 24:

Le mode opératoire décrit dans l'exemple 20 est répété, à la différence que la 6,8-dichloro-4-chromanone [Huckle et collaborateurs, «Journal of Médicinal Chemistry», volume 12, p. 277 (1969)] constitue la matière première utilisée à la place de la 4-chromanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6,8-dichlorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione fondant à 234-235°C. Le rendement en produit pur est de 20% de la valeur théorique.

Analyse pour C1 AC^^Oa

Calculé: C 46,02 H 2,81 N9,76%

Trouvé: C 45,81 H 2,74 N9,69%

Exemple 25:

On chauffe à 60° C pendant 48 h un mélange de 4,57 g (0,025 mol) de 6-chloro-4-chromanone (produit de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin), 2,8 g (0,043 mol) de cyanure de potassium et 9,6 g (0,1 mol) de carbonate d'ammonium en poudre dans 62,5 ml d'éthanol aqueux à 50%. Le mélange réactioçnel est ensuite refroidi à la température ambiante (environ 25°C), dilué avec 300 ml d'eau, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6N. Le précipité solide ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration sous pression réduite et recristallisê ensuite dans de l'éthanol en donnant 5,1 g (81 %) de 6-chlorospiro-[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione pure fondant à 268-270°C (la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DAS No 1135915 précitée indique un point de fusion de 267-270°C).

Analyse pour C [ 1H9C1N203

Calculé: C 52,29 H 3,59 N 11,09%.

Trouvé: C 52,15 H 3,73 N 10,99%

Exemple 26:

On répète le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence que la 5-méthoxy-1 -tétralone (produit de la firme Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) est la matière première utilisée à la place de la 6-chloro-4-chromanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 3',4'-dihydro-5'-méthoxyspiro[imidazolidine-4,1 '(2'H)naphtalène]-2,5-dione fondant à 243-243,5°C (Sarges et collaborateurs, dans «Journal of Médicinal Chemistry», volume 16, p. 1000 (1973), indiquent un point de fusion de 242-242,5°C).

Analyse pour C13HI4N203

Calculé: C 63,40 H 5,73 N 11,38%

Trouvé: C 63,10 H 5,70 NI 1,47%

Exemple 27:

On répète le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence que la 8-chloro-4-chromanone [«Chemical Abstracts», volume 34, p. 4735® (1940)] est la matière première utilisée à la place de la 6-chloro-4-chromanone. les proportions molaires étant les mêmes que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 8-chlorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione fondant à 231-233°C (la demande de brevet de la

République fédérale d'Allemagne DAS No 1135915 précitée indique un point de fusion de 231-235°C). Le rendement en produit pur est de 34% de la valeur théorique.

Analyse pour CuHgClN203

Calculé: C 52,29 H 3,59 N 11,09%

Trouvé: C 52,21 H 3,74 N 11,12%

Exemple 28:

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 25, à la différence que la 6-bromo-4-chromanone [Gilman et collaborateurs, «Journal of the American Chemical Society», volume 73, p. 4205 (1951)] est la matière première utilisée à la place de la 6-chloro-4-chromanone, les proportions molaires étant les mêmes que précédemment et la température de réaction étant égale à 55°C au lieu de 60° C. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est la 6-bromospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione fondant à 266-268°C (la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DAS No 1135915 indique un point de fusion de 264-269°C). Le rendement en produit pur est de 15% de la valeur théorique.

Exemple 29:

On ajoute goutte à goutte, en agitant constamment, une solution de 355 mg de chlore gazeux dans 4 ml de diméthylformamide anhydre à une solution de 1,09 g (0,005 mol) de spirofchromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (préparée comme décrit dans l'exemple 20) et de 10 mg de chlorure ferrique dans 6 ml de diméthylformamide anhydre refroidi à —40°C. Le mélange réactionnel résultant est ensuite maintenu à — 40° C pendant 30 mn (sous agitation) avant de le laisser s'équilibrer avec la température ambiante (environ 25°C). Après avoir maintenu le mélange à cette température pendant une période de 2,5 h, on le verse dans 250 ml d'eau refroidie à la glace pour obtenir un précipité cristallin qu'on recueille ensuite par filtration sous pression réduite, puis qu'on sèche à l'air, à poids constant. Par recristallisation de cette dernière matière dans 6 ml d'acide acétique cristallisable, on obtient 0,31 g (25%) de 6-chlorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione pure identique en tous points au produit de l'exemple 25.

Exemple 30:

On agite à la température ambiante (environ 25° C) pendant 1 h un mélange'de 252 mg (0,001 mol) de 6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione (préparée comme décrit dans l'exemple 12) dans 10 ml de chlorure de méthylène, en association avec 50 mg de solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de tétrabutylammo-nium et 224 mg (0,01 mol) de periodate de sodium dans 5 ml d'eau. La matière solide précipitée ainsi obtenue est ensuite recueillie par filtration sous pression réduite, puis recristallisée dans 3 ml d'éthanol en donnant 60 mg (22%) de l'-oxyde de 6'-flùorospiro[imida-zolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione pure fondant à 289-291=C.

Analyse pour CnH9FN203S

Calculé: C 49,25 H 3,38 N 10,44%

Trouvé: C 49,27 H 3,35 N 10,35%

Exemple 31:

On ajoute par petites portions, en 1 h, 1,00 g (0,00579 mol) d'acide m-chloroperoxybenzoïque à une suspension de 0,595 g (0,00236 mol) de 6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione (préparée comme décrit dans l'exemple 12) dans 50 ml de chloroforme, dans un ballon réactionnel à fond rond à trois tubulures de 250 ml de capacité. La suspension résultante est ensuite agitée à la température ambiante (environ 25"C) pendant 36 h et finalement diluée avec 500 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique jaune ainsi obtenue est ensuite lavée avec quatre portions de 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, déshydratée

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

625511

sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, et la portion de solvant est ensuite chassée sous vide en donnant 0,50 g (74,5%) de r,l'-dioxyde de 6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione brut sous la forme d'un résidu cristallin de couleur blanche. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol, d'acétate d'éthyle et de n-hexane, on obtient le produit pur (fondant à 179-180°C en se décomposant) comme première récolte de fins cristaux blancs (rendement 0,295 g). Deux autres recristallisations dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle élèvent le point de fusion de l'échantillon analytique à 184-186°C (décomposition).

Analyse pour C] 1H9FN204S.O,5CH3COOC2H5 Calculé: C 47,55 H 3,99 N8,53%

Trouvé: C 47,54 H 3,93 N8,56%

Exemple 32:

On répète le mode opératoire de l'exemple 31, à la différence qu'on fait réagir ensemble 0,234 g(0,001 mol) de spiro[imida-zolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione (préparée comme décrit dans l'exemple 7) et 0,426 g (0,00247 mol) d'acide m-chloroperoxy-benzoïque pour obtenir 0,20 g (75%) de l'.l'-dioxyde de spiro-[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione pure. Par recristallisation dans un mélange de méthanol, d'éthanol et de n-hexane, on obtient l'échantillon analytique fondant à 280-281°C).

/4na/yse pour CnHjoNaO.tS

Calculé: C 49,61 H 3,78 N 10,52%

Trouvé: C 49,82 H 3,85 N 10,19%

Exemple 33:

On charge un mélange de 1,0 g (0,00549 mol) de 1,1 -dioxyde de thio-indane-3-one [voir Regitz, «Chemische Berichte», volume 98, p. 36 (1965)], 0,613 g (0,0094 mol) de cyanure de potassium et 2,0 g (0,021 mol) de carbonate d'ammonium dans 14 ml d'éthanol aqueux à 50% dans un ballon réactionnel à fond rond de 50 ml et on chauffe le mélange à 60°C pendant 48 h sous atmosphère d'azote. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 70 ml d'eau, on élimine des traces de matières solides par filtration, puis on acidifie le filtrat par addition d'acide chlorhydrique 6N. Le produit précipité obtenu de cette façon est ensuite recueilli par filtration, redissous dans de l'hydroxyde de potassium en solution aqueuse 4N et finalement réacidifié à l'acide chlorhydrique 6N. La solution acidifiée contenant le produit est saturée de chlorure de sodium puis extraite avec six portions de 150 ml d'acétate éthylique frais, les phases organiques résultantes étant ensuite réunies et déshydratées s.ur du sulfate anhydre de magnésium. Après élimination de l'agent déshydratant par filtration, puis évaporation du solvant organique sous pression réduite, on obtient 0,50 g (36%) de spiro[imidazolidine-4,3'-thio-indane]-2,5-dione-l',l'-dioxyde pure fondant à 287°C en se décomposant, après deux recristallisations dans un mélange d'éthanol, d'acétate d'éthyle et de n-hexane.

Analyse pour C!0H8N204S

Calculé: C 47,61 H 3,20 N 11,11%

Trouvé: C 47,77 H 3,28 N 10,85%

Exemple 34:

On charge dans un ballon réactionnel à fond rond de 125 ml un mélange de 2,75 g (0,01562 mol) de 6,8-diméthyl-4-chromanone [«Chemical Abstracts», volume 58, p. 13900c (1964)], 3,5 g (0,0538 mol) de cyanure de potassium et 10,5 g (0,109 mol) de carbonate d'ammonium dans 60 ml d'éthanol aqueux à 50% et on le chauffe au bain d'huile à 65° C pendant 48 h sous atmosphère d'azote. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante (environ 25°C), on le filtre puis on extrait le ' filtrat résultant avec 50 ml d'éther diéthylique. La phase aqueuse résultante est ensuite mise de côté, puis acidifiée à un pH égal à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 3N (un refroidissement est nécessaire). Le mélange trouble ainsi obtenu est ensuite extrait avec trois portions de 200 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont ensuite réextraites avec trois portions de 50 ml d'hydroxyde de potassium en solution aqueuse 4N. Les phases aqueuses basiques rassemblées sont réacidifiées à un pH égal à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 3N de la même manière que ci-dessus, puis saturées de chlorure de sodium avant d'être extraites avec trois portions de 200 ml d'acétate éthylique frais. Les phases organiques rassemblées sont ensuite déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium et filtrées. Par élimination du solvant du filtrat par évaporation sous pression réduite, on obtient finalement 2,50 g (65%) de 6,8-diméthylspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione fondant à 185-190°C en se décomposant. Deux recristallisations dans de l'éthanol aqueux donnent ensuite le produit analytiquement pur (fondant à 188-189° C).

Analyse pour C13H14N203

Calculé: C 63,40 H 5,73 N 11,38%

Trouvé: C 63,05 H 5,69 N 11,33%

Exemple 35: w

Les spirohydantoïnes suivantes ont été préparées par les modes opératoires décrits dans les exemples précédents à partir de matières faciles à obtenir dans chaque cas:

6'-chlorospiro[imidazolidine-4,1 '-indane]-2,5-dione 6'-bromospiro[imidazolidine-4,l:'-indane]-2,5-dione 5'-fluorospiro[imidazolidine-4,1 '-indane]-2,5-dione 5'-méthylspiro[imidazolidine-4', 1 -indane]-2,5-dione 6'-(n-butyl)spiro[imidazolidine-4',l-indane]-2,5-dione 5'-hydroxyspiro[imidazolidine-4,1 '-indane]-2,5-dione-6'-éthoxyspiro[imidazolidine-4,1 '-indane]-2,5-dione 5'-(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4,1 '-indane]-2,5-dione 5',6'-dichlorospiro[imidazolidine-4,r-indane]-2,5-dione 5',6'-diméthylspiro[imidazolidine-4',l-indane]-2,5-dione 5',6'-di(n-propyl)spiro[imidazolidine-4', 1 '-indane]-2,5-dione 5'-6'-di(n-propoxy)spiro[imidazolidine-4,r-indane]-2,5-dione 5',6'-éthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,1 '-indane]2,5-dione 8-bromospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

6-(n-butyl)spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

7-méthylspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

" 6-hydroxyspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6-éthoxyspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

6-(n-butoxy)spiro[chromane-4,4'-imidazolidine)-2/,5'-dione

7-isopropoxyspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6,8-di(n-butyl)spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

6.7-diméthoxyspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

6.8-di(n-butoxy)spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6,7-éthylènedioxyspiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 8'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 7'-bromospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 6'-hydroxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 6'-méthylspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 7'-(n-butyI)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 7'-(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 6',8'-dichlorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 6',7'-diméthylspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 6',8'-di(n-butyl)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-

2,5-dione

6',7'-diméthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione

6',7'-diéthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione 6',8',-di(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione

6',7'-méthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione

6',7'-éthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane)-2,5-dione

1 '-oxyde de spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625511

12

1'-oxyde de 8'-chlorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione

1'-oxyde de 6'-bromospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6'-méthylspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 7'-(n-butyl)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6'-méthoxyspiro[irnidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione

1 '-oxyde de 7'-(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',7'-dichlorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',7'-diméthylspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',8'-di(n-butyl)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',7'-diméthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',7'-diéthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',8'-di(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',7'-méthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'-oxyde de 6',7';éthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l',l '-dioxyde de 8'-chlorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'.l'-dioxyde de 6'-méthylspiro[(imidazolidine4,4'-thiochromane]-2,5-dione l',l '-dioxyde de 7'-(n-butyl)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'.l'-dioxyde de 6'-méthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l',l'-dioxyde de 7'-(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l',l'-dioxyde de 6',7'-dichlorospiro[imidazolidine-4,4'-thioehromane]-2,5-dione l',l '-dioxyde de 6',7'-diméthylspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione

1 ', 1 '-dioxyde de 6',7'-diméthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'.l'-dioxyde de 6',7'-diéthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'.l'-dioxyde de 6',8'-di(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'.l'-dioxyde de 6',7'-méthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'.l'-dioxyde de 6',7'-éthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione l'.l'-dioxyde de spiro[imidazolidine-4,4'-isothiochromane]-2,5-dione

3',4'-dihydro-7'-fluorospiro[imidazolidine-4, l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-7'-chlorospiro-[imidazoIidine-4.1 '(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-6'-bromospiro[imidazolidine-4,1 '(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-5'-isopropylspiro[imidazolidine-4.1 '(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-6'-méthylspiro[imidazolidine-4,1 '(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-7'-(n-butyl)spiro[imidazolidine-4,1 '(2'H)-naphtaIène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-5'-hydroxyspiro[imidazolidine-4,1 '(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-5'-éthoxyspiro[imidazoIidine-4,l'(2'H)-naphtalène]-2.5-dione

3',4'-dihydro-7'-(n-butoxy)spiro[imidazolidine-4. r(2'H)-naphtalène]-2,5-dione s 3',4'-dihydro-6',7'-dichlorospiro[imidazolidine-4, l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-6',7'-diéthylspiro[imidazolidine-4,l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-6',7'-diméthoxyspiro[imidazolidine-io 4,l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-6,7-di(n-propoxy)spiro[imidazolidine-4, l'(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

3',4'-dihydro-6',7'-méthylènedioxyspiro[imidazolidine-4,1 '(2'H)-naphtalène]-2,5-di one 's 3',4'-dihydro-6',7'-éthylònedioxyspiro[imidazolidine-4,r(2'H)-naphtalène]-2,5-dione

6',7'-dihydrospiro[imidazolidine-4,5'(5H)-pyridine]-2,5-dione.

Exemple 36:

20 ,

Le sel de sodium de la 6-9uorospiro[chromane-4,4' -îmidazo-lidine]-2',5'-diotie est préparé en dissolvant ce composé dans de l'eau contenant une quantité équivalente en moles d'hydroxyde de sodium, puis en lyophilisant le mélange. On obtient de la sorte le sel de métal alcalin désiré de l'hydantoïne sous la forme d'une poudre amorphe qui se dissout très bien dans l'eau.

Les sels de potassium et de lithium sont préparés de la même façon que les sels de métaux alcalins de toutes les autres spirohydantoïnes de l'invention indiquées dans les exemples respectifs 1-21 et

Exemple 37:

On prépare le sel de calcium de la 6-fluorospiro[chroœane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione en dissolvant ce composé dans de 35 l'eau contenant une quantité équivalente en moles d'hydroxyde de calcium, puis en lyophilisant le mélange. Le sel de magnésium correspondant est également préparé de cette façon, comme le sont tous les autres sels de métaux alcalino-terreux non seulement de ce composé particulier, mais aussi des spirohydantoïnes décrites 40 précédemment dans les exemples respectifs 1-21 et 23-35.

Evaluation des composés

A. Les spirohydantoïnes respectives suivantes de la prépa-45 ration C et des exemples 1-28 et 30-34 ont été soumises à un test d'aptitude à la réduction ou à l'inhibition de l'activité enzymatique de l'aldose-réductase par la méthode décrite par S. Hayman et collaborateurs dans «Journal of Biological Chemistry», volume 240, p. 877 (1965), modifiée par K. Sestanj et collaborateurs dans le so brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3821383. Dans chaque cas, le substrat utilisé consiste en aldose-réductase partiellement purifiée extraite de cristallin de veau. Les résultats obtenus avec chaque composé sont exprimés ci-dessous par le pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique par rapport aux diverses concentrations 55 expérimentées:

(Tableau en page suivante)

B. Les spirohydantoïnes respectives suivantes de la prépara-60 tion C et des exemples 1-5,7-9,11-17,19-25,27 et 30-33 ont été

soumises à un test d'aptitude à la réduction et à l'inhibition de l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats traités à la streptozotocine (c'est-à-dire diabétiques), en suivant essentiellement la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 65 3821383 précité. Dans cette étude, la quantité de sorbitol accumulée dans les nerfs sciatiques a été mesurée 27 h après le déclenchement du diabète. Les composés ont été administrés oralement aux doses indiquées 4, 8 et 24 h après l'administration de streptozotocine. Les

13

625511

Composé

Pourcentage d'inhibition (%)

10~4M

10~5M

IO~6M

IO-7M

Produit de la préparation C

72

34

13

7

Produit de l'exemple 1

73

39

18

-11

Produit de l'exemple 2

97

61

17

1

Produit de l'exemple 3

74

12

22

- 1

Produit de l'exemple 4

90

81

35

9

Produit de l'exemple 5

92

67

25

3

Produit de l'exemple 6

82

60

13

-10

Produit de l'exemple 7

92

64

10

- 5

Produit de l'exemple 8

76

60

18

7

Produit de l'exemple 9

79

87

71

30

Produit de l'exemple 10

32

—

Produit de l'exemple 11

67

84

76

69

Produit de l'exemple 12

81

77

66

38

Produit de l'exemple 13

60

—

Produit de l'exemple 14

70

—

Produit de l'exemple 15

83

54

9

- 2

Produit de l'exemple 16

54

—

23

—

Produit de l'exemple 17

82

26

8

16

Produit de l'exemple 18

72

38

15

7

Produit de l'exemple 19

93

31

11

-30

Produit de l'exemple 20

73

64

- 9

-16

Produit de l'exemple 21

100

92

35

7

Produit de l'exemple 22

84

58

52

3

Produit de l'exemple 23

59

96

91

84

Produit de l'exemple 24

85

90

78

81

Produit de l'exemple 25

73

81

77

64

Produit de l'exemple 26

72

49

5

0

Produit de l'exemple 27

87

85

52

6

Produit de l'exemple 28

74

—

Produit de l'exemple 30

87

80

64

16

Produit de l'exemple 31

85

74

28

Produit de l'exemple 32

94

69

31

2

Produit de l'exemple 33

81

64

22

4

Produit de l'exemple 34

71

84

54

17

résultats obtenus de cette manière sont présentés ci-dessous et exprimés par le pourcentage d'inhibition offert par le composé expérimenté comparativement au cas où aucun composé n'a été administré (c'est-à-dire l'animal non traité pour lequel les taux de sorbitol s'élèvent normalement d'environ 50 à 100 mM/g de tissu à une valeur de 400 mM/g de tissu dans la période d'essai de 27 h).

( Tableau en page suivante )

C. La 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (produit de l'exemple 22) a été soumise à un test d'aptitude à l'inversion de taux déjà élevés de sorbitol chez des rats rendus diabétiques par la streptozotocine pendant une période de deux semaines (c'est-à-dire un diabète chronique) par administration orale dudit composé aux animaux pendant une période de 7 j. Dans cette étude, les dosages de sorbitol ont été effectués tant dans le nerf sciatique que-dans le cristallin. La streptozotocine a été tout d'abord administrée aux animaux à la dose de 65 mg/kg par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite restés sans traitement pendant une période de 2 semaines. A la fin de cette période, un groupe témoin de huit rats (groupe témoin I) a été sacrifié en vue de la détermination des taux de sorbitol servant de base, tandis que les deux groupes restants de sept animaux chacun ont reçu 2,5 mg/kg de 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 2 fois par jour ou simplement de l'eau pure (groupe témoin II). Au bout de 7 j, les rats ont été sacrifiés (3 h après l'administration de la dose) et on a constaté que bien que les taux de sorbitol dans le nerf sciatique des animaux du groupe témoin (groupe témoin II) se soient légèrement élevés au-dessus des valeurs de référence et que les taux de sorbitol dans le cristallin se soient stabilisés par rapport à ces mêmes valeurs de référence, des réductions sensibles des taux de ^ sorbitol sont apparues tant dans le nerf sciatique (68%) que dans le cristallin (71 %) des animaux du groupe traité (c'est-à-dire les animaux recevant le composé d'essai mentionné ci-dessus).

D. L'aptitude de la 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-4S 2',5'-dione à prévenir ou à inhiber la formation de galactitol chez des rats atteints de galactosémie aiguë a été déterminée en administrant ledit composé aux animaux, dans leur nourriture, pendant une période de 7 j. Dans cette étude, des rats normaux du sexe mâle ont été tout d'abord divisés en groupe de six animaux chacun, puis so alimentés selon un régime à 30% de galactose renfermant le composé à administrer, à trois concentrations différentes. Un groupe d'animaux a reçu la 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione au taux de 10 mg/kg et un autre a reçu, respectivement, ce composé au taux de 20 mg/kg. Un groupe témoin 55 de 9 animaux a reçu un régime à 30% de galactose sans aucun composé. A la fin de la période de 7 j, les cristallins ont été prélevés en vue du dosage du galactitol et on a constaté que, bien que les taux de polyols dans le groupe témoin se soient élevés depuis des quantités essentiellement non décelables jusqu'à une valeur bien « supérieure à 30 |xmol/g chez les rats recevant le composé d'essai dans leur régime en plus du galactose, il y a eu nettement une inhibition très prononcée des taux de galactitol aux deux doses élevées qui ont été testées (par exemple 72% à 20 mg/kg et, respectivement, 40% à 10 mg/kg).

65 E. Pour déterminer l'effet produit par la 6-fluorospiro-[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione sur la production de la cataracte dans la galactosémie, on a fait absorber à des rats un régime à 30% de galactose additionné et non additionné dudit

625511

14

Composé

Pourcentage d'inhibition (%)

0,75

1,5

2,5 '

5,0

10 mg/kg

Produit de la préparation C

—

3

40

Produit de l'exemple 1

—

29

—

52

67

Produit de l'exemple 2

—

6

54

Produit de l'exemple 3

—

45

—

Produit de l'exemple 4

—

33

49

Produit de l'exemple 5

—

9

—

Produit de l'exemple 7

—

39

65

Produit de l'exemple 8

—

26

—

Produit de l'exemple 9

—

58

—

Produit de l'exemple 11

—

59

—

Produit de l'exemple 12

13

45

74

—

Produit de l'exemple 13

—

5

—

Produit de l'exemple 14

—

26 .

—

Produit de l'exemple 15

—

5

52

Produit de l'exemple 16

—

25

44

Produit de l'exemple 17

—

3

Produit de l'exemple 19

—

. —

—

15

Produit de l'exemple 20

—

*34

58

77

Produit de l'exemple 21

—

24

—

Produit de l'exemple 22

45

72

—

Produit de l'exemple 23

—

64

—

Produit de l'exemple 24

82

—

_ Produit de l'exemple 25

64

84

—

Produit de l'exemple 27

—

30

—

Produit de l'exemple 30

—

35

—

Produit de l'exemple 31

—

47

68

—

Produit de l'exemple 32

28

—

12

—

Produit de l'exemple 33

—

5

—

composé pendant une période de 29 j, et des examens de l'œil ont aussi été effectués par routine environ deux fois par semaine pendant cette période. Les animaux d'essai ont réçu le composé testé mélangé à la nourriture à des concentrations nécessaires pour qu'il y ait respectivement des doses approximatives de 10 mg/kg et de 20 mg/kg. Des animaux témoins ont reçu le régime au galactose seul (c'est-à-dire sans addition de substance active). Au bout de 8 à 14 j, on a constaté qu'une opacité des cristallins s'était développée dans 90% des yeux des animaux témoins comparativement à l'absence d'opacité dans le cas des rats ayant reçu la 6-fluorospiro-[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione aux taux de 10 et 20 mg/kg comme ci-dessus. A la fin de la période de 17 j, on a constaté l'existence d'une opacité dans 100% des yeux des animaux témoins, tandis que 6% seulement des yeux des rats recevant la 6-fluoro-spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione à la dose de 10 mg/kg étaient réellement infectés. La valeur correspondante obtenue chez des rats recevant le composé d'essai à la dose de 20 mg/kg a été de 0%. Ce retardement du développement de la cataracte s'est poursuivi dans tous les groupes traités jusqu'au 22e j et, à ce stade, des opacités lenticulaires ont été observées dans plus de 90% des yeux des animaux recevant le composé d'essai à la dose de 10 mg/kg. Toutefois, chez les rats recevant la 6-chlorospiro-[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione à la dose de 20 mg/kg, un retard spectaculaire du développement de la cataracte a encore été 35 observé au bout de 29 j, comme l'a mis en évidence le fait que 37% seulement des yeux des animaux du groupe traité présentaient une opacité du cristallin.

F. L'efficacité de la 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione dans le retardement du développement de la cataracte

40 chez des rats est encore prouvée par la méthode d'essai E si l'on considère avec soin la gravité des opacités lenticulaires impliquées. Dans cette étude, le pourcentage des zones impliquées du cristallin a été contrôlé pendant toute la période de 29 j et les résultats obtenus ont servi d'indice de gravité. On constate ainsi qu'après 17 j, 75% 45 des cristallins témoins impliqués présentent une zone d'implication qui n'est jamais inférieure à 10%. Par contre, des valeurs correspondantes de 6% et de 0% sont obtenues, respectivement, dans le cas de rats recevant la 6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione à des taux de 10 et de 20 mg/kg. En fait, la gravité des 50 opacités lenticulaires chez les groupes traités a toujours été inférieure à celle que l'on a rencontrée dans le groupe témoin, y compris les valeurs obtenues à la fin de la période de 29 j.

G. Les composés préparés dans l'exemple 35 ont été soumis à la méthode d'essai A ci-dessus et se sont montrés actifs en tant

5S qu'inhibiteurs d'aldose-réductase à des doses correspondant à au moins l'une des concentrations indiquées précédemment.

R

Claims

625511
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme par oxydation un composé obtenu de formule IV, dans laquelle Y est du soufre, dans un composé de formule V et, si désiré, on prépare un sel pharmaceutiquement acceptable du composé final.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une nouvelle spirohydantoïne de formules:

Xe

(IV)

et de ses sels avec des cations pharmaceutiquement acceptables, formules dans lesquelles:

W représente un groupe — (CH2)n—;

X est de l'hydrogène et X2 est alors du fluor, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur en position 6'; ou bien X et X2 représentent chacun un groupe alcoxy inférieur; ou bien X et X2, pris ensemble, forment un pontaccolé —OCH2(CH2)nO—;

X3 est de l'hydrogène et X4 est alors du fluor, du chlore ou du brome; ou bien X3 et X4 sont tous les deux du chlore; ou bien ils forment ensemble un pont accolé — OCH2(CH2)nO—;

X5 est de l'hydrogène et X® est alors du fluor ou un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur; ou bien X5 et X6 sont chacun du chlore ou un groupe alcoxy inférieur; ou bien ils forment ensemble un pont accolé 25 — OCH2(CH2)nO—;

X1 est de l'hydrogène et X3 est alors du fluor, du chlore, du brome ou un radical alcoxy inférieur; ou bien X7 et X8 sont chacun de l'hydrogène, du chlore ou un groupe alcoxy inférieur; ou bien ils forment ensemble un pont accolé —OCH2(CH2)nO—; 30 Y représente du soufre ou de l'oxygène;

Q représente un groupe — ou — , et

O 2

n est égal à 0 ou 1,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé carbonyle de 35 formules:

'

(Ha)

(Illa)

ou

(IVa)

avec un cyanure de métal alcalin et du carbonate d'ammonium et, si on le désire, on transforme la spirohydantoïne obtenue en un sel acceptable du point de vuepharmacologique.
3

dans laquelle W représente un groupe —(CH2)n— et n est égal à 0 ou 1.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un composé obtenu de formule II ou IV, dans laquelle X2 ou Xe représente un groupe alcoxy inférieur, par scission d'éther dans un composé correspondant où ces symboles représentent un

65 groupe hydroxy et, si désiré, on prépare un sel pharmaceutiquement acceptable du composé final.
4. Procédé selon la revendication l, caractérisé par le fait qu'on prépare la spirohydantoïne répondant à la formule:

( Voir page suivante)
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une spirohydantoïne répondant à la formule: 15

625511

dans laquelle X7, X8 et Q ont la signification donnée ci-dessus.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de spirohydantoïne préparé est la 6-fluorospiro-[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione.

dans laquelle X et X2 ont la signification donnée ci-dessus.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé répondant à la formule:

/ (IH)

X

dans laquelle X3 et X4 ont la signification donnée ci-dessus.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé répondant à la formule:

dans laquelle X5, Xe et Y ont la signification donnée ci-dessus.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que X5 est un atome d'hydrogène, X6 est un atome de fluor et Y est un atome d'oxygène.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une spirohydantoïne répondant à la formule: