CH630912A5 - Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydronaphthalinderivaten. - Google Patents

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piperazinylmethyl
substituted
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CH516577A
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Yoshikazu Oka
Katsumi Itoh
Akio Miyake
Minoru Hirata
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Formel:
in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die veräthert sein können, sind, und R3 eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Ciclo-aminocarbonyl-niederalkyl substituiert sein kann, und Salze dieser Verbindungen.
Weitere Untersuchungen an diesen Verbindungen haben überraschenderweise ergeben, dass sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z.B. eine gefässerweiternde Wirkung und eine die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung, aufweisen und beispielsweise als Medikamente zur Behandlung von mangelhafter Gehirndurchblutung und als periphere Vasodilatatoren wertvoll sind.
In der Formel I stehen R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die veräthert sein können. Wenn die Hydroxylgruppe veräthert ist, kann sie beispielsweise in Form eines niederen Alkoxyrests oder eines Aralkyl-oxyrests vorliegen. Ferner können R1 und R2 gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden. Die niederen Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Als Alkoxyreste kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy und Amyloxy in Frage, wobei Alkoxyreste mit bis zu 5 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als Aralkyl-oxyreste kommen Reste in Frage, deren Alkylkomponenten geradkettig oder verzweigt sind. Geeignet sind beispielsweise Benzyloxy, Phenäthyloxy, a-Methylphenäthyloxy und
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Naphthylmethyloxy, wobei Aralkyloxyreste mit insgesamt 7 bis 12 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als niedere Alkylendioxyreste kommen beispielsweise Methylendioxy, Äthylendioxy und Trimethylendioxy in Frage, wobei Alkylendioxyreste mit bis zu 3 C-Atomen bevorzugt werden. Das Halogenatom R1 kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom sein. Die Reste R1 und R2 können beliebig in 5-, 6-, 7- und 8-Stellung am 1,2-Dihydronaphtha-linring stehen.
In der Formel 1 ist R3 eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, niederem Alkoxycar-bonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonyl-niederalkyl substituiert sein kann. Die niederen Alkylreste können geradkettig oder verzweigt und beispielsweise Methyl, Äthyl, Iso-propyl, Butyl oder Amyl sein. Besonders bevorzugt werden Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen. Die Aralkylreste können aus geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten bestehen, die mit einem oder zwei Arylreste, substituiert sind, z.B. Benzyl, alpha-Methylbenzyl, Benzhydryl, Phenäthyl, alpha-Methylphenäthyl und Naphthylmethyl, wobei geradkettige Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen, die in co-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten substituiert sind, besonders vorteilhaft sind. Die von Carbonsäuren abgeleiteten Acyl-reste können von beliebigen aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren stammen. In Frage kommen beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Ben-zoyl, Toluoyl, Phenylacetyl, Furoyl, Nicotinoyl und 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, um nur einige wenige zu nennen, wobei Acylreste mit insgesamt bis zu 10 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als Beispiele von niederen Alkoxycarbonyl-niederalkylresten sind Äthoxycarbonylmethyl, Propoxycar-bonylmethyl, Butyloxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbo-nylmethyl, ß-Methoxycarbonyläthyl und y-Methoxycarbo-nylpropyl zu nennen, wobei niederes Alkoxycarbonyl-niederalkyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen besonders zweckmässig ist. Die Cycloaminokomponente im Cycloami-nocarbonyl-niederalkyl ist vorzugsweise eine Pyrrolidinyl-gruppe, wobei die niedere Alkylkomponente vorzugsweise etwa 1 bis 3 C-Atome enthält. Wenn R3 eine Piperazinylgruppe ist, steht dieser Substituent vorteilhaft in der ^-Stellung. Wenn R3 eine Morpholingruppe ist, werden als Substi-tuenten niedere Alkylreste in der 2- und/oder 3-Stellung bevorzugt. Als Beispiele bevorzugter substituierter Piperazinyl- und Morpholingruppen seien genannt: 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Benzhydryl-l-piperazinyl, 4-Acetyl-1 -piperazinyl, 4-Butyryl-l-piperazinyl, 4-Nicotinoyl-l -piperazinyl, 4-Äthoxycarbonylmethyl-1 -piperazinyl, 4-Pyrrolidinylcar-bonylmethyl-1-piperazinyl, 2-Methylmorpholin und 2,3-Dimethylmorpholin. Besonders vorteilhaft hiervon ist die Piperazinylgruppe, die in N4-Stellung mit einem Aralkylrest oder einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest, insbesondere mit einem in to-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten substituierten geradkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert ist.
Die 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Formel I werden in guter Ausbeute hergestellt, indem erfindungsgemäss Verbindungen der Formel:
oh in der R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihre Salze der Dehydratisierungsreaktion unterworfen
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werden. Diese Dehydratisierungsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindungen II dehydrati-sierenden Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel ausgesetzt werden. Die Dehydratisierungsbedingungen können vom Fachmann der organischen Chemie nach an sich bekannten Methoden eingestellt werden, jedoch werden die folgenden Methoden bevorzugt: Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid, einer Phosphorsäureverbindung, z.B. Phosphorsäure und Poly-phosphorsäure, einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäureund Methansulfonsäure, oder eines sauren Salzes, z.B. Natriumhydrogensulfat und Kaliumhydrogensulfat, durchgeführt werden. Nach einem anderen Verfahren wird die Ausgangsverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel, z.B. einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhy-drid, Phthalsäureanhydrid oder Phosphorsäureanhydrid, oder mit einem Säurehalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, umgesetzt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Iso-propanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Chloroform, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydro-furan, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Pyridin und Triäthylamin sowie Gemische dieser Lösungsmittel. In Abhängigkeit von der Art des Dehydratisierungsmittels, des Lösungsmittels und der verwendeten Verbindung II kann die Reaktion normalerweise erfolgreich bei Temperaturen im Bereich von etwa 0° bis etwa 200°C durchgeführt werden. Bei der Durchführung der Dehydratisierungsreaktion kann die Ausgangsverbindung II in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz ähnlich dem, das nachstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen I genannt wird, verwendet werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten 1,2-Dihydronaphthalinderivate I können in Form der freien Base oder als Salz nach üblichen Trenn- und Reinigungsverfahren, z.B. Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Destillation und Säulenchromatographie, isoliert werden. Die freie Base kann nach an sich bekannten Verfahren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, z.B. in Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate) oder mit organischen Säuren (z.B. in Maleate, Fumarate, Malate, Tar-trate, Toluolsulfonate, Naphthalinsulfonate und Methansul-fonate) umgewandelt werden.
Die neuen 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Formel I und ihre Salze haben ausgezeichnete vasodilatatorische und die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkungen sowie andere erwünschte pharmakologische Wirkungen, z.B. Anti-histaminwirkung. Aufgrund dieser Eigenschaften zusammen mit ihrer geringen Toxizität sind diese Verbindungen wertvoll als Heilmittel, beispielsweise für die Behandlung von Kreislauferkrankungen, mangelnder Durchblutung des Gehirns und als periphere Vasodilatatoren für Warmblüter (Menschen, Haustiere wie Hunde und Katzen und Laboratoriumstiere wie Ratten und Mäuse). Bei Verwendung der Verbindungen für diese Zwecke können sie oral oder parenteral als solche oder als Formulierung mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln in verschiedenen Arzneiformen wie Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln und Injektionslösungen verabreicht werden. Die Dosis wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit und der Darreichungsart gewählt. Wenn beispielsweise die Verbindungen Erwachsenen als Mittel zur Behandlung von Störungen der Durchblutung des
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Gehirns, z.B. zur Behandlung von zerebraler Apoplexie (zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose und zerebrale Embolie), zerebraler Arteriosklerose, hypertensiver zerebraler Kreislaufinsuffizienz, Folgeerscheinungen von Kopfverletzungen usw. verabreicht werden, sind Dosen von etwa 10 bis 500 mg, insbesondere etwa 20 bis 200 mg täglich bei oraler Verabreichung oder etwa 1 bis 50 mg, insbesondere etwa 2 bis 20 mg täglich bei intravenöser Verabreichung vorteilhaft.
Die Ausgangsverbindungen (II) für das Herstellungsverfahren lassen sich leicht beispielsweise nach dem im Archiv der Pharmazie 275 (1937), 54 ff. beschriebenen Verfahren oder einem analogen Verfahren durch die nachstehend in Formeln dargestellte Synthese herstellen:
+ CH20 + Ir H'
RJ
R
0 CH2-R-
Reduktion
(II)
In diesen Formeln haben R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Versuche weiter erläutert.
Beispiel 1
In 50 ml Äthanol wird ein Gemisch von 3,5 g 5,6-Dimeth-oxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 7 g 1-Benzhydryl-piperazinhydrochlorid und 3,5 g 37%igem wässrigem For-malin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser versetzt und mit 100 ml Diäthäther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-pipera-zinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtha-linon in Form vom farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 134°-136°C erhalten.
Elementaranalyse für C30H34O3N2
Ber.: C 76.56; Gef.: C 76.85;
H 7.28; H 7.07;
N 5.95 N 5.80
Ber.: C 69.37; Gef.: C 69.49;
H 6.85; H 6.86;
N 4.76 N 4.82
In einem Gemisch von 10 ml äthanolischer Salzsäure und 50 ml Methanol werden 0,8 g2-(4-Benzhydryl-l-piperazinyl-methyl)-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinon-hydrogenfumarat gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 25 80°-90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben, worauf gekühlt wird. Hierbei werden 0,65 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°-240°C (Zers.) 30 erhalten.
Elementaranalyse für C3oH34ChN2-2HC1
Ber.: C 35 Gef.: C
68.30; 68.16;
H 6.88; H 6.94;
N 5.31 N 5.35
In einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 100 ml Methanol werden 3,5 g2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Aceton-Benzol = 1:9). Dem hierbei gebildeten Öl wird eine Lösung von Fumarsäure in Methanol und anschliessend Diäthyläther zugesetzt. Hierbei werden 1,4 g 2-(4-Benzhy-dryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinolhydrogenfumarat in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 195°-200°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für C30H36O3N2 • C4H4O4
Beispiel 2
In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 1 g 6-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und 3 g Morpholinhy-4o drochlorid gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden bei 80°C der Reaktion überlassen. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und nach Zugabe von 500 ml Wasser mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der 45 Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei wird 6-Methoxy-2-morpholinmethyl-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als öliges Produkt erhalten. Dieses Produkt wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Natri-50 umborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden 500 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destil-55 liert. Hierbei wird 6-Methoxy-2-morpholinmethyl-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinol in Form eines Öls erhalten. Dieses Produkt wird in 20 ml äthanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml Äthylacetat wird die Lösung gekühlt, wobei 0,35 g 60 7-Methoxy-3-morpholinmethyl-8-nitro-l,2-dihydronaphtha-linhydrochlorid in Form von blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 200°-270°C (allmähliche Zersetzung) erhalten werden.
65 Elementaranalyse für C16H20O4N2 HCl- I/2H2O
Ber.: C Gef.: C
54.93; 55.16;
H 6.34; H 6.31;
N 8.01 N 7.89
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Beispiel 3
In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 5 g 6,7-Dimeth-oxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 8 g 1-Benzhydrylpipe-razinhydrochlorid und 10 g 37%igem wässrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 7 Stunden bei 80°C gehalten. Dem Reaktionsgemisch werden 500 ml Wasser zugesetzt. Nach Ausschütteln mit 100 ml Diäthyläther wird die wässrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Dem öligen Rückstand wird Methanol zugesetzt, wobei 5 g 2-(4-Benzhydryl-l-pipe-razinmethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naphtha-linon in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 142°-144°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C30H34O3N2
Elementaranalyse für C3oH3402N2- 2HC1
Ber.: C 68.30; Gef.: C 68.15;
H 6.88; H 6.85;
N 5.31 N 5.10
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Ber.: C 76.56; Gef.: C 76.62;
7.28; 7.41;
N N
5.95 6.11
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In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 50 ml Methanol werden 5 g 2-(4-Benzhydryl-1 -piperazinylmethyl)-6,7- 25 dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst. Zur Lösung werden 5 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aceton-Benzol = 1:9) gereinigt, worauf eine äthanolische Fumarsäurelösung und Diäthyläther zugesetzt werden. Hierbei werden 2,5 g 2-(4-Benzhydryl-1 -piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinolhydrogenfumaratin Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 164°C-167°C erhalten.
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35
Beispiel 4
In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 10 g 3,4-Dihydro-l(2H)-naphthalinon, 22 g 1-Benzhydrylpiperazinhydro-chlorid und 10 g 37%igem wässrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Diesem Reaktionsgemisch werden 500 ml Waser zugesetzt. Nach Ausschütteln mit 100 ml Diäthyläther wird die wässrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei wird 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naph-thalinon als Öl erhalten. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure gereinigt (Aceton-Benzol = 1:9). Hierbei werden 4,3 g 2-(4-Benz-hydryl-1 -piperazinyl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphtha-linol in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 179°-181 °C erhalten.
Elementaranalyse für C28H32ON2
Ber.: C Gef.: C
81.51; 81.70;
H H
7.82; 7.79;
N 6.79 N 6.63
40
Elementaranalyse für C30H36O 3N2- C4H4O4
Ber.: Gef.:
C 69.37; C 69.67;
H 6.85; H 6.93;
N 4.76 N 5.01
Zu 2,3 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinol werden 70 ml äthanolische Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 80°C gehalten und dann eingeengt und gekühlt. Hierbei werden 1,7 g 3-(4-Benzhydryl-1 -piperazinylmethyl)-1,2-dihydronaphtha-linhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°C-230°C (Zers.) erhalten.
45 Elementaranalysen für C28H30N2 • 2HC1
In 50 ml äthanolischer Salzsäure werden 1,3 g 2-(4-Benzhy-dryl-1 -piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthalinolhydrogenfumarat gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei 80°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und gekühlt. Hierbei werden 1,1 g3-(4-Benzhydryl-l-piperazinyl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 230°-243°C (Zers.) erhalten.
Ber.: C 71.94; Gef.: C 72.03;
H 6.90; H 6.56;
N 5.99 N 5.95
50
Beispiele 5 bis 29 Die in der folgenden Tabelle 1 genannten 1,2-Dihydronaphthalinderivate werden hergestellt, indem die entsprechenden Tetralolverbindungen der Dehydratisierungsreak-55 tion auf die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Weise unterworfen werden.
Tabelle 1
Beispiel Ra Nr.
Rb
Rc
Rd
Re
Salz Schmelzpunkt, °C (Zers.) Bruttoformel
Elementaranalyse (%)*
-H
-H
-H -H -NO
HCl 240-242
CisHuON-HCl
67.78 67.59
7.59 7.58
5.27 5.49
-H
-H
-H -H -N N
-°H2-0
2HC1 240-246
C22H26N2.2HCI
67.51 67.62
7.21
7.22
7.16 7.11
-H
-OCH3
-H
-H -IC
HCl 219-221
C16H2102N-HC1
64.96 64.80
7.50 7.55
4.74 4.89
-OCH3
-OCH3
-H -H
HCl 220-225
C17H2303N-HC1
62.66 62.78
7.42 7.42
4.30 4.12
10
11
-OCH3
-NO2
-H
-OCH3
-OCH3
-OCH3
-H -H -N N-CH,
-H -H
2HC1 238-256
-OCH3 -H
2hci 24°-245
-ö
HCl 225-226
C18H2602N2-2HC1
C29H3103N3-2HC1
C17H23O3N.HCI
57.60 57.33
64.20 64.10
62.66 62.56
7.52 7.60
6.13 6.13
7.42 7.32
7.42 7.51
7.75 7.82
4.30 4.28
12
-H
-OCH3
-NO2 -H -N 0
HCl 230-240
C16H20O4N2-HC1
56.38 56.04
6.21 6.21
8.22 7.93
13 -OCH3 -H
-H -OCH3 -N 0
14 -OCH3
15 -H
-H -H -OCH3 -N N-CK
-OCH3
-H -H -FS0"?
HCl 205-215
112-114
HCl 215-220
C17H2303N-HC1
C30H34O2N2 • H2O
CI7H2302N-HC1
62.66 62.75
76.24 75.95
65.90 65.72
7.42 7.33
7.68 7.32
7.81 7.90
4.30 4.06
5.93 5.86
4.52 4.44
Tabelle 1 (Forts.)
Beispiel Ra Nr.
Rb
Rc
Rd
Re
Salz Schmelzpunkt, °C (Zers.) Bruttoformel
Elementaranalyse (%)*
16 -H
17 -H
18 -H
19 -NH2
20 -OC4H9
21 -H
22 -H
-OCH3 -H
-OH
-OCH3
-OCH3
-Cl
-H -NJÜ-(GH2)^CH^ 2HC1 222
-och2-^> -H -H -N_p
-H -H -N 0
-H -H -N 0
-H -H
-H -H
-NJ)
HCl 211-218
HCl 211-214
2HC1 170-175
2HC1
HCl 225-230
C20H32ON2-2HC1
C22H2502N-HC1
CisHi902N-HCl
C33H40O2N2.2HCI
CisHisONCl-HCl
61.68 61.74
71.05 70.90
63.93 63.93
C16H2202N2-2HC1- 52.55 EtOH-mO 52.77
69.58 69.35
60.00 60.17
-OCH3 -H -H -NJI-CHgCOCX^H^ 2HC1 192-197
C20H28O3N2.2HCI. 55.17 H2O 55.44
8.80 8.50
7.05 7.08
7.15 7.20
7.84 7.62
7.43 7.45
6.38 6.54
7.41
7.39
7.19 7.22
3.77 3.68
4.97 4.93
6.81 6.88
4.92 4.82
4.67 4.62
6.43 6.35
23 -O-CH2-O- -H
-H -H
4Pb
HCl 237
C16H19O3N.HCI
62.03 61.93
6.51 6.56
4.52 4.41
24 -OC4H9 -OC4H9 -H -H -Ìf~b
25 -H
26 -H
-H
HCl 196-201
-H -H -NJT-CO(CH2)2CH5 HCl 198-208 OCH3 -H -H -îOT-CH2C0IQ 2HC1
210-220
C23H3503N-HC1
C19H260N2-HC1
C22H31O2N3.2HCI
67.38 67.35
68.14 67.99
59.72 59.43
8.85 8.91
8.13
8.14
7.52 7.54
3.42 3.53
8.37 8.44
9.50 9.35
Beispiel 30
In 30 ml Äthanol wird ein Gemisch von 2 g 6-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 4 g 1-Benzhydrylpiperazinhy-drochlorid und 4 g 37%igem wässrigem Formalin gelöst. Die s Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt und die wässrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasser-lo freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-l(2H) naphthalinon in Form von 15 farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 158°C-160°C erhalten.
. Elementaranalyse für C29H32O2N2
20 Ber.: C 79.06; H 7.32; N 6.36 Gef.: C 78.71; H 7.31; N 6.21
In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6-25 methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natri-30 umsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3 g 2-(4-Benzhy-dryl-1 -piperazinylmethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthalinol als öliger Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird in einem Gemisch von 20 ml 20%iger äthano-35 lischer Salzsäure und 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°-90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, wobei 2,7 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 220°-235°C (allmäh-4o liehe Zersetzung) erhalten werden.
Elementaranalyse für C29H320N2- 2HC1
Ber.: C 70.01; H 6.89; N 5.63 45 Gef.: C 69.99; H 6.92; N 5.63
In 50 ml Methanol wird 1 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinyl-methyl)-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid unter leichtem Erhitzen gelöst. Die Lösung wird durch so Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in 10 ml 55 Äthanol gelöst. Der erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 0,4 g konzentrierter Schwefelsäure in 20 ml Äthanol zugesetzt, worauf allmählich 400 ml Diäthyläther zugesetzt werden. Hierbei wird 1 g 3-(4-Benzhydryl-l-pipera-zinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrogen-« sulfat in Form eines farblosen kristllinen Pulvers vom Schmelzpunkt 150°C-165°C erhalten (allmähliche Zersetzung).
Elementaranalyse für C29H32ON2 • 2H2SO 4* H2O V2(C2H5)20
65
Ber.: C 55.10; H 6.41; N 4.15 Gef.: C 55.17; H 6.44; N 3.98
9 630912
Beispiele 31 bis 39 Tetralolverbindungen der Dehydratisierungsreaktion in ähn-
Die nachstehend in Tabelle 2 genannten 1,2-Dihydronaph- licher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen thalinderivate werden hergestellt, indem die entsprechenden beschrieben, unterworfen werden.
CH0-N N-R
2 w
Tabelle 2
Beispiel Ra Nr.
Rb
Rc
Rf
Salz Schmelzpunkt, °C Bruttoformel
(Zers.)
Elementaranalyse (%) *
31 -H
32 -H
33 -H
34
35
-OC4H9 -H
-OC4H9 -H
-OC4H9 -H
-h -och2-q -
H
-O-CH2-O-
-H
36 -H
37 -h
-»<g
-O-CH2-O-
-OHC3 -OCH3
NQ
-CHdS
-oh2-hQ
2HC1 198-205
117-118
Maleat 197-199
2HC1 203-208
2HC1 235-245
2HC1 234-245
C32H38ON2.2HCI
C32H38ON2
C32H38ON2 • C4H4O4
C35H360N2-2HC1
C29H30O2N2- 2HC1
71.23 70.75
82.36 82.27
74.19 74.08
73.29 73.29
68.09 68.04
C29H30O2N2 • 2HC1 • V2H2Q
66.91 67.00
2HC1 236-240 C24H30O2N2.2HCI
63.85 63.85
7.47 7.40
8.21 8.21
7.27 7.34
6.68 6.64
6.31 6.17
6.39 6.12
7.15 7.19
5.19 4.97
6.00 5.96
4.81 5.09
4.88 4.84
5.48 5.37
5.38 5.36
6.21 6.17
38 -OCH3 -OCH3 -H
-CH2COOC2H5
2HC1 200-210
C21H30O2N2 • 2HC1
56.37 55.90
7.21 7.29
6.26 6.51
39 -OCH3
-OCH3 -H
-chg-colq
2HC1 230-235
C23H33O3N3.2HCl.H2O
56.32
56.33
7.60 7.39
8.57 8.61
* Berechnete Werte in den oberen Reihen, gefundene Werte in den unteren Reihen.
11
630912
Pharmakologischer Versuch
Die den Blutdurchfluss durch die Arteria vertebralis steigernde Wirkung von repräsentativen Verbindungen (I) wurde wie folgt ermittelt:
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert (30 mg/kg, intravenöse
Injektion). Die Steigerung des Blutdurchflusses durch die Arteria vertebralis nach Verabreichung der Testverbindungen (1,0 mg/kg, intravenöse Injektion) wurde mit einem s elektromagnetischen Instrument gemessen, das um die rechte Arteria vertebralis gelegt war. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 genannt.
Tabelle 3
Testverbindung Zahl der Steigerung des Blutdurchflusses durch die Arteria vertebralis
Versuche (%)*
1 Min. 5 Min. 10 Min. 20 Min.
nach Verabreichung der Verbindung
3-(4-Benzhydryl-1 -piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-
5
56
53
38
31
1,2-dihydronaphthalin-hydrochlorid
(±12)
(±23)
(±28)
(±24)
7,8-Dimethoxy-3-morpholinomethyl-
5
71
14
4
1,2-dihydronaphthalin-hydrochlorid
(±28)
(±6)
(±2)
Blutdurchfluss nach Blutdurchfluss vor
* Anstieg in % = Verabreichung : Verabreichung x 1(w
Blutdurchfluss vor Verabreichung
Die Werte in Klammern stellen den Standardfehler dar.
B

Claims (10)

  1. 630912
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
    ,1
    R
    2
    R'
    in der R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die veräthert sein können, stehen und R3 eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, mit Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonyl-niederalkyl substituiert sein kann, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    ,1
    R-
    2
    R'
    OH
    in der R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihre Salze der Dehydratisierungsreaktion unterwirft.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher die verätherte Hydroxylgruppe eine niedere Alkoxygruppe ist.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher die verätherte Hydroxylgruppe eine Aralkyl-oxygruppe ist.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher die Piperazinylgruppe in N4-Stellungmit einem Aralkylrest oder einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest substituiert ist.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in welchen der Aralkylrest ein in ^-Stellung mit einem oder zwei Phenylre-sten substituierter geradkettiger niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in welchen der Aralkylrest ein Benzhydrylrest ist.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher R3 eine Morpholingruppe ist, die mit einem niederen Alkylrest substituiert sein kann.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher R1 und R2 beide niedere Alkoxyreste sind und R3 eine in N4-Stellung mit einem Aralkylrest substituierte Piperazinylgruppe ist.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher R1 ein niederer Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine in R4-Stellung mit einem Aralkylrest substituierte Piperazinylgruppe ist.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt:
    3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin,
    3-(4-Benzhydryl-1 -piperazinylmethyl)-1,2-dihydronaphthalin,
    3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin,
    3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihy-dronaphthalin,
    3 -(4-Benzhydryl-1 -piperazinylmethyl)-7-n-butyloxy-1,2-dihydronaphthalin,
    3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6,7-methylendioxy-1,2-dihydronaphthalin,
    7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-l,2-dihydronaphthalin, 5,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-l,2-dihydronaphthalin, 7,8-Methylendioxy-3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaph-thalin,
    3-(4-Benzyl-1 -piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2-dihy-dronaphthalin.
    1,2-Dihydronaphthalinderivate, die in 3-Stellung mit cycli-schen Aminomethylresten substituiert sind, sind mit Ausnahme von 3-Piperidinmethyl-l,2-dihydronaphthalin, das im Archiv der Pharmazie 275 (1937), 54 ff. beschrieben wird, unbekannt. Inder Literatur wird jedoch keine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung angegeben.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5427587A (en) * 1977-08-02 1979-03-01 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-dihydronaphthalene compound and its preparation
NL8003141A (nl) * 1980-05-30 1982-01-04 Akzo Nv Biologisch aktieve tricyclische aminen.
US4590274A (en) * 1985-01-03 1986-05-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive 1-[bis-(substituted phenyl)methyl]-4[2-(1,2,3,4-tetrahydro-substituted naphthalen-1-ylidene)ethyl]piperazines
JP2573195B2 (ja) * 1986-09-30 1997-01-22 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
US4925831A (en) * 1987-06-11 1990-05-15 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl naphthalenediols as host resistance enhancers against viral infection
EP0318235A3 (de) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. PAF-Antagonist, 1,4-disubstituierte Piperazin-Verbindungen und deren Herstellung
JPH02124003U (de) * 1989-03-24 1990-10-12
JP2501005Y2 (ja) * 1990-10-31 1996-06-12 矢崎総業株式会社 コネクタ
JPH07120541B2 (ja) * 1990-11-30 1995-12-20 矢崎総業株式会社 嵌合操作用カム部材付きコネクタ
JP2907235B2 (ja) * 1990-12-15 1999-06-21 矢崎総業株式会社 レバー付コネクタ
US5230635A (en) * 1991-06-25 1993-07-27 Yazaki Corporation Connector with lever
JP2598200B2 (ja) * 1992-03-02 1997-04-09 矢崎総業株式会社 コネクタの結合装置
JP2598412Y2 (ja) * 1992-04-03 1999-08-09 矢崎総業株式会社 低挿抜力コネクタ
US5551885A (en) * 1992-05-01 1996-09-03 Yazaki Corporation Connector system requiring small force by use of operation lever
US5474462A (en) * 1992-05-01 1995-12-12 Yazaki Corporation Connector system with a lever requiring small force
JP2613998B2 (ja) * 1992-07-10 1997-05-28 矢崎総業株式会社 低挿入力コネクタの嵌合構造
JP3027487B2 (ja) * 1992-08-19 2000-04-04 矢崎総業株式会社 低挿抜力コネクタのロック機構
JP2739627B2 (ja) * 1993-12-20 1998-04-15 矢崎総業株式会社 コネクタハウジング結合機構
US5985186A (en) * 1998-02-19 1999-11-16 Gas Research Institute Method of preparing tubular ceramic articles
JP5315611B2 (ja) * 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845058A (en) * 1970-07-20 1974-10-29 R Viterbo N-(3,4-dihydro naphthyl)-n'phenyl piperazines
BE786748A (fr) * 1971-07-26 1973-01-26 Basf Ag 1-aminomethyl-indanes-n-substitues
US3919230A (en) * 1974-02-07 1975-11-11 Smithkline Corp {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives
FR2285884A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes chimiques utilisables comme bronchospasmolytiques et procede pour leur obtention
US4022791A (en) * 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes

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