CH625702A5

CH625702A5 -

Info

Publication number: CH625702A5
Application number: CH57677A
Authority: CH
Inventors: Daniel Bichon
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1977-01-18
Filing date: 1977-01-18
Publication date: 1981-10-15
Also published as: FR2377205B1; IT7819337A0; FR2377205A1; GB1562373A; DE2802295C2; MX5547E; ES466119A1; GR61991B; DK148784B; ZA78285B; CA1092026A; LU78882A1; AU3244778A; SE439244B; IT1092286B; BR7800285A; NL7800531A; DE2802295A1; DK148784C; BE862981A

Description

L'invention a pour objet une peau artificielle ainsi que l'utilisation de cette peau artificielle comme écran s'opposant au passage de macromolécules organiques telles que levures, bactéries, virus, champignons, etc.

L'invention a pour but de fournir une peau artificielle pouvant être utilisée comme écran dégradable, au moins en partie, au contact de l'organisme humain ou animal, en libérant des produits de dégradation non toxiques, assimilables par l'organisme vivant en question.

Ainsi, la peau artificielle conforme à l'invention présente l'avantage de pouvoir être laissée en place à demeure, au moins en ce qui concerne sa partie destinée à venir en contact direct avec la plaie à protéger, grâce à sa propriété d'être biodégradable.

L'invention a également pour but de fournir une peau artificielle se comportant presque en tous points comme une peau naturelle, en combinant une très bonne rétention des liquides avec une porosité élevée, ce qui permet, d'une part, une bonne oxygénation des tissus vivants sur lesquels cette peau est appliquée et, d'autre part, l'application de substances médicamenteuses, par exemple sous forme de pommades ou de solutions aqueuses, à travers cette peau, tout en s'opposant au passage de micro-organismes, comme les microbes et virus, les levures ou champignons.

L'intérêt présenté par les écrans au moins partiellement résorba-

bles par l'organisme a déjà été reconnu antérieurement à la présente invention.

Le brevet français N° 1593518 (Parachem Corporation) décrit un pansement comprenant deux couches de matière absorbable par le corps humain, dont l'une, destinée à être appliquée directement sur une plaie, est de préférence sous forme poreuse.

Cette matière absorbable est essentiellement à base de dérivés de cellulose.

Les deux couches du pansement décrits dans ce brevet peuvent être sous une forme dense aussi bien que sous une forme poreuse ou aérée, et il est expliqué que cette dernière forme a une activité hémostatique plus élevée que la forme dense, mais qu'elle offre, en revanche, un pouvoir de retenue des liquides moindre.

Ainsi, ce pansement permet d'obtenir simplement une rétention plus ou moins efficace des liquides s'écoulant d'une plaie et une protection mécanique de celle-ci contre la contamination par les microbes, analogues à celles qui résultent de l'emploi des pansements traditionnels connus, avec pour seul résultat supplémentaire, par rapport à ces derniers, le fait de pouvoir être, au moins en partie, résorbé par l'organisme.

Le brevet US No 2682872 (Bower) décrit un pansement constitué par une matière organique desséchée, absorbable par les fluides des tissus vivants, composé de deux couches dont la première, destinée à être appliquée directement sur la plaie, a une structure poreuse, et dont la seconde, destinée à constituer la partie extérieure du pansement, est relativement non poreuse et comprend ladite matière organique dans un état moins facilement absorbable que dans la première couche du pansement.

Cette matière organique desséchée est, de préférence, constituée par des substances constitutives du sang animal.

Par conséquent, ce pansement présente, comme celui qui est décrit dans le brevet français N° 1593518, la caractéristique d'être au moins en partie résorbable par l'organisme humain, mais il ne possède pas, lui non plus, la caractéristique de perméabilité sélective qui constitue, comme il a été indiqué plus haut, l'un des principaux buts de la présente invention.

La demande de brevet français No 2150695 (Ajinomoto) porte sur un procédé de fabrication d'articles façonnés à base de polyaminoacides, ou de substances analogues, ces articles pouvant être sous forme de pellicules destinées à être employées comme peau artificielle.

Cette demande de brevet décrit l'utilisation, comme substance analogue aux polyaminoacides, de copolymères filmogènes d'acides aminés et d'esters d'acides aminés, notamment d'un copolymère de p-L-aspartate de méthyle et de L-leucine, ou encore d'un copolymère de y-L-glutamate de méthyle et de D-L-méthionine, qui sont des substances facilement résorbables par les tissus vivants.

Toutefois, bien que la structure des pellicules obtenues par le procédé décrit dans la demande de brevet français No 2150695 corresponde à une perméabilité élevée vis-à-vis de l'oxygène et de substances en solution dans un milieu aqueux, par exemple les aminoacides, les sels, le glucose et l'urée, cette structure ne permet pas de combiner une bonne rétention des fluides de l'organisme avec ladite perméabilité élevée vis-à-vis des gaz, ainsi que l'obtention d'une bonne aptitude à permettre le passage de substances médicamenteuses tout en empêchant celui des micro-organismes comme les microbes et virus.

Au contraire, la présente invention permet précisément de fournir une peau artificielle, au moins partiellement dégradable par les tissus vivants, cette peau ayant, comme il est indiqué plus haut, une combinaison de propriétés presque identique à celle de ia peau naturelle.

A cet effet, la peau artificielle conforme à l'invention est caractérisée par le fait qu'elle comprend:

— une première couche, destinée à être appliquée directement sur un tissu vivant, constituée par une matière résorbable par ce tissu, choisie parmi les polymères et les copolymères filmogènes des

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acides a-aminés, cette couche ayant une structure spongieuse formée d'une pluralité de cellules ouvertes communiquant entre elles, et

— une seconde couche, superposée à la première et solidairement à celle-ci, destinée à constituer une paroi de protection superficielle extérieure, ayant une structure semi-perméable asymétrique et des dimensions de pores telles que cette couche ait une réjection pratiquement nulle des substances à bas poids moléculaire et une réjection égale à, ou voisine de, 100% pour les substances macromoléculaires, de façon à lui permettre de s'opposer à la pénétration des micro-organismes, tout en laissant passer l'air,

l'eau et les solutions aqueuses de substances à bas poids moléculaire.

Ainsi, la peau artificielle selon l'invention se distingue des pansements antérieurement connus, à base de matières résorbables par les tissus vivants, par sa structure particulière qui comprend deux couches distinctes, bien que constituées de substances identiques ou analogues, qui ont chacune une texture et une fonction bien spécifiques et qui coopèrent l'une avec l'autre de façon à permettre d'obtenir une combinaison de propriétés qui ne se retrouve dans aucun des pansements connus.

Comme polymère et copolymère filmogène d'acide a-aminé ou d'ester alkylé d'acide a-aminé, on peut utiliser toute substance de ce genre appropriée. De tels polymères ou copolymères sont des substances macromoléculaires synthétiques filmogènes bien connues dont la préparation est décrite dans la littérature scientifique.

Il est possible d'utiliser la même substance résorbable par les tissus vivants pour former les deux couches constitutives de la peau artificielle selon l'invention.

Toutefois, on utilise, de préférence, deux matières différentes,

bien qu'apparentées, pour former ces deux couches, afin d'obtenir des propriétés physico-chimiques et mécaniques optimales pour chacune de ces couches.

Ainsi, de préférence, la première couche (celle qui est destinée à être appliquée directement sur la plaie), est constituée par un copolymère de L-leucine et d'acide a-L-glutamique. Ce dernier polymère peut être formé d'au moins 10% et d'au plus 50% de L-leucine et, pour le reste, d'acide a-L-glutamique, selon la vitesse désirée pour la biodégradation de cette couche. On sait en effet que la vitesse de biodégradation de la poly-L-leucine seule est de loin plus faible que celle de l'acide polyglutamique, de sorte que, pour un mélange de ces composés, la vitesse de biodégradation sera d'autant plus faible, respectivement d'autant plus grande, que la proportion de L-leucine sera plus grande, respectivement plus faible.

Un tel copolymère présente l'avantage particulier d'avoir des propriétés physiques très proches de celles du collagène naturel humain.

De préférence, l'épaisseur de ladite première couche est comprise entre 2 et 3 mm.

La structure spongieuse de cette première couche lui permet d'avoir une souplesse convenable pour suivre les mouvements du tissu vivant avec lequel elle est en contact et d'avoir, en outre, une bonne adhérence avec ce dernier lors de la croissance fibroblastique qui se produit au moment de sa cicatrisation.

Pour former la deuxième couche (celle qui est destinée à constituer la paroi de protection, tournée vers l'extérieur), on utilise, de préférence, un copolymère de L-leucine et de y-alkyl-L-glutamate, et plus particulièrement un copolymère formé à partir de proportions molaires égales de chacun de ces monomères.

De préférence, l'épaisseur de cette deuxième couche est comprise entre 50 et 100 jj..

La structure semi-perméable asymétrique de cette deuxième couche, qui peut être semblable à celle de certaines membranes d'ultrafiltration ou d'osmose inverse, est une structure, d'un type connu en soi, qui comporte des pores à diamètres variables dans le sens perpendiculaire à la surface de la couche, la valeur moyenne des diamètres allant en diminuant de façon approximativement régulière à partir de la face de cette couche qui est en contact avec la première couche vers la face libre de cette deuxième couche.

En ce qui concerne la réjection de la couche (ce terme désignant, dans la technique des membranes d'ultrafiltration ou d'osmose inverse, le pourcentage d'une substance en solution donnée qui est retenu par la membrane), réjection qui dépend essentiellement des dimensions des pores de cette couche qui sont situés au voisinage de la partie de la couche située du côté de sa face libre extérieure, elle correspond, par exemple, à une valeur pratiquement nulle vis-à-vis d'une substance à bas poids moléculaire, comme le chlorure de sodium, une valeur moyenne, de l'ordre de 30 à 50% pour des substances ayant un poids moléculaire plus élevé, comme l'albumine, et une valeur égale à, ou très voisine de, 100% pour des substances macromoléculaires, comme les résines synthétiques solubles dans l'eau.

Il en résulte que des substances à poids moléculaire faible ou moyen, comme des médicaments en solution aqueuse ou incorporés dans des pommades, peuvent aisément traverser la couche superficielle de la peau artificielle conforme à l'invention, lorsque cette peau est appliquée comme pansement sur une plaie, alors que les bactéries, virus et autres micro-organismes comme les levures et champignons sont efficacement maintenus à l'écart de la plaie.

En ce qui concerne la perméabilité à l'eau et aux solutions aqueuses de cette deuxième couche de la peau artificielle, elle peut correspondre, par exemple, à un flux de l'ordre de 50 cm3 d'eau/m 2/h, sous une surpression interne d'environ 12 cm de mercure dans le sens allant de la première couche vers la deuxième couche.

Il est à remarquer que la structure particulière de la peau artificielle conforme à l'invention semble lui conférer des caractéristiques de perméabilité aux liquides plus élevée dans le sens allant de la couche destinée à être appliquée sur la plaie (première couche) vers la couche superficielle (deuxième couche) que dans le sens inverse. Par conséquent, l'écoulement d'un liquide, comme l'eau ou les liquides physiologiques sécrétés par la plaie en voie de cicatrisation, est facilité sans nuire à la protection de cette plaie.

Lorsque l'on utilise cette peau comme écran, les deux couches qui la constituent peuvent être successivement dégradées intégralement par les tissus vivants de la plaie sur laquelle elle est appliquée. En variante, seule la première couche épaisse (couche à structure spongieuse) peut être dégradée et l'on détache ensuite la couche superficielle mince.

Dans le premier cas, aucune opération d'arrachage de l'écran n'est nécessaire et, dans le second cas, l'arrachage final de la couche superficielle mince peut être effectué à un stade de cicatrisation très avancé de la plaie et il est donc facile, pratiquement indolore et sans effet retardateur sur la cicatrisation.

L'invention sera mieux comprise grâce à l'exemple non limitatif suivant, destiné à illustrer l'invention sans en limiter la portée.

Exemple:

a) Préparation de la deuxième couche de la peau artificielle

On dissout 14 g d'un copolymère statistique de L-leucine et de y-méthyl-L-glutamate (proportion molaire des monomères de départ = 50/50 environ) dans 69 g de tétrahydrofuranne, puis on ajoute 17 g de formamide à la solution ainsi obtenue.

On porte ensuite la solution finalement obtenue à 0"C et on la coule sur une plaque de verre soigneusement dégraissée, de façon à former une couche visqueuse ayant une épaisseur approximative de 0,5 mm. On laisse évaporer le mélange de solvants, en maintenant cette couche pendant 2 mn à l'air, à la température ambiante, puis on trempe la plaque de verre et la couche de solution dans un bain d'eau glacée et on les maintient pendant I h dans ce bain. On obtient ainsi la formation d'une membrane semi-perméable à structure asymétrique, ayant une épaisseur approximative de 45 a (0,045 mm) qui se détache d'elle-même de la surface de la plaque de verre.

Cette membrane permet le passage d'un flux d'eau pure de 0,75 ml/mn, sous une pression de 1,5 kg/cm2, et elle présente les caractéristiques de réjection suivantes:

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Substance en solution aqueuse soumise à une Ultrafiltration à travers la membrane:

Pourcentage de réjection:

Chlorure de sodium:

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Albumine bovine:

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Polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire:

360000)

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b) Préparation de la première couche

On coule une solution concentrée d'un copolymère statistique de L-leucine et d'acide a-L-glutamique (proportion molaire des monomères de départ = 50/50 environ) dans une solution aqueuse de soude NaOH IN, sur une plaque de verre dégraissée, de façon à former une couche épaisse ayant une épaisseur approximative de 2 mm.

On lyophilise ensuite cette couche de façon à obtenir une feuille poreuse, à structure spongieuse (cellules ouvertes ayant un diamètre moyen de l'ordre de 0,1 mm), ayant une épaisseur de 1 mm environ.

Finalement, on lave cette feuille au moyen d'une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique jusqu'à neutralité.

c) Assemblage, stérilisation et conservation de la peau artificielle

On assemble les deux couches dont la préparation et les caractéristiques sont indiquées ci-dessus en les collant l'une sur l'autre au moyen de la quantité juste nécessaire d'une solution io concentrée adhésive de glycine-N-carboxyanhydride dans l'acétate d'éthyle (après collage et durcissement, la présence de cette solution n'est pratiquement plus décelable).

Finalement, on stérilise l'ensemble obtenu (vapeur d'eau sèche à 140°C) pendant 20 mn.

15 La peau artificielle ainsi obtenue peut être conservée à la température ambiante, sans altération pendant plusieurs mois au moins, à l'état humide (imprégnée de glycérine ou de sérum physiologique) sous emballage stérile.

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Claims

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1. Peau artificielle, caractérisée par le fait qu'elle comprend:

— une première couche, destinée à être appliquée directement sur un tissu vivant, constituée par une matière résorbable par ce tissu et choisie parmi les polymères et les copolymères filmogènes des acides x-aminés, cette couche ayant une structure spongieuse formée d'une pluralité de cellules ouvertes communiquant entre elles, et

l'eau et les solutions aqueuses de substances à bas poids moléculaire.

2. Peau artificielle selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ladite première couche est constituée par un copolymère de L-leucine et d'acide x-L-glutamique.

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REVENDICATIONS

3. Peau artificielle selon la revendication 2, caractérisée par le fait que ledit copolymère est constitué d'au moins 10% et d'au moins 50% de L-leucine et, pour le reste, d'acide a-L-glutamique.

4. Peau artificielle selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'épaisseur de ladite première couche est comprise entre 2 et 3 mm.

5. Peau artificielle selon la revendication 1, caractérisée par le l'ait que la seconde couche est constituée par une matière choisie parmi les polymères et les copolymères filmogènes des acides x-aminés et des esters alkylés de ces acides.

6. Peau artificielle selon la revendication 5, caractérisée par le fait que la seconde couche est constituée par un copolymère de L-leucine et de ---alkyl-L-glutamate.

7. Peau artificielle selon la revendication 5, caractérisée par le fait que ledit copolymère est formé à partir de proportions égales de chacun des monomères de départ.

8. Peau artificielle selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'épaisseur de ladite seconde couche est comprise entre 50 et 1 00 'L.