JPS6026782B2 - 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法

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JPS6026782B2
JPS6026782B2 JP59155134A JP15513484A JPS6026782B2 JP S6026782 B2 JPS6026782 B2 JP S6026782B2 JP 59155134 A JP59155134 A JP 59155134A JP 15513484 A JP15513484 A JP 15513484A JP S6026782 B2 JPS6026782 B2 JP S6026782B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アリールピベリツジ誘導体、特に１，２，
４−トリ置換−４ーアリールピベリッジ誘導体の製法に
関する。
本発明方法によって得られる化合物は、医薬または他の
ピベリジン誘導体の合成中間体として有用である。
ここで提供される化合物は、特に麻薬指抗性鎮痛剤（ｎ
ａｒｃｏｔｉｃａｇｏｎｉｓは ａ脇１ｇｅｇｃＳ）お
よび麻薬桔抗剤（Ｍｒｃｔｊｃａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ
）として有用である。痛みを除く薬剤とその製法を目指
して広範な研究が行なわれてきた。
最近、麻薬に措抗する作用を発揮する化合物について、
主として二つの理由から興味が持たれつつある。その第
１の理由は、鎮痛作用を示すと同時に濫用の可能性を著
しく減少させた麻薬桔抗化合物が望まれているためであ
り、その第２の理由は、麻薬中毒の治療に有用な化合物
が望まれているためである。Ｎーアリルノルコディンは
、多分最初に合初され、検討された麻薬桔抗剤である。
本品は、１９１４料こジェイ・ボール（Ｊ．ｐｏｈｌ）
によって合成された。さらにいくつかの類似化合物が、
作用持続性の経□桔抗剤を得る目的で合成された。これ
ら化合物のすべてについて一般的に言える特徴は、作用
持続が比較的短時間であること、経口活性が低いことお
よびアゴニスト効果が相互に異なっていることである。
一方、ピベリジン系のいつかの化合物が興味ある鎮痛活
性を示し、そのあるものが程度の異なる措抗活性を示す
ことが発見された（例えば、Ｎｍｉｍｏｔｏ，日ヒｙａ
ｓｈｉ．ＪａｐａｎＪ．Ｐｈａｎｎｃｏｌ．２３．７４
３（１９７３））。合衆国特許第３０４３８４５号と同
第２８９２８４２号を見ると、多くの１，２，３−トリ
アルキルー３−アリールピベリジン類が鎮痛薬として製
造され、評価されている。ランベイン等（Ｌａ増戊ｉｎ
，ｅｔａｌ．Ｎａｒｃｏｔｉｃ Ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔｓ ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌＰｓｙｃｈｏｐｈａｎ
ｎａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ，８，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ
，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７４，ｐｐ，１５７一１６５）
は、１群の１，４−ジ置換−４ーアリールピベリジン類
が極めて興味ある桔抗活性を示すことを記載している。
また、マツケルベィン（ＭｃＥ１ｖａｉｎ）は、数種の
１−メチル−４ーアルキル−４一（３ーヒドロキシフヱ
ニル）ピベリジン類を合成し、鎮痛剤として評価してい
る（米国特許第２８９２８４２号）。しかし、１，３，
４ートリ置換−４ーアリールピベリジンの合成について
は、その合成が困難であるためか、殆ど研究されていな
い。マッケルベイン等は、１，４−ジアルキルー４ーア
リールピベリジンを合成した際の副産物として１．３，
４ートリメチル−４−（２ーメトキシフエニル）ピベリ
ジンの合成について報告しているが（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．８０，３９１８（１９５８）、フェニル基
上のオルトまたはパラメトキシはこの化合物全体として
の鎮痛活性を失わせたとしている。また、ヤンセン（Ｊ
ａｎｓｅｅｎ）は、中枢神経抑制剤として有用な１ーア
ロイルー３，４−シアルキル−４ーアリールピベリジン
誘導体を合成している（米国特許第３０８０３７２号）
。本発明の目的は、１，３および４位にアルキル基また
はアルケニル基を有し、かつペンゼン還上にヒドロキシ
基を有する４−アリールピベリジン類を製造する方法を
提供することである。
さらに、今ひとつの目的は、有用な鎮痛作用を発揮し、
かつまたある場合には強い麻薬措抗剤として有用なピベ
リジン類を提供することである。さらにまた、本発明は
新規ピベリジン類の製造上有用な新規中間体を提供する
ことをも、その目的としている。上述の目的を達成する
ために提供する本発明の目的化合物は式１で表わされる
。
（式中、Ｒ，は水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数
３〜８のアルケニル、炭素数４〜８の（シクロアルキル
、）アルキル、フエニルエステル、ベンゾイルエチルま
たは３−フエニル−３−ヒドロキシプロピル、Ｒ２は水
素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は炭素数１〜４
のアルキルを表わす。
）本発明の目的化合物にはまた、上記ピベリジン誘導体
の製薬的に許容される醗付加塩および四級アンモニウム
塩が含まれる。
上記定義において炭素数１〜８のアルキルとは炭素数８
以下の直鏡または有枝のアルキルを意味し、具体例とし
てはメチル、エチル、イソプロピル、イソプチル、ベン
チル、３−メチルヘプチル、オクチルなどがある。
炭素数３〜８のアルケニルとは式ＣＱＡ（ただし、Ａは
炭素数２〜７のアルケニル）を意味し、具体的にはフリ
ル、３−ブテニル、３ーメチルー２ーブテニル、２，３
ージメチルー２ーブテニル、５−オクテニルなどがある
。炭素４〜８の（シクロアルキル）アルキルの典型的な
例としてはシクロプロピルメチル、１−シクロプロピル
エチル、２一シクロプロピルエチル、シクロプチルメチ
ル、２−シクロプチルプロピル、（２ーメチルシクロプ
チル）メチル、２一シクロヘキシルエチルなどがある。
前記式１において、Ｒ２は水素または炭素数１〜４のア
ルキルである。
また、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキルである。炭素数１
〜４のァルキルとしては、メチル、エチル、イソプチル
およびｎープチルが例示される。本発明の方法によれば
、式１で表わされる目的化合物は、下記式ロで表わされ
る化合物から製造される。
（式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキを表わし、Ｒ，，Ｒ
２およびＲ３は前記を同意義を有する。
）ここに言う炭素数１〜３のアルキル、としては、メチ
ル、エチル、イソプロピルおよびプロピルがあげられる
。本発明方法は、一般にフェニルアルキル、エーテルの
間製に用いられる常法によって実施される。
例えば、式０で表わされる化合物を、臭化水素酸−酢酸
、三臭化ホウ素などで処理すると式１で表わされるフェ
ノール型生成物が得られる。このようなエーテル開製法
は当業者にはよく知られており、例えば米国特許第３３
２４１３９号が参照され得る。前記式から明らかなよう
に、本発明のピベリジン化合物には、３位と４位の置換
基による立体異性体が生じる。
特に、例えば３位のアルキルは、４位のアルキルに対し
てシスまたはトランスの位置をとることができる。一般
に、前記の式においてＲ２ＣＨ２とＲ３が相互にシス型
となっているシスピベリジン化合物は麻薬措抗性鎮痛活
性（ＭｒｃｏｔｉｃａｇｏｎｉｓｔａｃｔＭツ）を示す
。
トランス異性体は麻薬桔抗性鎮痛活性を示すとともに、
別の麻薬括抗作用（ｎａｒｃｏｔｉｃａｎｔａ籾ｎｉｓ
ｔａｃｔＭｔｙ）を示す。本発明のピベリジン化合物は
、広範囲の無機および有機の酸と、製薬的に許容され得
る酸付加塩を形成する。
造塩のため使用される酸は特別のものである必要はない
が、得られる塩は動物体に対して実質上無毒でなければ
ならない。一般に使用される代表的な酸は、硫酸、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、ョウ化水素酸、スルフアミン酸
、クエン酸、酢酸、マレィン酸、リンゴ酸、コハク酸、
酒石酸、ケィ皮酸、安息香酸、アスコルビソ酸などであ
る。また、ピベリジン化合物は、広範囲の硫酸、ハロゲ
ン化水素酸および芳香族スルホン酸の有機ェステルと四
級アンモニウム塩を形成する。この種のェステルには、
塩化メチル、臭化エチル、ョウ化プロピル、臭化プチル
、ョウ化アリル、塩化ィソプチル、ジメチル硫酸、ジェ
チル硫酸、ベンゼンスルホン酸メチル、トルェンスルホ
ン酸エチル、ョウ化クロチルなどが含まれてる。ピベリ
ジン化合物の塩は、アミン塩の製造に使用される普通の
方法によって製造される。特に、ピベリジン化合物の酸
付加塩は、ＰＫａ値が約４より小さい適当な酸とピベリ
ジン化合物を、一般に非反応性有機溶媒中で反応させる
ことによって製造される。適当な酸には、塩酸、臭化水
素酸、ョゥ化水素酸、硫酸、リン酸などの滋酸が含まれ
る。有機酸もまた使用でき、例えば酢酸、Ｐ−トルェン
スルホン酸、クロロ酢酸などが用いられる。この反応に
通常使用される溶媒としては、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーナル、酢酸エチルなどがある。四
級塩は、一般に同様の方法でピベリジン化合物は硫酸ア
ルキルまたはハロゲン化アルキル（例えば硫酸メチル、
ョゥ化メチル、臭化エチル、ョウ化プロピルなど）と反
応させることにより製造される。本明細書で新規ピベリ
ジン類について述べるときは、同時にその塩も含まれて
いるものと理解されるべきである。
例えば１，３，４ートリアルキルー４−アリールピベリ
ジンが記載されているときは、そのシス体、トランス体
、シスートランスの混合物およびそれらの塩が包含され
る。一般に、本方法で製造される新規ピベリジン類は、
人間に対して使用するのに価値ある化合物である。
近年、麻薬中毒の治療のために強力な麻薬浩抗剤が強く
求められている。本発明のトランス−１，３，４−トリ
置換−４ーアリールピベリジン類は、強い麻薬指抗剤で
あり、かつ鎮痛作用をも有している。また、シス−１，
３，４−トリ置換−４−アリールピベリジン類は麻薬浩
抗１性鎮痛剤（ｎａｒｃｏｔｉｃａｇｏｎｉｓｂ）とし
て特に有用であり、殆んど耽溺性を示さない。これらの
化合物は、経口的もしくは非経口的に投与され得る。経
口投与のためには、これらは錠剤または例えば水のよう
な適当な担体に溶解または懸濁した液剤の形に製剤され
る。一般に、投与量は体重もしくは個々の必要性に応じ
て決定される。有効性分を例えば錠剤の形にする場合に
おいて、より低い用量もしくは分割した用量で使用され
るべきときは、錠剤には刻み目が入れられてもよい。皮
下注射投与は、活性物質を、例えば水中にアセトン分散
懸濁液として実施することができる。なお、本発明方法
原料物質（０）は、例えば、２，３ージ置換−３ーアリ
ールピロリーン■から次に示すような経路で製造され得
る。
すなわち、ピロリン■の１位をメチル化してピロリニウ
ム脚（Ｙはアニオン）とし、これにジアゾメタンを作用
させて二環系化合物‘Ｃ’とする。
この化合物【Ｃ｝を１００ｏｏないし２５０ｏ○で熱分
解するとテトラヒドロピリジン■が得られる。これを常
法に従って水素化するとピベリジン化合物脚が生成する
。本品は、Ｒ，がメチルである本発明原料物質（Ｄ）で
ある。これを常法に従って脱メチル化してＮ非置換体｛
Ｆ｝とし、必要に応じてアルキル化すれば、Ｎ置換体に
）が得られる。（Ｒ′，はＲ，と同一である。但し、水
素またはメチルである場合を除く。）化合物‘Ｆ｝およ
び（Ｇ）も本発明方法の原料物質である。
下記の実施例は、本発明をより完全に説明するために示
されたものである。
実施例はもっぱら例示のためであって、発明の範囲を制
限しようとするものではない。実施例には、同定資料と
して、沸点もしくは融点と元素分析値が示されている。
実施例 １トランス一１−（２−フヱニルエチル）一３
，４ージメチル−４−（３ーヒドロキシフエニル）ピベ
リジン４８％臭化水素酸１００ｃｃと酢酸１００ｃｃの
混液にトランス一１一（２ーフエニルエチル）−３，４
ージメチル−４一（３ーメトキシフエニル）ピベリジン
９．２夕を溶かして４時間加熱還流した。
反応混液を約２５００に冷し、水２００ｃｃを加え、水
酸化アンモニウムで塩基性とした。塩基性混液を酢酸エ
チルで抽出し、有機抽出液を合し、水洗後乾燥した。溶
媒を蟹去して得られる油状の生成物をジェチルェーテル
に溶かし、塩化水素ガスを加え、析出する白色結晶を櫨
取し、乾燥してトランス−１一（２ーフエニルエチル）
一３，４−ジメチルー４一（３ーヒドロキシフェニル）
ピベリジン塩酸塩を得た。Ｍｐ１６６一１７０００分析
値 Ｃ２，日２８ＮＯＣ〆 計算値 Ｃ，７２．９２；日，８．１６：Ｎ，４．０５
実験値 Ｃ，７３．０７；日，８．２５：Ｎ，４．０２
実施例２−１８下記の化合物を、実施例１と同様にして
、対応する４一（３ーメトキシフェニル）体から製造す
ることができる。
シスー１，３−ジメチル−４ーエチルー４一（３−ヒド
ロキシフェニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２８
−２３〆０分析値 Ｃ，虹２４ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，５７．３３：日，７．７０；Ｎ，４６実験
値 Ｃ，５７．５４；日，７．５３；Ｎ’４．２４トラ
ンス−１ーシクロプロピルメチルー３，４−ジメチルー
４−（３−ヒドロキシフエニル）ピベリジン塩酸塩 Ｍ
ｐ１７９−１８１℃分析値 Ｃ，７日２６ＮＯＣそ 計算値 Ｃ，６９．０２；日，８．８６；Ｎ，４．７３
実験値 Ｃ，斑．８０；日，９．０７：Ｎ，４．９９ト
ランス−１，３，４ートリメチルー４−（３−ヒドロキ
シフェニル）ピベリジン塩酸塩Ｍｐ１８５−１８７０ 分析値 Ｃ，４日２２ＮＯＣそ 計算値 Ｃ，６５．７４；日，８．６７：Ｎ，５．４８
実験値 Ｃ，６５．７３：日８．６９；Ｎ，５．３５ト
ランス一３，４−ジメチルー４−（３ーヒドロキシフエ
ニル）ピベリジン Ｍｐｌ５９一１６４ｑ０分析値 Ｃ
，３日，ぶ○計算値 Ｃ，７６．０６；日，９．３３；
Ｎ，６．８２実験値 Ｃ，７５．８７；日，９．２３；
Ｎ，６．８６トランス−１，３ージメチルー４一ｎ−プ
ロピルー４一（３ーヒドロキシフエニル）ピベリジン臭
化水素酸塩 Ｍｐ２６１−２６２０分析値 Ｃ，６日２
６ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，５８．５４：日，７．９８；Ｎ’４．２７
実験値 Ｃ，５８．２８：日，７．７１；Ｎ，４．０４
トランス一１一（２ーフエニルエチル）−３−メチル−
４−ｎープロピル−４一（３ーヒドロキシフェニル）ピ
ベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ１２４−１２が○分析値
Ｃ２３日３２ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，６６．０２；日，７．７１：Ｎ，３．３５
実験値 Ｃ，６６．２４；日，７．７０；Ｎ，３．０６
シスー１，３ージメチルー４一ｎ−プロピルー（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２
２一２２４こＣ分析値 Ｃ，６日２６ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，５８．５４：日，７．９８：Ｎ，４．２０
実験値 Ｃ，５８．８３：日８．０９：Ｎ，４．０２シ
スー１−（２ーフエニルヱチル）一３ーメチルー４−ｎ
−プロピル−４−（３ーヒドロキシフエニル）ピベリジ
ン Ｍｐ１８２一１８４ｑ０分析値 Ｃ２３日３，ＮＯ
計算値 Ｃ，８１．８５：日，９．２６；Ｎ，４．１５
実験値 Ｃ，８２．１２：日，９．３２：Ｎ，４．０４
トランス一１−（２−ペンゾイルエチル）−３，４−ジ
メチルー４−（３ーヒドロキシフヱニル）ピベリジンマ
レイン酸塩 Ｍｐ７３−７４℃分析値 Ｃ２ぷ３，Ｎ０
６計算値 Ｃ，６８．８６：日，６．８９：Ｎ，３．０
９実験値 Ｃ，６８．６４：日，７．０８：Ｎ，２．８
５トランス一１−アリルー３，４−ジメチルー４−（３
ーヒドロキシフェニル）ピベリジン塩酸塩Ｍｐ２００．
５一２０ｙｏ分析値 Ｃ，虹２４ＮＯＣク 計算値 Ｃ，６８．１９：日，８．５８：Ｎ，４．９７
実験値 Ｃ，６７．９４：日，８．７０；Ｎ，５．０５
トランス一１一（２−ペンゾイルエチル）一３．４ージ
メチルー４−（３−ヒドロキシフエニル）ピベリジン臭
化水素酸塩 Ｍｐ２００一２０３℃分析値 Ｃ２２日２
８ＮＯＢｒ計算値 Ｃ，６５．６７：日，７．０１；Ｎ
，３．４８実験値 Ｃ，６５．６０；日，７．０３；Ｎ
，３．４６トランス一１一〔（３ーヒドロキシ−３ーフ
エニル）プロピル〕一３，４−ジメチル−４一（３ーヒ
ドロキシフェニル）ピベリジン塩酸塩Ｍｐ８６−８９０
０ Ｃ２２日３ぷ０２Ｃそ 計算値 Ｃ，７０．２９：日，８．０４：Ｎ，３．７３
実験値 Ｃ，７０．１２；日，８．０２；Ｎ，３．５７
シス−１一（２ーベンゾイルエチル）一３，４−ジメチ
ルー４−（３ーヒドロキシフエニル）ピベリジン塩酸塩
Ｍｐ１４７一１４９．げ○分析値 Ｃ２２日２８ＮＯ
ＣＺ計算値 Ｃ，７０．６７：日，７．５５：Ｎ，３．
７５実験値 Ｃ，７０．８６；日，７．８４：Ｎ，３．
５４シス−１−シクロプロピルメチル−３，４ージメチ
ル−４−（３ーヒドロキシフエニル）ピベリジン塩酸塩
Ｍｐ２０７一２１０℃分析値 Ｃ，７日２ぶＯＣそ 計算値 Ｃ，６９．０２；日，８．８６；Ｎ，４．７３
実験値 Ｃ，６８．８９：日，８．７２；Ｎ，４．７５
シス−１−アリルー３，４ージメチルー４−（３ーヒド
ロキシフェニル）ピベリジン塩酸塩Ｍｐ２０９−２１１
００分析値 Ｃ，５日２６ＮＯＣそ 計算値 Ｃ，６８．１９：日，８．５８；Ｎ，４．９７
実験値 Ｃ，６８．２４＝日，８．３１：Ｎ，４．８０
シスー１，３，４ートリメチルー４−（３−ヒドロキシ
フェニル）ピベリジン臭化水素酸塩Ｍｐ２００−２０３
ｑｏ分析値 Ｃ，４日２２ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ，５６．０１：日，７．３９：Ｎ，４．６７
実験値 Ｃ，５６．２２：日，７．２１：Ｎ，４．５９
シス−１−（２−フエニルエチル）−３，４ージメチル
−４一（３−ヒドロキシフエニル）ピベリジン塩酸塩Ｍ
ｐ２２８一２３〆○（分解） 分析値 Ｃ２，日２８ＮＯＣ〆

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式IIで表わされる化合物を脱アルキル化して、式I
    で表わされる化合物を得ることを特徴とする新規アリー
    ルピペリツジ誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは炭素数
    １〜３のアルキル、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜８のアル
    キル、炭素数３〜８のアルケニル、炭素数４〜８の（シ
    クロアルキル）アルキル、フエニルエチル、ベンゾイル
    エチルまたは３−フエニル−３−ヒドロキシプロピル、
    Ｒ＿２は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ＿３は
    炭素数１〜４のアルキルを表わす。 ）
JP59155134A 1974-09-06 1984-07-24 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 Expired JPS6026782B2 (ja)

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