CH625802A5 - Process for the preparation of phenylpiperazine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of phenylpiperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CH625802A5
CH625802A5 CH455777A CH455777A CH625802A5 CH 625802 A5 CH625802 A5 CH 625802A5 CH 455777 A CH455777 A CH 455777A CH 455777 A CH455777 A CH 455777A CH 625802 A5 CH625802 A5 CH 625802A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
piperazine
phenyl
ylmethyl
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CH455777A
Other languages
English (en)
Inventor
John Pomfret Verge
William Boffey Jamieson
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of CH625802A5 publication Critical patent/CH625802A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation 45 d'une classe nouvelle de dérivés de phénylpipérazine qui présentent une activité pharmacologique intéressante.
Le procédé de l'invention porte plus particulièrement sur un dérivé de phénylpipérazine de formule (I):
R -Q-(CH ) -(CHR3) 2 m n
/
»
v
\
r y
N - R (I)
55 dans laquelle R1 représente benzyle. Q _6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué, R2 représente un phényle éventuellement substitué, R3 représente hydrogène ou C] _4 alkyle, Q représente furanne, thiophène, oxazole ou thiazole, m représente un nombre de 1 à 3 et n représente 0 ou 1, de même que les sels pharmaceutique-60 ment admissibles de ces composés, à la condition que lorsque m est 2 et n est 0, R1 ne peut pas représenter un groupe méthyle lorsque Q est le groupe thiazol-5-yle.
La restriction à «la condition que, lorsque M est 2 et n est 0, R1 ne peut pas représenter un groupe méthyle lorsque Q est le groupe 65 thiazol-5-yle» se justifie par le fait que des dérivés de phénylpipérazine de formule (I) correspondant à la définition exclue par cette restriction ont été décrits dans le brevet polonais N» 78185 du 19 mai 1975.
3
625802
De préférence, R2, et également R1 lorsqu'il représente phényle, est éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, Ci -4 alkyle, Ci -4 haloalkyle, amino, C2-4 alcanoyla-mino, hydroxyle, Ci -4 alcoxy, nitro et Ci -4 alkylsulfonamido.
L'expression Ci -4 alkyle, telle qu'elle est utilisée dans la présente description, concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle et t-butyle. L'expression C1-4 haloalkyle se rapporte à un groupe Ci_4 alkyle tel que défini ci-dessus substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et inclut des groupes tels que trifluorométhyle et pentachlorométhyle. De manière similaire, l'expression Ci -4 alkoxy se rapporte au groupe Ci -4 prémentionné rattaché à l'intervention d'un atome d'oxygène au groupe phényle.
Des classes préférées de composés de formule (I) sont ceux qui comportent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:
(a) m est 1 et n est 0;
(b) Q est thiazole;
(c) Q est oxazole;
(d) Q est thiophène;
(e) Q est furanne;
(f) R1 est C [_ 3 alkyle tel que méthyle ou isopropyle ;
(g) R1 est phényle;
(h) R1 est benzyle;
(i) R2 est phényle substitué par un ou deux radicaux méthyle. Une classe particulièrement active de dérivés de phénylpipérazine de formule (I) est constituée par:
des furannes de formule (II):
Cj _4 alkyle, Ct _4 haloalkyle, halogène, amino ou C2_4 alkanoyl-amino et m est 1 ou 2; des thiazoles de formule (V):
/ \ 2
-N M - R
w
(V)
10 dans laquelle R1 est benzyle, R2 est phényle ou p-halophényle, ou des thiazoles de formule (VI):
2 m
/ \
N N
w
,2 (II)
dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, C[ _4 alkyle, Cj _4 alcoxy et Ci _4 haloalkyle, R2 est phényle éventuellement substitué par C[ _4 alkyle, amino, Ci_4 alkylsulfonamido et C] _4 alcoxy et m représente 1 ou 3, à l'exception des composés dans lesquels R1 est phényle non substitué, m est 1, et R2 est phényle non substitué, ou dans laquelle R1 est méthyle, m est 1 et R2 est phényle éventuellement substitué par un radical unique choisi parmi halogène, C] _4 alkyle, C[ _4 alcoxy, C[ _4 haloalkyle ou est substitué deux fois par deux radicaux C) _4 alkyle;
des thiophènes de formule (III):
.va
(m)
(CK2)m-CCHE3)n-N S-R'
dans laquelle R1 est phényle, R2 est phényle, phényle substitué une seule fois par C| _4 alkyle ou C] _4 haloalkyle ou substitué deux fois par deux radicaux choisis dans le groupe formé par halogène, C[ _4 haloalkyle et C[ _4 alkyle, et dans laquelle m est 1 ou 2 et n est 0, ou dans laquelle m est 1, n est 1 et R3 est éthyle;
des oxazoles de formule (IV):
2 m
(IV)
B2
dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par C,_4 alcoxy ou halogène, R2 est phényle éventuellement substitué par
(VI) „2
dans laquelle R1 représente Cj _4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par Q _4 alkyle, C,_4 alcoxy, nitro ou C: _4 haloalkyle et R2 est phényle éventuellement substitué par C! _4 haloalkyle, ainsi 25 que les sels pharmaceutiquement admissibles de ces composés.
De préférence, dans les dérivés précités et dans le cas où c'est applicable, m représente 1.
Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont les 30 suivants:
l-[2-(5-phénylthiophén-2-yl)éthyl]-4-phénylpipérazine, l-(5-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine, l-[5-(4-méthoxyphényl)furanne-2-ylméthyl]-4-phénylpipérazine, l-[5-(3,4-diméthylphényl)furanne-2-ylméthyl]-4-phénylpipérazine, 35 l-[3-[5-(3,4-dichlorophényl)furanne-2-yl]prop-l-yl]-4-(méthyl-phényl)pipérazine,
1 -[2-(5-phénylthiophén-2-yl)but-1 -yl]-4-phénylpipérazine, l-(5-phénylthiophén-2-ylméthyl)-4-(3,4-diméthylphényl)-pipérazine,
40 l-[3-(5-phénylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(4-méthylphényl)-pipérazine,
l-[5-(4-méthoxyphényl)furanne-2-ylméthyl]-4-(4-méthylphényl)-pipérazine,
l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipérazine, 45 l-(2-benzylthiazol-4-ylméthyl)-4-phénylpipérazine, et les sels d'addition avec les acides qui sont pharmaceutiquement admissibles de ces composés.
D'autres exemples illustratifs des nouveaux composés de l'invention sont:
50 l-(5-phénylthiophén-2-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine, l-(5-phénylthiophén-2-ylméthyl)-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine, l-[5-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)furanne-2-ylméthyl]-4-
(4-fluorophényl)pipérazine, l-[3-(5-phénylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(3-trifluorométhyl-55 phénylpipérazine,
l-(2-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine, l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-aminophényl)pipérazine, l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(nitrophényl)pipérazine, l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine, 60 1 -[4-(3-trifluorométhylphényl)thiazol-2-ylméthyl]-4-phényl-pipérazine,
l-(4-phénylthiazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine, l-[2-[5-(4-chlorophényl)oxazol-2-yl]-éthyl]-4-phényl-pipérazine,
65 l-[2-(5-phényIoxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipérazine, l-[2-(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine, l-[l-(5-phényloxazol-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthylphényl)pipérazine, l-[l-(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)pipérazine,
625802
4
1 -( 5-phényloxazol-2-ylméthyl)-3-méthyl-4-(4-méthylphényl)-pipérazine,
I-(5-phényIoxazol-2-y]méthyl)-2,3-diméthyl-4-(4-méthylphényl)-pipérazine,
l-[2-[4-(chlorophényl)thiazol-2-yl]éthyl]-4-phénylpipérazine, l-[2-(4-phényIthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipérazine, l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine, 1 -[ 1 -(4-phényIthiazol-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthylphényl)pipérazine, 1 -[ 1 -(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)pipérazine, I-(4-phénylthiazol-2-yIméthyI)-4-(4-méthanesulfonamidophényl)-pipérazine,
l-[2-[5-(4-chlorophényl)furanne-2-yl]éthyl]-4-phénylpipérazine, l-[2-(5-phényIfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipérazine, l-[2-(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine, l-[l-(5-phénylfuranne-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthylphényl)pipérazine, I-[l-(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)pipérazine, l-(5-phénylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipérazine, l-(5-phénylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthanesulfonamidophênyl)-pipérazine,
1 -[4-(4-phény lthiazol-2-yl)but-1 -yl]-4-phénylpipérazine,
l-(5-phénylthiophén-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipérazine,
I-(5-phénylthiophén-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine,
l-(5-méthyloxazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine,
l-(4-méthyloxazol-2-yIméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipérazine,
l-[2-(5-méthyIoxazol-2-yI)éthyI]-4-(4-chlorophényl)pipérazine,
l-[2-(4-méthyloxazoI-2-yl)éthyl]-4-(3-méthylphényl)pipérazine,
1 -[3-( 5-méthy loxazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chlorophényl)pipérazine,
l-(5-benzyloxazol-2-yIméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine,
l-(4-benzyloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-acétylaminophényl)pipérazine,
l-[2-(5-benzyIoxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipérazine,
l-[2-(5-benzyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipérazine,
1 -[3-(5-benzyloxazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(4-éthoxyphényl)pipérazine,
l-(5-méthylthiazoI-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine,
l-(4-méthylthiazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipêrazine,
I-[2-(5-méthyIthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipérazine,
l-[2-(4-méthylthiazol-2-yl)êthyl]-4-(3-méthylphényl)pipérazine,
l-[3-(5-méthylthiazol-2-yl)prop-l-yl]-4-(2-chlorophényl)pipérazine,
l-(5-benzylthiazol-2-yIméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine,
I-(4-benzyIthiazol-2-ylméthyl)-4-(3-acétylaminophényl)pipérazine,
l-[2-(5-benzylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-aminophényl)pipérazine,
l-[2-(5-benzylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipérazine,
I -[3-( 5-benzy lthiazol-2-yl )prop-1 -yl]-4-(4-éthoxyphényl)pipérazine,
I -( 5-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine,
l-(4-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipérazine,
1 -[2-( 5-méthylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipérazine,
l-[2-(4-méthylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(3-méthylphényl)pipérazine,
1 -[3-( 5-méthy lfuranne-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chlorophényl)pipérazine,
l-(5-benzyIfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine,
I-(4-benzylfuranne-2-ylméthyl)-4-(3-acétylaminophényl)pipérazine,
l-[2-(5-benzylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipèrazine,
l-[3-(5-benzyIfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(4-éthoxyphényl)pipérazine,
l-(5-méthylthiophén-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine,
l-(4-méthylthiophén-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphênyl)pipérazine,
l-[2-(5-méthylthiophén-2-yl)éthyI]-4-(4-chlorophényl)pipérazine,
l-[2-(4-méthylthiophén-2-yl)éthyl]-4-(3-méthylphényl)pipérazine,
1 -[3-(5-méthylthiophén-2-yl)prop-1 -yl]-
4-(2-chIorophényl)pi pérazi ne,
I-(5-benzyIthiophén-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine,
l-(4-benzyIthiophén-2-ylméthyl)-4-(3-acétylaminophényl)pipérazine,
l-[2-(5-benzylthiophén-2-yl)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipérazine,
l-[2-(5-benzyIthiophén-2-yl)éthyI]-4-(4-êthylphényl)pipérazine,
1 -[3-( 5-benzylthiophén-2-yI)prop-1 -yl]-4-(4-éthoxyphényl)pipérazine,
et les sels d'addition avec les acides qui sont pharmaceutiquement admissibles de ces composés.
L'invention fournit également un procédé pour la préparation de dérivés de pipérazine de formule (I) ou des sels d'addition avec les acides de ceux-ci qui comporte:
la condensation d'un composé de formule (VII):
R1 —Q—(CH2)m —(CHR3)n —L (VII)
dans laquelle L représente le groupe scindé, avec un composé de formule (VIII):
I& \-R2 <VI,I>
W
La réaction de condensation s'effectue de préférence en présence d'un accepteur de protons tel qu'une base, par exemple le carbonate de sodium. Des solvants polaires tels que les alkanols, par exemple l'éthanol, sont des solvants convenables pour la réaction qui s'effectue avantageusement en chauffant sous reflux. Le groupe scindé L peut être n'importe quel radical connu pour convenir dans de telles réactions de condensation, mais il convient de mentionner que les atomes d'halogène, par exemple le chlore ou méthylsulfonyle ou encore des groupes benzènesulfonyles substitués, donnent de bons résultats dans cette réaction. La réaction s'effectue de préférence dans un domaine de température de 20 à 150 C. Des composés de formule (VII) sont connus [voir «J.A.C.S.», 56,470-1 (1934) et 53,1470-3 (1931)], ou sinon ils peuvent être préparés par des techniques connues.
Les composés de formule (I) obtenus par les procédés susmentionnés peuvent être isolés tels quels ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.
Les sels d'addition avec un acide sont de préférence des sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement admissibles, avec des acides convenables tels que ceux qu'on obtient avec des acides inorganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique, ou avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tartrique, citrique, salicylique, o-acétoxybenzoïque, nicotinique ou isonicotinique, et des acides sulfoniques organiques, par exemple l'acide méthane-sulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, p-tolu-ènesulfonique, ou naphtaIène-2-sulfonique. Outre les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels relèvent également de l'invention, à savoir des sels d'addition acides tels que ceux que l'on obtient par exemple avec l'acide picrique ou oxalique; ces derniers peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés ou pour la production d'autres sels d'addition avec les acides, par exemple les sels d'addition pharmaceutiquement admissibles, ou encore peuvent être utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purification des bases.
Un sel d'addition avec un acide obtenu peut être transformé en composé libre par des procédés connus, par exemple en le traitant à l'aide d'une base, telle qu'un hydroxyde ou un alkoxyde métallique, comme un hydroxyde de métal alcalin, ou d'un métal alcalino-terreux, à savoir l'hydroxyde de lithium, I'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium; avec un carbonate métallique tel qu'un carbonate ou un hydrogénocarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, avec de l'ammoniac ou avec une préparation échangeuse d'ions hydroxyde ou encore avec n'importe quel autre réactif convenable.
Un sel d'addition avec un acide obtenu peut être transformé en un autre sel d'addition avec un acide par des procédés connus: par exemple, un sel d'un acide inorganique peut être traité par un sel métallique, comme un sel de sodium, de baryum ou d'argent d'un acide dans un diluant convenable, dans lequel le sel inorganique obtenu est insoluble, permettant ainsi de le retirer du milieu réactionnel. Un sel d'addition avec un acide peut être transformé en un autre sel d'addition avec un acide par traitement à l'aide d'une préparation échangeuse d'anions.
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont montré des propriétés utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique de maladies d'hypersensibilité im5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
625802
médiate incluant l'asthme des mammifères. Les composés présentent une faible toxicité.
Les composés obtenus par le procédé de la présente invention peuvent être administrés par différentes voies et, à cet effet, peuvent être présentés sous forme de compositions de formes différentes. Ainsi, les composés ou compositions peuvent être administrés par voie orale, rectale, topique ou parentérale (par exemple par injection ou par infusion intraveineuse continue ou discontinue)
sous forme, par exemple, de comprimés, losanges, comprimés à sucer, cachets, sachets, élixirs, suspensions, suppositoires, aérosols, 'onguents ou pommades (contenant par exemple de 1 à 10% en poids d'un composé actif dans une base convenable), de capsules de gélatine molle ou dure, de solutions ou de suspensions d'injection dans des milieux physiologiquement admissibles, ou de poudres sous emballage stérile absorbées sur un support matériel permettant de préparer des solutions d'injection.
Avantageusement, les compositions peuvent être prévues sous forme de dosage unitaire qui, de préférence, contiennent chacune de 5 à 500 mg (de 5,0 à 50 mg dans le cas d'administration parentérale, de 5,0 à 50 mg dans le cas d'inhalation et de 25 à 500 mg dans le cas d'une administration orale ou rectale) d'un composé de formule I. Des posologies variant de 0,5 à 300 mg/kg/j — de préférence de 0,5 à 20 mg/kg de composant actif peuvent être appliquées bien que l'on comprendra que la quantité de composé ou de composés de formule (I) qui sera effectivement administrés sera déterminée par le médecin traitant, compte tenu des circonstances particulières, incluant l'état à traiter, le choix du composé administré et le choix de la voie d'administration et, par conséquent, la zone de dosage et la posologie précitée —, ne limitent en aucune manière la portée de la présente invention.
Les compositions seront normalement constituées par au moins un composé de formule I avec un support ou dilué par un support ou encore enrobé ou encapsulé dans un support ingérable, sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un emballage en papier, d'un autre emballage ou encore dans un emballage à jeter tel qu'une ampoule. Le support ou diluant peut être une matière solide, semi-solide ou liquide, qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour la substance thérapeutiquement active.
Quelques exemples de diluants ou supports qui peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, le propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine tendre blanche, le kaolin, le dioxyde de silicium pyrogéné, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinyl-pyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylês, l'huile de théobromine, l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitan, le lactate d'êthyle, l'hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, le trioléate de sorbitan, le sesquioléate de sorbitan et l'alcool oléylique, ainsi que des gaz propulseurs tels que le trichlorbmonofluoro-méthane, le dichlorodifluoromêthane et le dichlorotétrafluoro-éthane. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher le collage et l'adhérence des ingrédients en poudre aux matrices et aux poinçons des presses. A cet effet, on peut utiliser par exemple les stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium, le talc ou l'huile minérale.
L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent.
Exemple 1 :
a) 2-Acétoxythioacêtamide
On fait rapidement passer un courant de H,S gazeux sec dans une solution de 150 g (1,52 mol) de 2-acétoxyacêtonitrile et 20 ml de triéthanolamine dans 500 ml d'éthanol sec en agitant vigoureusement. La température interne augmente jusqu'à environ 55 C. Le courant gazeux est maintenu pendant 3 h, après quoi la Chromatographie gazeuse (G.L.C) indique que la réaction est terminée. L'excès de H2S gazeux est chassé par un courant d'azote et le solvant EtOH est évaporé jusquà siccité. La masse cristalline collante restante est extraite par de l'éther bouillant, un léger résidu insoluble étant rejeté. Les extraits combinés sont traités avec du charbon décolorant,
filtrés et évaporés jusqu'à un volume d'environ 400 ml. En refroidissant à 0°C, on obtient 170 g de 2-acétoxythioacétamide légèrement collant. Ce composé a été utilisé pour l'étape ultérieure sans caractérisation complémentaire.
b) 2-Hydroxyméthyl-4-phénylthiazole
39,9 g (0,2 mol) de 2-bromoacétophénone et 30 g (0,225 mol) de 2-acétoxythioacétamide sont dissous dans 150 ml de dioxanne. Le mélange est agité et chauffé au bain de vapeur pendant 15 mn et produit une masse de cristaux. 40 ml d'HCl aqueux 5N sont ajoutés et le chauffage est poursuivi pendant 30 mn supplémentaires. Le dioxanne est évaporé sous vide et le résidu est neutralisé par une solution de Na2C03 aqueuse. Le solide est recueilli, lavé par de l'eau et séché. Après recristallisation dans le benzène, 33,5 g (87%) du produit sont recueillis qui présentent un P.f. de 88-89° C.
c) 2-Chloromêthyl-4-phènylthia:ole
6,25 g (0,052 mol) de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à goutte dans une solution agitée de 9,55 g (0,05 mol) de 2-hydroxy-méthyl-4-phénylthiazole et 4,0 g (0,051 mol) de pyridine sèche dans 60 ml de benzène maintenus à la température ordinaire. Le mélange est agité et chauffé à ébullition pendant 1 h. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite extrait avec 2 x 70 ml d'H20 et séché sur MgS04 anhydre. Le solvant est éliminé sous vide et l'huile rouge restante est extraite avec 100 ml d'éther de pétrole à 40-60c C en rejetant le petit résidu goudronneux. L'extrait est traité par du charbon décolorant, filtré et évaporé en laissant une huile rouge jaunâtre qui cristallise par refroidissement.
Rendement 9,9 g = 94,5%.
On ne procède pas à une purification complémentaire et la matière est utilisée directement pour l'étape ultérieure.
d) l-(4-Phënyl-2-thia:olylmèthyl)-4-phénylpipèra:ine
Un mélange de 4,19 g (0,02 mol) de 2-chlorométhyl-4-phényl-thiazole brut, 3,24 g (0,02 mol) de N-phénylpipérazine et du carbonate de sodium anhydre finement pulvérisé dans 60 ml d'éthanol absolu est ajouté et soumis à ébullition sous reflux pendant 8 h. Le solvant est évaporé à sec, le résidu solide est mis en suspension dans 100 ml d'eau et ensuite extrait par 2 x 100 ml CH2C12. Les extraits sont lavés à l'eau et séchês sur MgS04 anhydre. Après évaporation du solvant et recristallisation du résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole à 60-80 C (avec traitement au charbon de bois), on obtient 5,03 g (75%) du produit souhaité ayant un P.f. de 142-143 C.
Exemples 2 à 19
De manière similaire, on a préparé:
(2) l-(4-Phényl-2-thiazolylméthyl)-4-(3-bromophényl)pipérazine, P.f. 127,5-128,5 C.
(3) l-(4-Phényl-2-thiazolylméthyl)-4-(3,4-dichlorophényl)-pipérazine, P.f. 144-146 C.
(4) 1 -(4-Phényl-2-thiazolylméthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-pipérazine, P.f. 112-113 C.
(5) l-(4-Phényl-2-thiazolylméthyl)-4-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)pipérazine, P.f. 117-119e C.
(6) l-(4-Phényl-2-thiazolylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipérazine, P.f. 141-143 C.
(7) 1 -(4-Phényl-2-thiazolylméthyl)-4-(4-méthoxyphényl)-pipérazine, P.f. 148-149 C.
(8) l-[4-(4-Chlorophényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 164-165 C.
(9) l-[4-(4-Chlorophényl)-2-thiazolylméthyl]-4-(3-bromophényl)-pipérazine, P.f. 100-101 C.
5
10
15
20
25
30
35
4(1
45
50
55
60
65
625802
6
( 10) 1 -[4-(4-Bromophényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 166= C.
(11) l-[4-(3-Chlorophényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 129-131°C.
(12) 1 -[4-(2-Chlorophényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 100-101 °C.
(13) 1 -[4-(3,4-Dichlorophényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phényl-pipérazine, P.f. 138-139,5° C.
(14) 1 -[4-( 3-T rifluorométhylphényl)-2-thiazoIylméthyl]-4-phényl-pipérazine, P.f. 110-111 ° C.
(15) 1 -[4-(4-Méthoxyphényl)-2-thiazolyIméthyl]-4-phénylpipér-azine ■ HCl, P.f. 201 °C.
(16) 1 -[4-(4-M éthy lphényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipér-azine ■ HCl, P.f. 175-180° C.
(17) 1 -[4-(3-Méthylphényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 113-113,5° C.
(18) 1 -[4-(4-Hydroxyphényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 228-230° C.
(19) 1 -[4-(4-Nitrophényl)-2-thiazolylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 195-198 C.
Exemple 20:
a) Chloroaeétamide de N-phènaeyle
25 g (0,226 mol) de chlorure de chloroacétyle sont ajoutés lentement à une solution agitée de 25,9 g (0,151 mol) de chlorhydrate de phénacylamine dans 80 ml de diméthylformamide sec (DMF) à la température ordinaire. La température interne monte à environ 40 C. Le mélange est agité pendant 4 h après l'addition, et la plus grande partie du DMF est évaporée sous vide. Le résidu est traité par 200 ml d'eau et le précipité cristallin est recueilli, lavé à l'eau et séché. Rendement 24,75 g (77%). P.f. 118-119' C.
b) 2-Chlorométhyl-5-phényloxazole
22,6 g (0,107 mol) de chloroaeétamide de N-phénacyle sont mélangés avec 200 g d'acide polyphosphorique et la masse est chauffée en agitant pendant 30 mn à 150 C. On verse ensuite le liquide chaud, tout en l'agitant vigoureusement, dans 800 ml d'eau. Le mélange ainsi formé est extrait par 3 x 100 ml de chloroforme, les extraits sont lavés avec de l'eau et séchés sur sulfate de magnésium. Le CHCI3 est évaporé et l'huile restante est extraite par 400 ml d'éther de pétrole bouillant (60-80 C). La solution résultante est traitée par du charbon de bois décolorant pour éliminer la matière goudronneuse, et évaporée, en donnant une huile jaune pâle qui cristallise rapidement. Rendement 18,8 g (91%). P.f. 70-71 C.
c) l-(5-phényloxa:ol-2-yIméthylj-4-phënylpipèra:ine Une solution de 3,87 g (0,02 mol) de 2-chlorométhyl-
5-phényloxazole et 3,25 g (0,02 mol) de N-phénylpipérazine dans 60 ml d'éthanol absolu est soumise à ébullition et agitée avec 5 g de carbonate de sodium anhydre finement pulvérisé pendant 6 h.
La solution est évaporée à sec et traitée par 60 ml d'eau. La suspension ainsi obtenue est extraite par 2 x 70 ml de dichloromé-thane. Les extraits sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec. Le résidu solide est recristallisé dans de l'éther de pétrole à 80-100 C en utilisant du charbon de bois décolorant. Rendement 4,67 g. P.f. 96 C.
Exemples 21 à 35:
De manière similaire, on a préparé:
(21) 1 -( 5-PhényIoxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl Jpipérazine, P.f. 113-114 C.
(22) l-(5-PhényloxazoI-2-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine, P.f. 73 C.
(23) I -( 5-PhényIoxazol-2-ylméthyI)-4-(4-chlorophényljpipérazine, P.f. 125-126 C.
(24) l-(5-PhényIoxazol-2-ylméthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-pipérazine, P.f. 69-70 C.
(25) 1 -(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(3,4-dichlorophényl)pipérazine, P.f. 134-135°C.
(26) l-(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine, P.f. 121-122°C.
(27) l-(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(3-méthoxyphényl)pipérazine, P.f. 100°C.
(28) 1 -(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(2,4-diméthoxyphényl)-pipérazine, P.f. 89-91°C.
(29) 1 -(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-pipérazine, P.f. 93-95° C.
(30) l-(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-éthoxyphênyl)pipérazine, P.f. 98°C.
(31) 1 -[5-(4-Fluorophényl)oxazol-2-ylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 114-116°C.
(32) l-[5-(4-Fluorophényl)oxazol-2-ylméthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-pipérazine, P.f. 112°C.
(33) l-[5-(4-Méthoxyphényl)oxazol-2-yIméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 112-115C.
(34) 1 -[5-(4-Méthoxyphényl)oxazol-2-ylméthyl]-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine, P.f. 148-150 C.
(35) l-(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine, P.f. 170-172°C.
Exemple 36:
l-(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-aminophényl)pipérazine
Une solution de 7,28 g (0,02 mol) de l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)-pipérazine dans 50 ml d'acide acétique glacial est hydrogénée sur 100 mg d'un catalyseur de palladium à 5% sur charbon de bois, à la pression atmosphérique et à la température ordinaire, jusqu-à ce que l'absorption d'hydrogène prenne fin. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est traité par une solution aqueuse de bicarbonate de calcium en donnant un produit cristallin blanc. On obtient après séchage 6,54 g (98%) d'un produit, P.f 130e C.
Exemple 37:
I-( 5-Phênyloxazol-2-ylmêthyl)-4-(4-acêtamidophényl)pipéra-zine
3,0 g (0,009 mol) du composé 4-aminophényl de l'exemple 36 sont chauffés pendant 1 h sous un bain de vapeur avec 5 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'anhydride acétique. Le mélange est versé dans 200 ml d'eau, bien agité, et le précipité recueilli est lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans le méthanol, le produit obtenu pèse 2,45 g et fond à 196-197° C.
Exemple 38:
l-(5-Phényloxazol-2-ylméthyl)-4-( 4-hydroxyphényljpipérazine
5,02 g (0,066 mol) de propane-1-thiol sont ajoutés lentement à une suspension agitée d'un mélange à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (3,17 g; 0,066 mol) dans 140 ml de diméthylformamide anhydre. A la solution de propane-1-thiolate de sodium ainsi formée, on ajoute 7,7 g (0,022 mol) de l-(5-phényl-oxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine. La solution est chauffée sous reflux sur bain d'huile pendant 10 h sous une atmosphère d'azote. Le mélange est ensuite versé dans 600 ml d'eau et extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On extrait plusieurs fois par de l'eau, sèche et évapore pour obtenir un solide blanc. Après recristallisation dans un mélange dioxanne,/éther de pétrole à 60-80 C, on obtient 5,5 g (74,5%) d'un produit, P.f. 189-190 C.
Exemple 39:
l-[2- ( 5-Phényloxazol-2-yl ) èthyl]-4-phénylpipérazine a) N-Phènacyl-3-bromopropanamide
25 g (0,146 mol) de chlorure de 3-bromopropionyle sont ajoutés lentement à une solution agitée de 17,15 g (0,1 mol) de chlorhydrate de phénacylamine dans 50 ml de diméthylformamide à la tempéra-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
625802
ture ordinaire. La température interne monte jusqu'à environ 40°C. Le mélange est agité pendant 2 h et le DMF est éliminé sous vide. Le résidu est dilué par 200 ml d'eau, et le solide cristalin est recueilli,
lavé à l'eau et séché. On obtient 9,49 g (35%) de produit, P.f. 114°C.
b) N-Phënacyl-3- (4-phênylpipêrazine-l-yl)propanamide
Une solution de 10,2 g (0,038 mol) de N-phénacyl-3-bromopropanamide et 12,0 g (0,074 mol) de N-phénylpipérazine dans 100 ml de DMF sec est agitée avec 15,0 g de carbonate de sodium anhydre finement pulvérisé pendant 18 h à la température ordinaire. La température est ensuite augmentée à 80° C et maintenue pendant 12 h pour terminer la réaction. Le DMF est évaporé sous vide et le résidu est dilué par 100 ml d'eau. Le mélange est extrait par 3 x 100 ml de chloroforme. Ces extraits sont à leur tour extraits par 2 x 100 ml d'HCl 2N, et on rejette la phase organique. La phase aqueuse est rendue basique par une solution NaOH à pH 9 et extraite par 3 x 75 ml CHC13. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Après élimination du solvant, la gomme visqueuse restante est triturée par de l'éther pour donner un solide de couleur chamois. Après recristallisation dans l'isopropanol, le produit obtenu pèse 6,0 g et fond à 126°C.
c) l-[2- (5-Phényloxazol-2-yl)éthylJ-4-phénylpipérazine
4,03 g (0,011 mol) de N-phénacyl-3-(4-phénylpipérazine-l-yl)-propanamide sont mélangés avec 36 g d'acide polyphosphorique, agités et chauffés à 140°C pendant 30 mn. Le mélange est dissous dans 100 ml d'eau, refroidi et extrait par 2 x 30 ml de chloroforme. La phase organique est rejetée, et la phase aqueuse est rendue basique jusqu'à pH 9 par une solution NaOH aqueuse à 50%. L'émulsion formée est extraite par 3 x 100 ml de chloroforme, et les extraits sont séchés et évaporés. Le résidu cristallin est recristallisé dans l'éther de pétrole à 60-80°C. Rendement 2,6 g, P.f. 84-85°C.
Exemple 40:
l-[5-( 3-Trifluorométhylphényl)furanne-2-ylméthyl]-
4-phénylpipérazine (a) 2-Hydroxymêthyl-5-(3-trifluoromêthylphênyl)furanne
21,2 g (0,1 mol) de 2-(3-trifluorométhylphényl)furanne [«J.
Chem. Soc.», (C), 2737 (1968) et «Acta Chem. Scand.», 24, 2379 (1970)] sont agités dans 100 ml de tétrahydrofuranne puis refroidis à —40: C, et 0,1 mol de N-butyl lithium en solution dans l'hexane est ajouté goutte à goutte. Après agitation pendant 1 h à —40 C, 3,3 g (0,11 mol) de paraformaldéhyde sont ajoutés progressivement. On agite le mélange à —40 C pendant 30 mn, et on permet ensuite à la température de remonter. A 10 C, une réaction exothermique démarre, et la température monte progressivement jusqu'au 40°C (en 10 mn) puis retombe progressivement à 20CC. Après agitation pendant 1 h supplémentaire, la solution brun clair est versée dans un mélange eau/glace, amené à un pH d'environ 4 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. L'extrait dans l'acétate d'éthyle, après séchage sur MgS04, est évaporé pour donner une huile visqueuse jaune brunâtre qui est distillée sous vide pour donner le 2-hydroxyméthyl-5-(3-trifluorométhylphényl)furanne sous forme d'un liquide incolore, P.éb. 125"C/o,5 mm. On obtient 16,2 g de produit qui, par repos, donne des cristaux, P.f. 45 C.
b) 2-Bromométhyl-5-( 3-trifluorométhylphényl jfuranne
4,84 g (0,02 mol) du composé hydroxyméthyle préparé comme en a) ci-dessus sont dissous dans 30 ml de diméthylformamide refroidi à 0-5 C, et on ajoute goutte à goutte en agitant 1,7 ml (0,02 mol) de bromure de thionyle. Après 2 h, la solution jaune verdâtre est versée dans un mélange eau/glace et extraite à l'aide d'éther diéthylique. L'extrait dans l'éther est lavé par NaCl (solution saturée), séché sur un tamis moléculaire 3A et évaporé pour donner une huile brun clair qui cristallise lentement (4,6 g).
c) l-[5-(3-trifluorométhyIphényl)furan-2-ylméthyl]-4-phénylpipérazine
0,015 mol du produit bromoéthyle selon b) ci-dessus sont agités dans 50 ml de dioxanne avec 2,75 g (0,017 mol) de N-phénylpipérazine en présence de 1,5 g de carbonate de sodium anhydre, et le mélange est chauffé sous reflux pendant 7 h, versé sur un mélange eau/glace et extrait par du chloroforme. L'extrait chloroformé est lavé à l'eau, puis par une solution saline saturée et, finalement, évaporé pour donner une huile qui, par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique dans l'éther, donne 2,1 g d'un solide cristallin de couleur crème. 2 g de ce chlorhydrate sont dissous dans 15 ml de chloroforme et agités avec 15 ml d'eau, et une solution saturée de carbonate de sodium est ajoutée goutte à goutte jusqu'à réaction alcaline. Les phases sont séparées, et la couche chloroformée est évaporée pour donner 1,7 g d'une huile de couleur paille qui cristallise lentement. On cristallise ensuite dans l'éther de pétrole à 60/80°C, ce qui permet d'obtenir 1,2 g du composé du titre: l-[5-(3-trifluorométhylphényl)furan-2-ylméthyl]-4-phénylpipérazine, P.f. 94° C.
De manière similaire, on a préparé les composés suivants, sauf que les composés hydroxyméthyle intermédiaires sont transformés en composés chlorométhyle à l'aide de chlorure de thionyle.
Exemple 41:
l-[5-( 4-Chlorophënyl)furanne-2-ylmèthylJ-4-phénylpipérazine
P.f. 140°C.
Exemple 42:
Monochlorhydrate de l-[S-(4-chlorophênyljfuranne-2-ylméthyl]-
4- ( 3-trifluorométhylphényl) pipérazine
La base libre est obtenue sous forme d'une huile visqueuse, qui ne peut pas être extraite, et transformée en monochlorhydrate, P.f. 220 C.
Exemple 43:
Monochlorhydrate de l-[5-(4-chlorophényl)furanne-2-ylméthyl]-
4-( 3-chlorophényl jpipérazine
P.f. 215 C.
Exemple 44:
a) 5-Phényl-2- (2-hydroxyéthylJ thiophène
16,0 g (0,1 mol) de 2-phénylthiophène sont mis en réaction de manière similaire à l'exemple 40, mais on utilise 10 ml (0,2 mol) d'oxyde d'éthylène au lieu de paraformaldéhyde. Le produit du titre est obtenu sous forme d'un solide cristallin jaune pâle, P.f. 74°C.
b) l-[2- (5-Phénylthiophène-2-yl) éthyl]-4-phénylpipérazine
6,13 g (0,03 mol) du composé hydroxyéthyle obtenu selon a) ci-dessus sont mis en réaction comme dans l'exemple 40 b), mais on utilise le chlorure de thionyle au lieu du bromure de thionyle. Le composé chloroéthyle est obtenu sous forme d'une huile colorée paille (6,2 g), qui cristallise par repos, P.f. 40° C. Ce produit est agité dans 50 ml de dioxanne avec 4,8 g (0,03 mol) de N-phénylpipérazine en présence de 3,0 g de carbonate de sodium anhydre et le mélange est chauffé sous reflux pendant 24 h. Le mélange est filtré pour éliminer le carbonate de sodium et le filtrat est évaporé pour donner une huile jaune pâle qui est reprise dans de l'éther de pétrole chaud de 40-60° C et que l'on fait percoler dans une colonne de gel de silice en utilisant du benzène/acétate d'éthyle (4/1 v/v) comme agent développant. La bande qui se déplace initialement rapidement contient 3,5 g du composé chloroéthyle n'ayant pas réagi. La bande qui se déplace plus lentement contient le composé du titre qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, présente un P.f. de 124°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625802
8
De manière similaire, on a préparé:
Exemple 45:
l-[ 2-f 5-Phénylthiophén-2-yl jéthyl]-4-(4-méthylphénylj-pipérazine
P.f. 158 C.
Exemple 46:
1- < 2-Méthylthia:ol-4-ylméthyl 1-4-13-bromophényl )pipérazine
Un mélange de 7,4 g (0,05 mol) de 4-chlorométhyl-2-méthylthiazole, 12,05 g (0,05 mol) de l-(3-bromophényl)pipérazine et 10 g de carbonate de sodium anhydre est mis en suspension dans 150 ml d'éthanol absolu. Le mélange est agité et soumis à ébullition sous reflux pendant 8 h. Le solvant est ensuite évaporé à sec, et on ajoute 100 ml d'eau. L'émulsion ainsi formée est extraite par du dichlorométhane, les extraits organiques étant séchés sur sulfate de magnésium et évaporés pour donnder une huile. Celle-ci étant dissoute dans du benzène sec, traitée par du charbon décolorant et filtrée. Le filtrat est évaporé pour donner le composé du titre sous forme d'une huile qui cristallise complètement, P.f. 82'C (éther). De manière similaire, on a préparé les composés suivants:
Exemple 47:
Chlorhydrate double de l-(2-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-f 3-trifluorométhylphênyl ) pipérazine
P.f. 176-178 C.
Exemple 48:
I-( 2-Méthylthiazol-4-ylméthyl )-4-( 3-chlorophényl ) pipérazine P.f. 71-72 C.
Exemple 49:
l-t 2-Méthylthiazol-4-ylméthyl )-4-( 3-méthoxyphényl ) pipérazine P.f. 71.5-72.5 C.
Exemple 50:
1-( 2-Méthylthiazol-4-ylméthyl )-4-( 4-bromophényl ) pipérazine P.f. 114-115 C.
Exemple 51 :
l-i 2-Métliylthiazol-4-ylméthyl )-4-( 2-hromophényl jpipérazine P.f. 85-86,5 C.
Exemple 52:
Chlorhydrate double de l-( 2-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-( 3,4-dichlorophényl) pipérazine
P.f. 175-176 C.
Exemple 5 J :
Chlorhydrate de l-t2-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-13-nitrophényl jpipérazine P.f. 218-222 C.
Exemple 54:
Chlorhydrate de 1-12-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-( 4-méthyl-phényl ) pipérazine
P.f. 190-192 C.
Exemple 55:
Chlorhydrate de I-t 2-méthylthiazol-4-ylméthyl) -4- ( 3-méthyl-phényl ) pipérazine
P.f. 158-160 C.
Exempte 56 :
I-12-Méthylthiazol-4-ylméthyl ) -4- ( 4-chloropliényl ) pipérazine P.f. 98 C.
Exemple 57:
Chlorhydrate de l-(2-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl ) pipérazine P.f. 185-187° C.
Exemple 58:
Chlorhydrate de l-(2-méthylthiazol-4-ylméthylj-4-(4-méthoxy-phénylj pipérazine
P.f. 134-135=C.
Exemple 59:
a) 2-n-Propyl-4-chlorométhylthiazole
A une solution de 30,96 g (0,3 mol) de thiabutanamide dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute lentement une solution de 38,1 g (0,3 mol) de 1,3-dichloroacétone dans 100 ml d'éthanol. Le mélange est soumis à ébullition sous reflux pendant 1 h, et le solvant est évaporé. Le résidu est traité par un excès d'une solution de bicarbonate de sodium saturée et extrait à l'éther. Les extraits sont séchés et évaporés pour donner une huile brune, qui est distillée sous vide pour donner une huile jaune pâle, P.éb. 50°C/0,06 mm Hg. Celle-ci est transformée en composé du titre (sel de chlorhydrate) en utilisant une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther, P.f. 60e C (décomposition).
De manière similaire, on a préparé:
b) 2-Benzyl-4-ehlorométhylthiazole P.éb. 116-118C/0,09 mm Hg.
c) Chlorhydrate de 2-isopropyl-4-chlorométhylthiazole P.f. 58 C (décomposition).
Exemple 60:
l-(2-n-Propylthiazol-4-ylméthyl)-4-phénylpipérazine
Un mélange de 3,18 g (0,015 mol) de chlorhydrate de 2-n-propyl-4-chlorométhylthiazole, 2,43 g (0,015 mol) de 1-phénylpipérazine et 10 g de carbonate de sodium anhydre dans 60 ml d'éthanol absolu est agité et soumis à ébullition sous reflux pendant 6 h. La suspension est filtrée, et le filtrat est évaporé pour donner une huile jaune. Celle-ci est dissoute dans du benzène bouillant et traitée par du charbon décolorant. Après filtration, le benzène est éliminé en donnant une huile jaune, qui cristallise en donnant 4,27 g de produit. Le solide est recristallisé dans l'éther de pétrole (P. éb. 60-80 C) à 0°C pour donner un solide cristallin blanc (P.f. 38-39 C).
De manière similaire, on a préparé les composés suivants:
Exemple 61:
l-t 2-n-Propylthiazol-4-ylméthyl )-4-( ehlorophényl jpipérazine P.f. 51-54 C.
Exemple 62:
1-12-n-Propylthiazol-4-yIméthyl)-4-(4-méthylphényl )-pipérazine
P.f. 41-44 C.
Exemple 63:
I- ( 2-n-Propylthiazol-4-ylméthyl! -4- ( 4-méthoxyphényl) -pipérazine
P.f. 46-47 C.
Exemple 64:
Chlorhydrate de I-12-n-propyhhiazol-4-ylméthyl)-4-( 3-trifluorométhylphényl /pipérazine P.f. 162-166 C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5«
55
60
65
9
625 802
Exemple 65:
Chlorhydrate double de I-(2-n-propylthiazoI-4-ylméthyl)-4-13,4-dichlorophényl/pipérazine
P.f. 158-160 C.
Exemple 66:
Chlorhydrate double de l-(2-n-propyltliiazol-4-ylméthyl)-4-f 4-ehloro-3-trifluorométh\iphényl ) pipérazine P.f. 174-178 C.
Exemple 67:
I-( 2-Benzylthiazol-4-ylmèthyl)-4-phènylpipèrazine P.f. 60-62 C.
Exemple 68:
I-( 2-Benzylthiazol-4-ylméthyl]-4-( 4-chlorophényl ) pipérazine P.f. 74 C.
Exemple 69:
I-( 2-Benzylthictzol-4-ylméthyl)-4-( 4-méthoxyphényl)pipérazine P.f. 65 C.
Exemple 70:
I-l 2-Benzylthiazol-4-ylméthyl l-4-l 3-bromophényl 1 pipérazine P.f. 69 C.
Exemple 71:
l-t 2-Benzylthiazol-4-ylméthyl)-4-( 4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl ) pipérazine Huile incolore.
Exemple 72:
Chlorhydrate double de I-[2-(4-chlorobenzyl)tliiazol-4-ylméthyl/-4-phénylpipérazine
5 P.f. 150 C (décomposition).
Exemple 73:
I-l 2-Isopropyltliiazol-4-ylméthyll-4-( 4-chlorophényl )-pipérazine
10
P.f. 54 C.
Exemple 74:
i-(2-hopropylthiazol-4-ylméthyl)-4-phén\ipipérazine P.f. 42 C.
Exemple 75:
I- ( 2-Isopropylthia:ol-4-ylméthyl )-4- ( 3-méthoxyphényl J-211 pipérazine P.f. 65 C.
Exemple 76:
25 l-( 2-Isopropylthiazol-4-ylméthyl)-4- ( 3-bromophényl ) pipérazine Huile incolore.
Exemple 77:
30 l-(2-Isopropylthiazol-4-ylméthyl)-4-( 4-chloro-3-trifluoro-méthylphényl ) pipérazine Huile incolore.
R

Claims (8)

625802 REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation d'un dérivé de phénylpipérazine de formule (I)
R1-Q-(CH2)m-(CHR3)n - N,
- R
(I)
dans laquelle R1 représente benzyle, Q _6 alkyle ou phényle éventuellement substitué, R2 représente un phényle éventuellement substitué, R3 représente hydrogène ou Cj _4 alkyle, Q représente furanne, thiophène, oxazole ou thiazole, m représente un nombre de 1 à 3 et n représente 0 ou 1, de même que les sels pharmaceutique-ment admissibles de ces composés, à la condition que, lorsque m est 2 et n est 0, R1 ne peut pas représenter un groupe méthyle lorsque Q est le groupe thiazoI-5-yle, caractérisé en ce qu'il comporte: la condensation d'un composé de formule (VII):
R1 —Q —(CH2)m —(CHR3)n —L
(VII)
dans laquelle L représente le groupe scindé, avec un composé de formule (VIII):
/ \ •
HN N-R"
w
(VIII)
.2 (in*)
dans laquelle R1 est phényle, R2 est phényle, phényle substitué une seule fois par
Cj _4 alkyle ou C[ _4 haloalkyle ou substitué deux fois par deux radicaux choisis dans le groupe formé par halogène, Cj _4 haloalkyle ; et C] _4 alkyle, et dans laquelle m est 1 ou 2.
2 (II)
dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, C, _4 alkyle, C,_4 alkoxy et Cj_4
haloalkyle, R2 est phényle éventuellement substitué par C] _4 alkyle, amino, Q _4 alkylsulfonamido et Cj _4 alkoxy et m représente 1 ou 3, à l'exception des composés dans lesquels R1 est phényle non substitué, m est 1 et R2 est phényle non substitué ou dans laquelle 5 R1 est méthyle, m est 1 et R2 est phényle éventuellement substitué par un radical unique choisi parmi halogène, Cj _4 alkyle, C] _4 alcoxy, C! _4 haloalkyle ou est substitué deux fois par deux radicaux Cj _4 alkyle.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent indépendamment phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, Cj _4 alkyle, Cj _4 haloalkyle, amino, C2 4 alcanoylamino, hydroxyle, C[ _4 alcoxy, nitro et Ci „4 alkylsulfonamido.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiazole de formule (V):
/ \
(V)
R' ^s'
dans laquelle R1 est benzyle, R2 est phényle ou p-halophényle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiazole de formule (VI):
R1
Ì~\
(VI)
■ N
/
r
V
\
y dans laquelle R1 représente Cj _4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par C,_4 alkyle, C[_4 alcoxy. nitro ouC,_4 haloalkyle et R2 est phényle éventuellement substitué par C| _4 haloalkyle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un furanne de formule (II):
y
N— R
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on
10 prépare un oxazole de formule (IV):
' * / \
15 R
(CH ) —N 2 m \
N
R
(IV) 2
/
dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par Cj _4 alcoxy ou halogène, R2 est phényle éventuellement substitué par 20 C] _4 alkyle, C, _4 haloalkyle, halogène, amino ou C2_4 alcanoylamino et m est 1 ou 2.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiophène de formule (III*)
<CH2V
8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la l-(2-benzylthiazol-4-ylméthyl)-4-phénylpipérazine.4-phénylpipérazine.
CH455777A 1976-04-23 1977-04-13 Process for the preparation of phenylpiperazine derivatives CH625802A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB16526/76A GB1575904A (en) 1976-04-23 1976-04-23 Phenyl piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH625802A5 true CH625802A5 (en) 1981-10-15

Family

ID=10078930

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH525781A CH633009A5 (en) 1976-04-23 1977-04-13 Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives
CH455777A CH625802A5 (en) 1976-04-23 1977-04-13 Process for the preparation of phenylpiperazine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH525781A CH633009A5 (en) 1976-04-23 1977-04-13 Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives

Country Status (34)

Country Link
JP (1) JPS52151183A (fr)
AR (2) AR222003A1 (fr)
AT (1) AT355579B (fr)
AU (1) AU514822B2 (fr)
BE (1) BE853899A (fr)
BG (2) BG28055A3 (fr)
CA (1) CA1087617A (fr)
CH (2) CH633009A5 (fr)
CS (1) CS196360B2 (fr)
DD (1) DD129790A5 (fr)
DE (1) DE2717415A1 (fr)
DK (1) DK176177A (fr)
ES (2) ES457988A1 (fr)
FI (1) FI63937C (fr)
FR (1) FR2348925A1 (fr)
GB (1) GB1575904A (fr)
GR (1) GR64084B (fr)
HU (1) HU176820B (fr)
IE (1) IE44730B1 (fr)
IL (1) IL51787A (fr)
LU (1) LU77170A1 (fr)
MX (1) MX4596E (fr)
NL (1) NL7704456A (fr)
NO (1) NO146710C (fr)
NZ (1) NZ183715A (fr)
OA (1) OA05643A (fr)
PH (1) PH14124A (fr)
PL (1) PL117466B1 (fr)
PT (1) PT66452B (fr)
RO (1) RO72831A (fr)
SE (1) SE7704536L (fr)
SU (2) SU664564A3 (fr)
YU (1) YU104477A (fr)
ZA (1) ZA771849B (fr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
DE3142608A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Polyazofarbstoffe
JPH07157477A (ja) * 1993-12-02 1995-06-20 Asahi Kagaku Kogyo Kk チアゾール誘導体の製造方法
EP0749966A4 (fr) * 1994-03-11 1997-07-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Agoniste de recepteur 5-ht 3, nouveau derive de thiazole et intermediaire destine a son obtention
CA2144669A1 (fr) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Derives du biphenyle
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DZ3292A1 (fr) * 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
US7829713B2 (en) 2006-02-28 2010-11-09 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic piperazines
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
FR2348925B1 (fr) 1980-04-11
PL197550A1 (pl) 1979-05-21
ES467948A1 (es) 1978-11-01
GB1575904A (en) 1980-10-01
DE2717415A1 (de) 1977-11-10
NO146710B (no) 1982-08-16
AU514822B2 (en) 1981-02-26
RO72831B (ro) 1983-07-30
LU77170A1 (fr) 1979-01-18
FI63937B (fi) 1983-05-31
NL7704456A (nl) 1977-10-25
OA05643A (fr) 1981-04-30
CA1087617A (fr) 1980-10-14
AR222003A1 (es) 1981-04-15
IL51787A (en) 1980-02-29
HU176820B (en) 1981-05-28
SU664564A3 (ru) 1979-05-25
PT66452A (en) 1977-05-01
FI771287A7 (fr) 1977-10-24
MX4596E (es) 1982-06-25
BE853899A (fr) 1977-10-24
ZA771849B (en) 1978-11-29
DD129790A5 (de) 1978-02-08
NO146710C (no) 1982-11-24
PT66452B (en) 1979-03-09
NO771398L (no) 1977-10-25
BG28055A3 (bg) 1980-02-25
BG27746A3 (bg) 1979-12-12
AR222635A1 (es) 1981-06-15
IL51787A0 (en) 1977-05-31
SE7704536L (sv) 1977-10-24
NZ183715A (en) 1980-04-28
IE44730B1 (en) 1982-03-10
ATA285177A (de) 1979-08-15
JPS52151183A (en) 1977-12-15
CH633009A5 (en) 1982-11-15
FI63937C (fi) 1983-09-12
GR64084B (en) 1980-01-21
RO72831A (fr) 1983-08-03
DK176177A (da) 1977-10-24
CS196360B2 (en) 1980-03-31
YU104477A (en) 1983-01-21
ES457988A1 (es) 1978-07-16
AT355579B (de) 1980-03-10
FR2348925A1 (fr) 1977-11-18
PL117466B1 (en) 1981-08-31
SU727146A3 (ru) 1980-04-05
AU2438677A (en) 1978-10-26
IE44730L (en) 1977-10-23
PH14124A (en) 1981-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0576350B1 (fr) Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2415847C (fr) Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
LU81300A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine,procede pour leur preparation et application de ces composes comme medicaments
CH625802A5 (en) Process for the preparation of phenylpiperazine derivatives
CH646967A5 (fr) Composes de pyranone et compositions pharmaceutiques les comprenant.
US4123529A (en) Phenylpiperazine derivatives
FR2685329A1 (fr) Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer.
CH642956A5 (fr) Derives de n-alcynyl-n&#39;-(omega-((thiazolyle eventuellement substitue)-methylthio)-alkyle) de n&#39;&#39;-cyanoguanidine et d&#39;ethylene, 1,1-diamino-2-substitue.
FR2649612A1 (fr) Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation
EP0374041B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
EP0375510B1 (fr) Dérivés d&#39;imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2477150A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
FR2625501A1 (fr) Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1144408B1 (fr) N-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0532602B1 (fr) Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant
CH642648A5 (fr) Derives de l&#39;acide 2-(aminothiazolyl) 2-hydroxyimino acetique.
EP0409692B1 (fr) Dérivés d&#39;imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant
FR2636327A1 (fr) Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
JPH03173865A (ja) 置換アリルアミン誘導体、その製造法及びその用途
FR2483233A1 (fr) Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines, nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation
KR810000758B1 (ko) 페닐 피페라진 유도체의 제조방법
KR810000891B1 (ko) 페닐 피페라진 유도체의 제조방법
US3976657A (en) 3-Hetero-5-substituted aminophenyloxadiazoles
EP0189080A2 (fr) (1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-arylméthanones, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments
FR2662694A1 (fr) Derives du benzoselenazole, leur preparation et les medicaments les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased