CH626065A5 - Process for the preparation of the pure Z isomer of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamine - Google Patents

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CH626065A5
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bromophenyl
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Per Arvid Emil Carlsson
Bernt Sigfrid Emanuel Carnmalm
Svante Bertil Ross
Carl Bengt Johan Ulff
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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des 15 reinen Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyri-dyl)-allylamin.
Depressive Störungen bzw. Erkrankungen wurden bisher mit mehr oder weniger Erfolg mit verschiedenen Verbindungen behandelt. Antidepressive Mittel, die die weitest ver-20 breitete klinische Anwendung gefunden haben, sind die tricy-clischen tertiären Amine Imipramin, das die folgende Formel aufweist:
(V)
chch2nh2
methyliert wird und dass das erhaltene Stereoisomerenge-misch in Form eines Säureadditionssalzes mehrere Male aus einem organischen Lösungsmittel, in dem die beiden E- und Z-Isomeren eine erheblich unterschiedliche Löslichkeit aufweisen, umkristallisiert wird und dass das reine Z-Isomer der Verbindung der Formel (I) isoliert wird, wobei — bei Bedarf — die erhaltene Verbindung noch zu einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz umgesetzt wird.
2. Verfahren zur Herstellung des reinen Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I)
25
30
ch2ch2ch2-n.
:h.
sch.
und Amitriptylin mit der Formel:
35
40
(I)
chch0ci-u
C.
45
Sekundäre Amine, wie Desipramin, das die Strukturformel oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon als stark selektiver Inhibitor für die Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (V) in Form ihres reinen Z-Isomers, das mittels mehrmaligem Umkristallisieren des Stereoisomerengemisches eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (V) aus einem organischen Lösungsmittel, in dem die beiden Isomere erheblich unterschiedlich löslich sind, erhalten wird, zum reinen Z-Isomer der Formel (I) methyliert wird, und — bei Bedarf — die erhaltene Verbindung noch zu einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalz das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat oder Maleat, ist.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalz das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat,
50
55
ch2ch2ch2-
,h sch.
hat und Nortriptylin, das die Formel
60
65
3
626065
hat, werden in etwas geringerem Ausmass angewendet. Diese Substanzen haben jedoch für die therapeutische Anwendung unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Orthostatismus, anticholinergische Wirkungen und hauptsächlich insbesondere bei Verabreichung in grossen Dosen an ältere Patienten eine arrhythmogene Wirkung, d.h. es entwickelt sich eine Herzarrhythmie. Darüber hinaus zeigen sämtliche erwähnten Substanzen den Nachteil, dass die antidepressive Wirkung erst nach einigen Wochen Behandlung beginnt. Ferner ist aus der Literatur bekannt, dass bestimmte 1,1-Diphe-nyl-3-aminopropene-(l) wie beispielsweise die Verbindung c=chch2i\l
-ch.
"ch,
eine antidepressive Wirkung zeigen, vgl. J. Med. Chem. 14, 161-4(1971).
Verbindungen der Formel chch2ch2n
worin X Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, weisen antidepressive Wirkung auf, wie in der US-PS 3 423 510 beschrieben ist; diese Verbindungen haben jedoch ausserdem eine starke Antihistaminwirkung. Aus der Literatur ist ausserdem bekannt, dass eine Verbindung der Formel c=chch2n
' ch,
bei Tierversuchen eine antidepressive Wirkung aufwies, vgl. BE-PS 781 105.
In der klinischen Praxis werden verschiedene Typen depressiver Erkrankungen beobachtet. Depressive Patienten sprechen in verschiedener Weise auf die zahlreichen klinisch verwendeten Antidepressiva an. Viele dieser Substanzen hemmen die Noradrenalinaufnahme in den Neuronen, und einige hemmen zusätzlich die 5-Hydroxytryptaminaufnahme. Es wird angenommen, dass Hemmung der 5-Hydroxytryptaminauf-nahme der Mechanismus ist, der die Eigenschaft der Stimmungsanhebving bewirkt, der bei einigen dieser Antidepressiva beobachtet wird. Zusätzlich zu den absoluten Werten für die Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin oder Noradrenalin ist die Selektivität gegenüber der Aufnahme einer 5 dieser beiden Amine von grossem Interesse.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit guter antidepressiver Wirksamkeit. Die neue Verbindung soll ausserdem nur geringe Nebenwirkungen, insbesondere arrhythmogenische io Wirkungen, aufweisen und therapeutische Wirkung gegen Angstzustände haben.
Überraschenderweise wurde nimmehr gefunden, dass das reine Z-Isomer der Verbindung der Formel I
15
20
25
sowie pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindung die genannten Bedingungen erfüllen.
Da die in der Verbindung der Formel I vorhandene Dop-30 pelbindung die freie Rotation verhindert, kann die Verbindung in verschiedenen stereoisomeren Formen, d.h. in Form von cis-trans-Isomeren, auftreten. Nach der IUPAC-Nomen-klatur (J. Org. Chem. 35, 2849-2867, September 1970) werden diese Formen als E-Form und Z-Form bezeichnet. Die 35 Verbindung kann therapeutisch als ein Gemisch der geometrischen Isomeren oder in der reinen E- bzw. Z-Form angewendet werden. Die reinen geometrischen Isomeren werden aus einem Isomerengemisch oder aus einem isomerenreinen Ausgangsmaterial hergestellt.
40 Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann in Form einer freien Base oder in Form eines Salzes mit nicht-toxischen Säuren angewendet werden. Einige charakteristische Beispiele für diese Salze sind das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, 45 Malat und Maleat.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die wirksame Verbindung entweder als freie Base 50 oder als pharmazeutisch zulässiges, nicht toxisches Säureadditionssalz, z.B. eines der oben vorgeschlagenen, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthalten, angewendet. Demgemäss beziehen sich alle Ausdrücke, die die neue erfindungsgemäss erhältliche Verbindung be-55 treffen, sowohl auf die freie Aminbase als auch auf die Säureadditionssalze der freien Base, falls der Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, z.B. in den spezifischen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung im Widerspruch stehen. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes 60 oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise macht die wirksame Substanz 0,1 bis 95 Gew.-% aus. Bei Präparaten zur Injektion macht die wirksame Substanz vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-% und bei Präparaten für orale Verabreichung vorzugsweise 2 bis 50 Gew.-% des 65 Präparats aus.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Einheits-dosierungsformen für orale Verabreichung enthalten, kann
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4
die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmi-gen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederiva-ten oder Gelatine sowie mit einem Gleitmittel, z.B. Magne-siumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, und dann zu Tabletten gepresst werden. Falls Dragées gewünscht werden, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthält, überzogen werden. Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um die leichte Unterscheidung zwischen Tabletten mit verschiedenen wirksamen Substanzen oder unterschiedlichen Mengen an wirksamer Substanz zu ermöglichen.
Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung des reinen Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyri-
dyl)-allylamin sind in den Patentansprüchen 1 und 2 definiert.
Die Methylierung im erfindungsgemässen Verfahren geschieht dadurch, dass in eine Verbindung der Formel (V)
Br
10
(V)
CHCH2NH2
15
20
an primären Amin eine Methylgruppe eingeführt wird. Beispiel
Herstellung des reinen Z-Isomers der Verbindung der Formel (V)
3-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin
Ac2°
CH2CH2NH2
c
II
CHCH2NH2
Das Rohprodukt von 3-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-3-(3--pyridyl)-propylamin von 0,4 g 3-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy--(3-pyridyl)-propionamid wurde unter Rühren zu 50 ml Essigsäureanhydrid und 0,25 ml konzentrierte Schwefelsäure ge-40 geben, die Mischung wurde 45 Minuten lang auf 130°C erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt, auf zerstossenes Eis gegossen, mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Eindampfen ergab 0,36 g eines Öls. Nach 4 Stunden langer Hydrolyse mit 15 ml konzen-45 trierter Salzsäure wurden 0,25 g eines Öls erhalten. Dünnschichtchromatographie ergab 2 Flecken mit Rf = 0,1 und 0.8. Säulenchromatographie an Silikagel mit Methanol als Elutionsmittel ergab 0,06 g der schnellen laufenden Fraktion und 0,19 g der langsamer laufenden Fraktion, die das so Amin bildete. Das Oxalat dieser Verbindung wurde hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert; F. 153,5 bis 155,5°C.
Das NMR-Spektrum zeigte das Vinylproton als ein Dop-peltriplett bei 6,1 bis 6,5 ppm, was ein Isomerenverhältnis von 1:1 anzeigt. Die Formel C14HlaBrN2 . 1 H20 wurde durch 55 Elementaranalyse bestätigt.
Das Oxalat wurde weiter aus einer Mischung gleicher Volumina von Methanol und Isopropylalkohol umkristallisiert und einmal aus reinem Methanol. Es wurde eine bei 160 bis 162°C schmelzende Substanz erhalten. Das NMR-Spek-6o tram zeigte, dass es das reine Z-Isomer ist.
5
626065
Herstellung des reinen Z-Isomers der Verbindung der Formel (I) Z- l-(4-BromphenyI)-3-methylamino-l-(3-pyridyl)-prop-1 -
-en
Zu 0,58 g 3-Amino-l-(4-bromphenyl)-l-(3-pyridyl)-prop--1-en in 10 ml Äther wurden 0,43 g Äthyltrifluoracetat in 5 ml Äther gegeben. Die Zugabe geschah bei Raumtemperatur. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung mit verdünnter, 2M-Salzsäurelösung extrahiert und das Extrakt alkalisch gemacht. Diese Lösung wurde nun mit Äther extrahiert. Aus dem Extrakt wurde der Äther abdestilliert; erhalten wurde das Trifluoracetamidderivat in öliger Form. Das Öl wurde nun in 25 ml Dimethylformamid, das über CaH2 getrocknet worden war, aufgelöst. Zur Lösung wurden 0,1 g Natriumhydroxyd als 50%ige Emulsion in Öl gegeben, wobei die Zugabe unter Stickstoff geschah. Die Lösung wurde nun bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Nun wurden 0,3 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wurde wiederum unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Aus dem Extrakt wurde der Äther abdestilliert und es verblieb eine ölige Flüssigkeit. Der ölige Substanz, d.h. das methylierte Trifluoracetamidderivat wurde in 30 ml Äthanol gelöst. Der Äthanol war vorgängig mit 5 ml 10 M-Natriumhydroxydlösung versetzt worden. Diese Mischung wurde nun 50 Minuten lang unter Rückflusstemperatur gehalten. Mittels Dünnschichtchromatographie konnte nachgewiesen werden, dass die Hydrolyse nach der angegebenen Zeit abgeschlossen war. Nach Verdünnung mit Wasser, nach Extraktion mit Äther und nach Extraktion des Ätherextraktes mittels Salzsäurelösung wurde das letzte Extrakt alkalisch gemacht. Diese Lösung wurde nun wiederum mit Methylenchlorid extrahiert und man erhielt als Feststoff des Extraktes das methylierte Amin in Form einer öligen Substanz. Ausgewogen wurden 0,36 g. Die ölige Substanz wurde als Oxalat aus Isopropanolalkohol ausgefällt und aus Methanol rekristallisiert. Die erhaltene Verbindung wies einen Schmelzpunkt von ungefähr 185°C auf und das NMR-Spektrum zeigte einen Peak für die Methylgruppe bei S 2,4, 40 entsprechend der Referenzsubstanz. Das entsprechende NMR-Spektrum des primären Amins zeigt in dieser Gegend keine Peaks. In der Gegend um 6 = 6,2 wurde ein Doppeltriplett nachgewiesen, welches beweist, dass die erhaltene Verbindung als isomere Mischung vorlag. Nun wurde das Stereoiso-45 merengemisch als Oxalat dreimal in Äthanol umkristallisiert. Wegen der unterschiedlichen Löslichkeit der beiden Z-Iso-mere konnte so das reine Z-Isomer der Verbindung der Formel (I) isoliert werden.
Es ist mit experimentellen Mitteln nicht möglich, De-50 pressionen bei Versuchstieren zu erzeugen. Um eine mögliche antidepressive Wirkung der neuen Substanzen bestimmen zu können, muss man seine Zuflucht zu biochemisch-pharmako-Iogischen Testmethoden nehmen. Eine solche Methode, die einen guten Hinweis auf mögliche antidepressive Wirkungen 55 der Testsubstanzen zu geben scheint, ist in Europ. J. Pharma-col. 17, 107, 1972, beschrieben.
Diese Methode besteht in der Messung der Abnahme der Aufnahme von I4C-5-Hydroxytryptamin (14C-5-HT) und 3H-Noradrenalin (3H-NA) in Gehirnschnitten von Mäusen 60 nach der in-vivo- und in-vitro-Verabreichung der Testsubstanzen.
Inhibierung der Aufnahme von uC-5-HT und SH-NA in vitro und in vivo 65 Die Testsubstanzen wurde Stunde, bevor die Tiere getötet wurden, intraperitoneal verabreicht. Das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einer Mischung inkubiert, die aus 0,2 nMol 14C-5-HT, 0,2 nMol
626065
6
3H-NA und 11 |xMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puf-fer, pH 7,4 pro 100 mg Gehirnscheiben bestand. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten, wobei die Präinkubationszeit vor der Zugabe der markierten Amine 5 Minuten betrug. Die Scheiben wurden in Soluene ® gelöst, und die aufgenommene Menge an radioaktiven Aminen wurde durch Flüssigszintilla-tion bestimmt. Die Dosis, die 50% Abnahme der aktiven Aufnahme (ED50) von 14C-5-HT und 3H-NA bewirkt, wurde aus den Dosis/Reaktion-Kurven graphisch bestimmt. «Aktive Aufnahme» ist definiert als der Teil der radioaktiven Aufnahme, der durch eine hohe Konzentration von Kokain inhibiert wird.
Bei der in-vitro-Methode wurden Scheiben von Mäuse-mittelhirn 5 Minuten lang mit einer Lösung der zu testenden Verbindung präinkubiert und dann wie oben beschrieben inkubiert.
10
15
TABELLE
Inhibierung der Neuronal-Auf nähme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin durch Scheiben von Mäusehirn
R
Verbindung
Isomer Salz
Aufnahme von I4C-5-HT in vitro in Vivo EC50 ED50 [j,M [xMol/kg i.p.
Aufnahme von 3H-NA in vitro in v'Ivo EC50 ED50 [jtM [iMol/kgi.p.
Erfindungsgemäss erhältliche
Verbindungen
Bekannte Verbindungen
H
Mischung
Oxalat
0,5
32
1)
î)
H
Z
Oxalat
0,5
18
2,5
102
H
Z
Hydrochlorid
0,1
15,2
1,5
> 101 2>
H
E
Oxalat
2,5
102
0,8
25
ch3.
Z
Hydrochlorid
1,7
49
24,4
> 98
ch3,
E
Oxalat
6,1
>98
6,1
25
Imipramin
Hydrochlorid
0,3
125
0,08
63
nicht getestet
2> 38% Inhibition (gemessen bei der Dosis 101 [iMol/kgi.p.)
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirksame Inhibitoren der Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Die Z-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung zeigt eine stärkere Hemmwirkung auf die Aufnahme von 5-HT in vivo als irgendeine der versuchten bekannten Verbindungen.
Die Z-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, untersucht in Form des Hydrochlorids, ist ferner ein wirksamerer Inhibitor der Aufnahme von 5-HT in vitro als irgendeine der bekannten Verbindungen. (Es wird angenommen, dass der Unterschied, der zwischen dem Oxalat und dem
Hydrochlorid beobachtet wird, auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass das Hydrochlorid aus dem Oxalat hergestellt wurde, wobei ein reineres Z-Isomer erhalten wurde.) Die 50 E-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung inhibiert in erster Linie die Aufnahme von Noradrenalin. Die offenbarte Inhibierung der Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin kann den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Wert als antidepressive Mittel ver-55 leihen. In gleicher Weise können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Mittel zur Behebung von Angstzuständen (Neuroleptika) wertvoll sein.
v

Claims (3)

  1. 626065
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des reinen Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I)
    .Br
    (I)
    Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat oder Maleat, ist.
  2. 5. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestelltes reines Z-Isomer von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-
    5 -(3-pyridyl)-allyIamin der Formel (I) sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.
  3. 6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 hergestelltes reines Z-Isomer von 3-(4~Bromphenyl)-N-methyl-3-(3--pyridyl)-allylamin der Formel (I) sowie pharmazeutisch zu-
    io lässige Säureadditionssalze davon.
    oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon als stark selektiver Inhibitor für die Neuronalauf-nahme von 5-Hydroxytryptamin, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (V)
    Br
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