CH615665A5 - Process for the preparation of the Z-isomer of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)allylamine - Google Patents

Process for the preparation of the Z-isomer of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)allylamine Download PDF

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CH615665A5
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isomer
pharmaceutically acceptable
bromophenyl
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Per Arvid Emil Carlsson
Bernt Sigfrid Emanuel Carnmalm
Svante Bertil Ross
Carl Bengt Johan Ulff
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Astra Laekemedel Ab
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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-25 allylamin.
Depressive Störungen bzw. Erkrankungen wurden bisher mit mehr oder weniger Erfolg mit verschiedenen Verbindungen behandelt. Antidepressive Mittel, die die weitestverbrei-tete klinische Anwendung gefunden haben, sind die tricycli-30 sehen tertiären Amine Imipramin, das die folgende Formel aufweist:
35
ch2ch2ch2-n;
40 und Amitriptylin mit der Formel:
""ch.
Ï
chch0ch->- n,
,ch.
:h.
50
Sekundäre Amine, wie Desipramin, das die Strukturformel
55
n I
ch2CH2ch2:Nn
60 hat und Nortriptylin, das die Formel
65
,h
"CH.
3
615 665
hat, werden in etwas geringerem Ausmass angewendet. Diese Substanzen haben jedoch für die therapeutische Anwendung unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Orthostatismus, anticholinergische Wirkungen und hauptsächlich insbesondere bei Verabreichung in grossen Dosen an ältere Patienten eine arrhythmogene Wirkung, d. h. es entwickelt sich eine Herzarrhythmie. Darüber hinaus zeigen sämtliche erwähnten Substanzen den Nachteil, dass die antidepressive Wirkung erst nach einigen Wochen Behandlung beginnt. Ferner ist aus der Literatur bekannt, dass bestimmte l,l-Diphenyl-3-aminopro-pene-(l), wie beispielsweise die Verbindung
Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin oder Noradrenalin ist die Selektivität gegenüber der Aufnahme einer dieser beiden Amine von grossem Interesse.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur s Herstellung neuer Verbindungen mit guter antidepressiver Wirksamkeit. Die neue Verbindung soll ausserdem nur geringe Nebenwirkungen, insbesondere arrhythmogenische Wirkungen, aufweisen und therapeutische Wirkung gegen Angstzustände haben.
io Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass das Z-Isomer der Verbindung der Formel (I)
c=chch2nv
'ch-
xh.
eine antidepressive Wirkung zeigen, vgl. J. Med. Chem. 14, 161-4(1971).
Verbindung der Formel chch2ch2n
worin X Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, weisen antidepressive Wirkung auf, wie in der US-PS 3 423 510 beschrieben ist; diese Verbindungen haben jedoch ausserdem eine starke Antihistaminwirkung. Aus der Literatur ist ausserdem bekannt, dass eine Verbindung der Formel ochch2n bei Tierversuchen eine antidepressive Wirkung aufwies, vgl. BE-PS 781 105.
In der klinischen Praxis werden verschiedene Typen depressiver Erkrankungen beobachtet. Depressive Patienten sprechen in verschiedener Weise auf die zahlreichen klinisch verwendeten Antidepressiva an. Viele dieser Substanzen hemmen die Noradrenalinaufnahme in den Neuronen, und einige hemmen zusätzlich die 5-Hydroxytryptaminaufnahme. Es wird angenommen, dass Hemmungen der 5-Hydroxytryptaminaufnahme der Mechanismus ist, der die Eigenschaft der Stimmungsanhebung bewirkt, der bei einigen dieser Antidepressiva beobachtet wird. Zusätzlich zu den absoluten Werten für die
15
20
sowie pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindung die 25 genannten Bedingungen erfüllen.
Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung des Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin sind in den Patentansprüchen 1 und 2 definiert.
Da die in der Verbindung der Formel I vorhandene Dop-30 pelbindung die freie Rotation verhindert, kann die Verbindung in verschiedenen stereoisomeren Formen, d. h. in Form von cis-trans-Isomeren, auftreten. Nach der IUPAC-Nomenklatur (J. Org. Chem. 35, 2849—2867, September 1970) werden diese Formen als E-Form und Z-Form bezeichnet. Die Ver-35 bindung kann therapeutisch als ein Gemisch der geometrischen Isomeren oder in der reinen E- bzw. Z-Form angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann in Form einer freien Base oder in Form eines Salzes mit nichttoxischen 40 Säuren angewendet werden. Einige charakteristische Beispiele für diese Salze sind das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat und Meleat.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsge-45 mäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die wirksame Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz, z. B. eines der oben vorgeschlagenen, zusammen mit so einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthalten, angewendet. Demgemäss beziehen sich alle Ausdrücke, die die neue erfindungsgemäss erhältliche Verbindung betreffen, sowohl auf die freie Aminbase als auch auf die Säureadditionssalze der freien Base, falls der Zusammenhang, in dem diese 55 Ausdrücke gebraucht werden, z. B. in den spezifischen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung im Widerspruch stehen. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise macht die wirksame Substanz 0,1 bis 95 Gew. % aus. Bei präpa-60 raten zur Injektion macht die wirksame Substanz vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.% und bei Präparaten für orale Verabreichung vorzugsweise 2 bis 50 Gew.% des Präparats aus.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Einheitsdosie-65 rungsformen für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke,
615 665
Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Cal-ciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, und dann zu Tabletten gepresst werden. Falls Dragées gewünscht werden, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthält, überzogen werden. Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um die leichte Unterscheidung zwischen Tabletten mit
Br
Dehydratation und Einführung einer austretenden Gruppe Y
> IV
verschiedenen wirksamen Substanzen oder unterschiedlichen Mengen an wirksamer Substanz zu ermöglichen.
Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung sind 25 bis 250 mg bei 5 peroraler Verabreichung, vorzugsweise 50 bis 150 mg, und 5 bis 50 mg bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise 10 bis 30 mg. Ein Präparat in Einheitsdosierungsform für orale Verabreichung kann 10 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 25 mg, an wirksamer Substanz pro Dosis enthalten.
io Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderliche Ausgangsverbindung (IV) kann nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Im Reaktionsschema hat Y die oben angegebene Bedeutung, und R1 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen.
Die Reduktion in der ersten Stufe wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, LiAlH4, durchgeführt. Die letzte Stufe wird vorzugsweise unter Verwendung von Phosphortribromid, PBr3, ausgeführt, was bedeutet, dass die austretende Gruppe Y Brom ist.
30
Dasselbe Ausgangsmaterial der Formel IV, worin die austretende Gruppe Y1 ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, ist, kann auch nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
Br
->
CHCH.
Allylhalogenierung »
CHCH2Y
Die Allylhalogenierung wird vorzugsweise mit einem ge- 55 Im folgenden wird anhand eines Beispiels eine bevorzugte eigneten Halogenierungsmittel, wie beispielsweise ein Halo- Ausführungsform der Erfindung in Form zweier Verfahren gensuccinimid, durchgeführt. näher erläutert.
Beispiel r 1)
CH2CH2OH
PBr.
2)
->
nh2ch3
xr
CHCH2NHCH^
5
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7,2 g (0,023 Mol) l-(4-Bromphenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol wurden in 70 ml trockenem Aceton gelöst. Durch die Lösung wurde Bromwasserstoff geleitet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methylenchlorid und 6,4 g (0,047 Mol) Phosphor- 5 tribromid gegeben, und die Mischung wurde 14 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Zu der organischen Phase wurden 50 ml Methanol gegeben, und die Lösung wurde bei 30° C im Vakuum auf 30 ml eingedampft. Die Lö- io sung wurde in einem Autoklav mit 14 g (0,47 Mol) Monomethylamin 15 Std. lang auf 110° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde in 25 ml Äther und 25 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Mischung wurde mit Ammoniak auf 9,0 eingestellt, und is die Schichten wurden getrennt. Zu der ätherischen Schicht wurde eine weitere Menge Wasser gegeben, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 2,1 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Aktivkohle behandelt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase 20 wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die zurückbleibende Base wurde in 40 ml Äther gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Es wurde tropfenweise eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther zugegeben, wobei ein schwach gelber Niederschlag erhalten wurde. Der Nieder- 25 schlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde das Hydrochlorid von 3-(4-Bromphe-nyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin erhalten; Ausbeute 43%; F. 138-144° C.
Das Stereoisomerengemisch der Formel (I) wird nun in 30 Form seines Oxalates dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wodurch das reine Z-Isomer der Verbindung von Formel (I) erhalten wird.
Anstelle des oben beschriebenen Verfahrens kann die Ausgangsverbindung der Formel (IV) zuerst in das reine Z-Isomer 35 übergeführt und dann erst mit Monomethylamin umgesetzt werden. Zum Erhalt des Z-Isomers wird die Verbindung der Formel (IV) in das Oxalat übergeführt und dieses weiter einmal aus einer Mischung gleicher Volumina von Methanol und
Isopropylalkohol und einmal aus reinem Methanol umkristallisiert. Es wird dabei eine bei 160 bis 162° C schmelzende Substanz erhalten. Das NMR-Spektrum zeigt, dass es das Z-Isomer ist.
Es ist mit experimentellen Mitteln nicht möglich, Depressionen bei Versuchstieren zu erzeugen. Um eine mögliche antidepressive Wirkung der neuen Substanzen bestimmen zu können, muss man seine Zuflucht zu biochemisch-pharmako-logischen Testmethoden nehmen. Eine solche Methode, die einen guten Hinweis auf mögliche antidepressive Wirkungen der Testsubstanzen zu geben scheint, ist in Europ. J. Pharma-col. 17, 107, 1972 beschrieben.
Diese Methode besteht in der Messung der Abnahme der Aufnahme von 14C-5-Hydroxytryptamin (14C-5-HT) und 3H-Noradrenalin (3H-NA) in Gehirnschnitten von Mäusen nach der in-vivo- und in-vitro-Verabreichung der Testsubstanzen.
Inhibierung der Aufnahme von 14C-5-HT und 3H-NA in vitro und in vivo
Die Testsubstanzen wurden V2 Stunde bevor die Tiere getötet wurden intraperitoneal verabreicht. Das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einer Mischung inkubiert, die aus 0,2 nMol 14C-5-HT, 0,2 nMol 3H-NA und 11 «Mol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer, pH 7,4 pro 100 mg Gehirnscheiben bestand. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten, wobei die Präinkubationszeit vor der Zugabe der markierten Amine 5 Minuten betrug. Die Scheiben wurden in Soluene® gelöst, und die aufgenommene Menge an radioaktiven Aminen wurde durch Flüssigszintillation bestimmt. Die Dosis, die 50% Abnahme der aktiven Aufnahme (EDS0) von 14C-5-HT und 3H-NA bewirkt, wurde aus den Dosis/Reaktion-Kurven graphisch bestimmt. «Aktive Aufnahme» ist definiert als der Teil der radioaktiven Aufnahme, der durch eine hohe Konzentration von Kokain inhibiert wird.
Bei der in-vitro-Methode wurden Scheiben von Mäuse-mittelhirn 5 Minuten lang mit einer Lösung der zu testenden Verbindung präinkubiert und dann wie oben beschrieben inkubiert.
Tabelle
Inhibierung der Neuronal-Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin durch Scheiben von Mäusehirn
Verbindung Aufnahme von 14C-5-HT Aufnahme von 3H-NA
R
Isomer
Salz in vitro in vivo in vitro in vivo
ECS0
ed50
ecs0
ed50
fiWl
^Mol/kg i.p.
/(Mol/kg i
Erfindungs
H
Mischung
Oxalat
0,5
32
_i
_i gemäss
H
Z
Oxalat
0,5
18
2,5
102
erhältliche
H
Z
Hydrochlorid
0,1
15,2
1,5
<1012
Verbindungen
H
E
Oxalat
2,5
102
0,8
25
Bekannte ch3
Z
Hydrochlorid
1,7
49
24,4
>98
Verbindungen ch3
E
Oxalat
6,1
>98
6,1
25
Imipramin
Hydrochlorid
0,3
125
0,08
63
1 nicht getestet
2 38% Inhibition (gemessen bei der Dosis 101/iMol/kg i.p.)
615 665
6
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirksame Inhibitoren der Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradreana-lin. Die Z-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung zeigt eine stärkere Hemmwirkung auf die Aufnahme von 5-HT in vivo als irgendeine der versuchten bekannten Verbindungen.
Die Z-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, untersucht in Form des Hydrochlorids, ist ferner ein wirksamerer Inhibitor der Aufnahme von 5-HT in vitro als irgendeine der bekannten Verbindungen. (Es wird angenommen, dass der Unterschied, der zwischen dem Oxalat und dem
Hydrochlorid beobachtet wird, auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass das Hydrochlorid aus dem Oxalat hergestellt wurde, wobei ein reineres Z-Isomer erhalten wurde.) Die E-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung inhi-5 biert in erster Linie die Aufnahme von Noradrenalin. Die offenbarte Inhibierung der Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin kann den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Wert als antidepressive Mittel verleihen. In gleicher Weise können die erfindungsgemäss erhält-10 liehen Verbindungen als Mittel zur Behebung von Angstzuständen (Neuroleptika) wertvoll sein.

Claims (7)

  1. 615 665
  2. 2. Verfahren zur Herstellung des Z-Isomers von 3-(4-Brom-phenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I)
    chch2-y worin Y eine austretende Gruppe ist, mit Monomethylamin zum Z-Isomer der Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des Z-Isomers von 3-(4-Brom-phenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I)
    (I)
    chch2n-
    oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon als stark selektiver Inhibitor für die Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV)
    (I)
    oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon als stark selektiver Inhibitor für die Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) als reines Z-Stereoisomer
    (iv) ,
    10
    (iv) ,
    chch2-y worin Y eine austretende Gruppe ist, mit Monomethylamin umgesetzt wird, und dass das erhaltene Stereoisomerengemisch in Form seines Oxalates dreimal aus Äthanol umkristallisiert wird, in dem die beiden E- und Z-Isomeren eine erheblich unterschiedliche Löslichkeit aufweisen, und dass so das reine Z-Isomer der Verbindung der Formel (I) isoliert wird.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat oder Maleat, übergeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltene Verbindung der Formel (I)
    in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat oder Maleat, übergeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV), worin Y Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, oder Sulfonat, vorzugsweise Methansulfonat, Toluolsulfonat oder Benzolsulfonat, bedeutet, mit Monomethylamin umgesetzt wird.
  6. 6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestelltes reines Z-Isomer von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I) sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.
  7. 7. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 hergestelltes reines Z-Isomer von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I) sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.
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