CH627149A5 - Process for the preparation of lower alkyl esters of racemic cis- or trans-3-formyl-2,2-disubstituted-1-cyclopropanecarboxylic acids - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters d'alcoyle inférieur d'acides eis- ou trans-3-formyl-cyclopropane-l-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule générale:
0
C-OR
CHO
dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et X représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux radicaux X représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un hémi-ester d'alcoyle inférieur d'acide eis- ou transcyclopropane 1,3-dicarboxylique 2,2-disubstitué racémique de formule générale:
-OR
X
X
■C-OH
dans laquelle X et R conservent les significations précitées, avec un agent réducteur choisi dans le groupe constitué par le diborane et les hydroborures alcalins et soumet l'ester d'alcoyle inférieur d'acide cis-outrans-3-hydroxyméthylcyclopropane-l-carboxylique 2,2-disubstitué racémique résultant de formule générale:
:-OR
à une oxydation au moyen d'un agent oxydant ou d'un système oxydant, choisi dans le groupe constitué par l'acide chromique en présence de pyridine, le tétracétate de plomb en présence de pyridine, le bioxyde de manganèse, le chlorosuccinimide avec action ultérieure du diméthylsulfure, le diméthylsulfoxyde après estérification de la fonction alcool par un acide sulfonique.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
627149
Ce procédé est illustré par lé schéma I.
Dans la formule générale I, R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, linéaire ou ramifié, butyle, linéaire ou ramifié, pentyle, linéaire ou ramifié, hexyle, linéaire ou ramifié, et X représente notamment un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle, linéaire ou ramifié, un radical butyle, linéaire ou ramifié, un radical pentyle, linéaire ou ramifié, un radical hexyle, linéaire ou ramifié, ou bien les deux radicaux X représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
La réduction par le diborane des composés II en composés III est effectuée avantageusement au sein d'un solvant constitué par un étheroxyde.
Ce solvant est, de préférence, le tétrahydrofuranne.
Ce solvant peut être également le diméthylsulfure.
La réduction par le diborane est effectuée avantageusement avec un excès de réactif. On utilise avantageusement 4 à 6 mol de diborane pour 1 mol de monoester du diacide II.
Pour effectuer la réduction des composés II en composés III, on utilise avantageusement, comme hydroborure alcalin, l'hydroborure de sodium ou l'hydroborure de potassium.
La réduction par les hydroborures alcalins est effectuée, de préférence, au sein d'un solvant constitué par un étheroxyde, et notamment au sein du tétrahydrofuranne.
Comme hydroborure alcalin, on utilise, de préférence, l'hydroborure de sodium.
La réduction par l'hydroborure est effectuée avantageusement avec un excès de ce réactif, de préférence, de l'ordre de 2 mol pour 1 mol d'acide-ester II.
Un mode opératoire avantageux consiste à introduire la solution de l'acide-ester II dans la solution d'hydroborure.
L'oxydation par l'acide chromique en présence de pyridine des composés III en composés I est effectuée, de préférence, au sein du chlorure de méthylène.
L'oxydation par l'acide chromique en présence de pyridine est effectuée avantageusement en utilisant un excès d'agent oxydant correspondant à environ 1,5 mol pour 1 mol de composé III.
L'oxydation des alcools III en aldéhydes I par le tétracétate de plomb en présence de pyridine est effectuée avantageusement au sein d'un excès de pyridine.
L'oxydation des alcools III en aldéhydes I peut également être effectuée soit par action du bioxyde de manganèse, soit par action du chlorosuccinimide, puis du diméthylsulfure.
On peut également réaliser le passage des alcools III aux aldéhydes I en préparant un sulfonate, notamment un paratoluène-sulfonate de l'alcool III, que l'on soumet ensuite à l'action du diméthylsulfoxyde, en milieu basique à chaud.
Les composés de formule générale II, de structure eis ou de structure trans, utilisés au départ du procédé de l'invention, pour lesquels X représente un radical méthyle, sont décrits dans la littérature, aussi bien en série eis qu'en série trans.
Les composés de formule générale II de structure trans, pour lesquels X est différent de méthyle, sont obtenus facilement par monosaponification des diesters d'acides transcyclopropane-1-carboxyliques 2,2-disubstitués correspondants (1) selon le schéma:
0 11
•C-OR
X
""H
trans (A)
X
C-OR
1 équivalent de base
OR
X
trans (II)
X
'C-OH
Des exemples de ces préparations sont donnés dans la partie expérimentale, dans le cas où X représente soit un radical méthyle, soit un radical éthyle, ou dans le cas où les deux substituants X représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclohexyle ou un radical cyclopentyle.
Les diesters trans (A) eux-mêmes peuvent être obtenus par synthèse totale en une seule étape par condensation d'un fumarate ou d'un maléate d'alcoyle et d'un halogénure de triphénylphosphonium convenable, selon le procédé de la demande de brevet français intitulée «Procédé de préparation d'esters d'alcoyle inférieur d'acides transcyclopropane-1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques et nouveaux esters desdits acides», déposée le 30 décembre 1976 par la titulaire sous le N° 76.39532.
Des exemples de préparation de diesters (A) sont donnés dans la partie expérimentale.
Les composés de formule générale II de structure eis, pour lesquels X est différent de méthyle, sont obtenus par la suite de réactions donnée ci-après:
C-OR
trans (A)
C-OR
base (2 équivalents ou plus, puis acidification)
C-OH
trans (2)
C-OH
(AC)20 chauffage, puis hydrolyse b-OH
eis (3)
C-OH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627149
4
V
chlorure d'acétyle
0 II
Le passage par les acides eis (3) peut être évité. II constitue un stade de purification.
Des exemples de ces préparations sont donnés dans la partie expérimentale, dans les cas où X représente un radical méthyle, un radical éthyle, ou dans le cas où les deux substituants X représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
L'intérêt du procédé de l'invention réside en ce qu'il permet de préparer les aldéhydes I, de structure eis ou trans, en un nombre d'étapes restreint, dans des conditions faciles à industrialiser. Ces aldéhydes I présentent une grande utilité industrielle, car ils conduisent, par réaction de Wittig avec des sels de phosphonium ou des phosphoranes convenables, à l'obtention d'acides cyclopropane-carboxyliques de structures très diverses, puis à des esters de ces acides doués de propriétés insecticides.
Comme il est indiqué précédemment, les composés de départ II, aussi bien en série eis qu'en série trans, peuvent être obtenus commodément à partir des diesters correspondants (A) qui, eux-mêmes, peuvent être préparés en une seule étape par synthèse totale.
Finalement, le procédé de l'invention apparaît comme une étape indispensable permettant l'obtention, par voie de synthèse totale, d'acides cyclopropanecarboxyliques eis ou trans de structures très diverses.
Le schéma II annexé résume l'ensemble des réactions permettant l'obtention de ces acides cyclopropanecarboxyliques par synthèse
Composés tra totale et fait apparaître l'intérêt du procédé de l'invention dans cette chaîne de réaction.
Les composés de formule générale I, telle que définie ci-dessus,
dans laquelle X est différent de méthyle, sont nouveaux.
s Parmi ces composés, on citera plus particulièrement ceux dont les noms suivent:
le transspiro-[2,4]-heptane 2-formyl 1-carboxylate de méthyle racémique;
le trans 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle io racémique;
le transspiro-[2,5]-octane 2-formyl 1-carboxylate d'éthyle racémique;
le eis 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique;
le cisspiro-[2,5]-octane 2-formyl 1-carboxylate de méthyle iî racémique.
Les intermédiaires dont les noms suivent sont également nouveaux:
le transspiro-[2,4]-heptane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique;
20 le trans 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle racémique;
le transspiro-[2,5]-octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate d'éthyle racémique;
le eis 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate 25 de méthyle racémique;
le eis 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique;
l'ester monométhylique de l'acide transspiro-[2,4]-heptane 1,2-dicarboxylique racémique;
30 l'ester monoéthylique de l'acide transspiro-[2,5]-octane
1.2-dicarboxylique racémique;
l'ester monométhylique de l'acide eis 2,2-diéthylcyclopropane
1.3-dicarboxylique racémique;
l'ester monométhylique de l'acide cisspiro-[2,5]-octane 35 1,2-dicarboxylique racémique.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Dans ces exemples, l'indication X + X = cyclopentyle ou cyclohexyle signifie que X + X avec le carbone auquel ils sont liés représentent un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
-40 Exemple 1:
Esters d'alcoyle inférieur d'acides trans 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (composé trans de formule générale III).
Dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit 10-3 mol de 45 monoester d'alcoyle inférieur d'acide transcyclopropane 1,3-di-carboxylique 2,2-disubstitué racémique (composé de formule générale II), ajoute, goutte à goutte sous atmosphère d'azote,
4 x 10-3 mol de diborane en solution dans le tétrahydrofuranne,
soit 4 cm3 d'une solution N de diborane, agite, concentre à sec sous so pression réduite, ajoute 2 cm3 d'eau au résidu, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, purifie par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'éther.
Les résultats expérimentaux obtenus sont résumés dans le tableau suivant is de formule III
X
X
R
Rendement
Constantes physiques a) méthyle méthyle
éthyle
70
Eb. = 95°C sous 0,1 mm de mercure b) cyclopentyle méthyle
81
Eb. = 120°C sous 0,2 mm de mercure c) éthyle
éthyle
éthyle
94
Eb. = 130°C sous 0,2 mm de mercure d) cyclohexyle
éthyle
79
Eb. = 125°C sous 0,1 mm de mercure a) Trans 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane I-carboxylate d'éthyle racémique.
b) Transspiro/2,4/heptane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique.
c) Trans 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1 -carboxylate d'éthyle racémique.
d) Transspiro/2,5/octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate d'éthyle racémique.
5
627149
Les monoesters d'alcoyle inférieur d'acides transcyclopropane élimine l'alcool, ajoute 5 cm3 d'eau, extrait à l'éther, acidifie la phase
1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques, composés trans aqueuse à pH 1, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase de formule générale II, peuvent être préparés de la manière suivante: éthérée à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium,
AIO-2 mol de diester d'acide transcyclopropane sèche, concentre à sec, purifie par Chromatographie sur gel de silice, 1,3-dicarboxylique 2,2-disubstitué racémique (composé trans de s en éluant par un mélange (50/50) d'éther/éther de pétrole (Eb. =
formule (A)) on ajoute, goutte à goutte, 1,3 x 10-2 mol de potasse 35-75°C).
en solution dans 6 cm3 d'alcool (alcool estérifiant les fonctions acides Les résultats expérimentaux obtenus sont résumés dans le tableau du diester I), porte le mélange réactionnel au reflux pendant 3 h, suivant:
Composés trans de formule II
X
X
R
Rendement
Constantes physiques e) méthyle méthyle
éthyle
72
P.F. = 57°C (au départ du composé a)
f) cyclopentyle méthyle
65
P.F. = 96°C (au départ du composé y)
g) cyclohexyle
éthyle
84
P.F. = 76°C (au départ du composé Sx)
h) éthyle
éthyle
éthyle
75
(au départ du composé ßj)
e) Ester monoéthylique de l'acide trans 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé a).
f) Ester monométhylique de l'acide transspiro/2,4/heptane 1,2-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé b).
g) Ester monoéthylique de l'acide transspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé d).
h) Ester monoéthylique de l'acide trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé c).
Exemple 2:
Ester méthyligue de l'acide eis 3-hydroxyméthyl 2,2-diméthylcyclopropane 1-carboxylique racémique ( composé de formule générale III, de structure eis) par réduction de l'anhydride du diacide eis correspondant par l'hydroborure de sodium. 3S
Dans 0,5 cm3 de tétrahydrofuranne, on met en suspension 2 mmol d'hydroborure de sodium (0,28 g), refroidit à 0°C, ajoute progressivement une solution de 1 mmol d'anhydride de l'acide eis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique, en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse refroidir à 20° C, agite 40 pendant 1 h à cette température, refroidit à 0°C, acidifie lentement à pH 3-4, avec une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique,
extrait à l'éther, réunit les fractions éthérées, les sèche, concentre à sec, ajoute au résidu du diazométhane jusqu'à coloration jaune persistante, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, 45 purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 95% de benzène et de 5% d'acétate d'éthyle et obtient l'ester méthylique de l'acide eis 3-hydroxyméthyl 2,2-diméthylcyclopropane 1-carboxylique racémique. Rendement = 67,5%.
50
Spectre de RMN:
8 = 1,20-1,60 ppm (multiplet 2 H);
S = 1,20 ppm (singulet 6 H);
S = 3,60 ppm (singulet 3 H);
8 = 3,80-3,86 ppm (doublet 2 H);
8 = 3,52 ppm (1 H, alcool).
Exemple 3:
Esters méthyliques des acides eis 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques ( composé de formule générale III de structure eis) par réduction à l'aide du diborane.
Dans z cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit y mmol (soit x g) d'ester monométhylique des diacides ciscyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule II, ajoute lentement, à 0°C, r mmol (soit s cm3) d'une solution de diborane dans le tétrahydrofuranne ou dans le disulfure de méthyle, agite pendant 2 'A h à 25°C, élimine le diborane par distillation sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'eau, extrait à l'éther, réunit les phases organiques, les lave à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation, purifie le résidu sur gel de silice en éluant à l'éther.
Les résultats expérimentaux obtenus sont résumés dans le tableau suivant:
Ester monométhylique du diacide eis ii
THF
b2h6
THF
b2h(
(CH3)2s
Ester méthylique des acides alcools eis iii
X
X
xg y mmol zcm3
rmmol s cm3
rmmol s cm3
Rendement
Spectre de RMN
méthyle (Comp méthyle osécj)
0,344
2,0
8
8
8
94,5% (m)
8 = 1,2-1,6 ppm (m, 2H); 1,2 ppm (s, 6H); 2,8 ppm (1H, alcool); 3,60 ppm (s, 3H); 3,80-3,86 ppm (d,2H).
cyclohexyle (Composé et)
0,540
2,54
8
10,14
10,14
77% (n)
S = 1,04-1,84 ppm (m, 12H);
2,66 ppm (1H, alcool); 3,66 ppm (s, 2H); 3,85-3,93 ppm (d,2H)
627149
6
Ester monométhylique du diacide eis II
THF
b2he
THF
b2h6
(CH3)2S
Ester méthylique des acides alcools eis III
X X
xg y mmol zcm3
rmmol s cm3
rmmol s cm3
Rendement
Spectre de RMN
méthyle | méthyle (Composé Cj)
0,258
1,5
6
6,0
0,57
86% (o)
S = 1,20-1,60 ppm (m, 12H); 1,20 ppm (s, 6H); 2,26 ppm (1H, alcool); 3,60 ppm (s, 3H); 3,80-3,86 ppm (d,2H)
éthyle | éthyle (Composé d^
0,320
1,6
8
6,4
0,61
65% (P)
8 = 0,72-1,12 ppm (m, 6H); 1,12-1,92 ppm (m, 2 + 4H); 3,14 ppm (1H, alcool); 3,62 ppm (s, 3H); 3,84-3,90 ppm (d, 2H)
cyclohexyle (Composé e^
0,318
1,5
6
6,0
0,57
91,5%
(q)
8 = 1,08-1,84 ppm (m, 12H);
2,54 ppm (1H, alcool); 3,72 ppm (1,3H); 3,92-4,00 ppm (d,2H)
m = multiplet; s = singulet; d = doublet.
m) Cis 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique.
n) Cisspiro/2,5/octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique.
o) Cis 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique (même composé que m), p) Cis 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique.
q) Cisspiro/2,5/octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique (même composé que n).
Les esters monométhyliques des diacides cis cyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule II, utilisés au départ du procédé de l'exemple 3, peuvent être préparés de la manière suivante:
Stade A:
Préparation des diacides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (composés (2).
En atmosphère d'azote, on porte au reflux pendant 2 h un
30 mélange de x mmol (y g) de diesters d'acides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (composé trans de formule générale A), de r mmol (s g) de potasse et de t cm3 de méthanol (ou d'éthanol), élimine l'alcool par distillation, extrait le mélange réactionnel à l'eau, extrait à l'éther, acidifie par de l'acide 35 chlorhydrique, extrait les phases aqueuses acides à l'éther, lave la phase éthérée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche et concentre à sec sous pression réduite.
Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants:
Diester trans de départ (A)
Potasse
Méthanol ou éthanol
Diacide trans (2)
X
X
R
xmmol yg rmmol sg tcm3
P.F.
Rendement
Spectre de RMN
méthyle (Com]
méthyle josé a)
éthyle
74,8
16,0
224,4
12,6
28 (éthanol)
212°C
90% (r)
8 = 1,26 ppm (s, 6H); 1,96 ppm (s, 2H); large bande acide à ± 10 ppm (2H)
éthyle | éthyle (Composé ß)
méthyle
11,15
2,7
33,45
1,88
4,3 (éthanol)
246°C
94,5% (s)
8 = 0,70-1,10 ppm (t, 6H); 1,10-1,90 ppm (m, 4H) 2,0 ppm (s, 6H); large bande acide (2H) 3-5 ppm.
cyclohexyle (Composé 8)
méthyle
38
9,1
114
6,4
14,3 (méthanol)
248° C
65% (t)
8 = 1,2-1,8 ppm (m, 10H);
1,92 ppm (s, 2H) large bande acide (2H) 8 = ± 10 ppm cyclopentyle (Composé y)
méthyle
47
10,0
141
7,9
25,0 (méthanol)
207-208°C
96% (u)
8 = 1,40-1,96 ppm (m, 8H); 2,09 ppm (s, 2H); bande acide (2H) à 4,89 ppm s = singulet; t = triplet; m = multiplet.
r) Acide trans 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; s) Acide trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; t) Acide transspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique;
u) Acide transspiro/2,4/heptane 1,2-dicarboxylique racémique.
7
627149
Les diesters d'acides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule A, utilisés au départ du stade A, sont décrits dans la demande de brevet français intitulée «Procédé de préparation d'esters d'alcoyle inférieur d'acides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques et nouveaux esters desdits acides», déposée le 30 décembre 1976 par la titulaire sous le No 76.39532.
Les composés de formule A, utilisés dans le tableau précédent et dans le tableau de préparation des composés trans de formule II, figurant en préparation dans l'exemple 1, peuvent être préparés de la manière suivante:
Préparation du trans-2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate d'éthyle racémique (composé A avec X = méthyle et R = éthyle).
Dans 15 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous atmosphère d'azote 0,576 g de bromure de triphénylisopropylphosphonium, introduit lentement à 0°C 0,090 g de butyllithium en solution dans 0,7 cm3 de pentane, agite pendant 30 mn à 0°C, introduit 0,156 g d'ester diéthylique de l'acide fumarique en solution dans 5 cm3 de diméthoxyéthane, agite pendant 15 mn à 0°C, laisse la température remonter à 20°C et agite jusqu'à décoloration, c'est-à-dire pendant 2 h environ, ajoute de l'eau, agite, extrait à l'éther, lave les extraits éthérés à l'eau, puis, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, rectifie sous pression réduite et obtient 0,108 g de trans 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate d'éthyle racémique. Eb. = 82° C sous 0,7 mm de mercure (dénommé composé a).
Pour effectuer cette réaction, on peut remplacer le fumarate d'éthyle par le maléate d'éthyle en obtenant le composé a avec le même rendement et la même qualité.
Préparation du trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique (composé A avec X = éthyle et R = méthyle).
Dans 1300 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous azote 55 g d'iodure de triphényl 3-pentylphosphonium, ajoute lentement à 0°C 55 cm3 de solution de butyllithium 2, IN dans le pentane, agite pendant 30 mn à 25° C, refroidit à 0°C, introduit très lentement 14,4 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique (ou 14,4 g d'ester diméthylique de l'acide maléique), agite à 25°C jusqu'à décoloration du mélange réactionnel, ce qui nécessite environ 5 h, ajoute de l'eau, extrait à l'éther, lave les extraits éthérés par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 6 g de trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique. Eb. = 65°C sous 0,1 mm de mercure. F = 25 à 30°C (dénommé composé ß).
Spectre de RMN (tétrachlorure de carbone):
S = 0,76-1,08 ppm (t, 6 H);
S = 1,24-2,92 ppm (m, 4 H);
8 = 2,08 ppm (s, 2 H);
S = 3,63 ppm (s, 6 H).
De manière analogue, au départ de fumarate d'éthyle et d'iodure de 3-pentyltriphénylphosphonium, on obtient le trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate d'éthyle racémique (composé A avec X = éthyle et R = éthyle). Eb. = 83-85°C sous 0,5 mm de mercure (composé ßt).
Préparation du trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique (composé A avec X = éthyle et R — méthyle).
Dans 15 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous azote 0,688 g d'iodure de triphényl 3-pentylphosphonium, ajoute lentement à 0°C 0,05 g de butyllithium en solution dans 0,7 cm3 de pentane, agite, pendant 30 mn à 0°C, introduit 0,128 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique en solution dans 5 cm3 de diméthoxyéthane, agite pendant 15 mn à 0°C, introduit 0,128 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique en solution dans 5 cm3 de diméthoxyéthane, agite pendant 15 mn à 0°C, laisse la température remonter à 20° C, agite jusqu'à décoloration, c'est-à-dire pendant 2 h environ, ajoute de l'eau, agite, traite comme à l'exemple 1, Chromatographie le résidu 5 sur gel de silice en éluant par un mélange de benzène à 3% d'acétate d'éthyle et obtient 0,150 g de trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique (dénommé composé ß).
Préparation du transspiro-[2,4J-heptane 1,2-dicarboxylate de mé-10 thyle racémique (composé A avec X + X = cyclopentyle et R = méthyle).
Dans 4300 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous atmosphère d'azote 160 g de bromure de triphénylcyclopentyl-l5 phosphonium, introduit lentement à 0°C 160 cm3 de solution de butyllithium 2,IN dans le pentane, agite pendant 30 mn à 25°C, refroidit à 0°C, introduit très lentement 43,2 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique, agite à 25°C jusqu'à décoloration du mélange réactionnel, ce qui nécessite 5 h environ, ajoute de l'eau, extrait à 20 l'éther, traite comme dans l'exemple 2 et obtient 15,2 g de transspiro-[2,4]-heptane 1,2-dicarboxylate de méthyle racémique. Eb. = 89°C sous 0,08 mm de mercure (dénommé composé y).
Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde):
S = 1,40-1,80 ppm (m, 8 H); 8 = 2,22 ppm (s, 2 H);
8 = 3,64 ppm (s, 6 H).
30 . Préparation du transspiro-[2,5]-octane 1,2-dicarboxylate de méthyle racémique (composé A avec X + X = cyclohexyle et R = méthyle).
Dans 3200 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous atmosphère d'azote 115 g de bromure de triphénylcyclohexylphosphonium, 35 introduit lentement à 0°C 112 cm3 de solution de butyllithium 2,IN dans le pentane, agite pendant 30 mn à 25e C, refroidit à 0°C, introduit très lentement 32,5 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique, agite à 25°C jusqu'à décoloration du mélange réactionnel, ce qui nécessite 5 h environ, ajoute de l'eau, extrait à l'éther, lave 40 les extraits éthérés par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 20,4 g de transspiro-[2,5]-octane 1,2-dicarboxylate de méthyle racémique. Eb. = 133-138°C sous 0,5 mm de mercure (dénommé composé 8).
45
Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) :
8 = 1,20-1,80 ppm (m, 10 H);
8 = 2,12 ppm (s, 2 H);
so 8 = 3,68 ppm (s, 6 H).
De manière analogue, au départ de bromure de cyclohexyl-triphénylphosphonium et de fumarate d'éthyle, on obtient le transspiro-[2,5]-octane 1,2-dicarboxylate d'éthyle (composé A avec X + X = cyclohexyle et R = éthyle). Eb. = 90-103°C sous 0,8 mm 55 de mercure (composé Sj).
Stade B:
60 Préparation des diacides ciscyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (3).
Dans un tube scellé sous vide, on chauffe pendant 6 h à 220°C un mélange de x g de diacides trans et de 3x g d'anhydride acétique,
laisse refroidir, élimine l'excès d'anhydride acétique et l'acide acéti-65 que formé, ajoute 50 cm3 d'eau, 1 g de charbon actif, chauffe à 120°C pendant 214 h, filtre à chaud, puis élimine l'eau par distillation sous pression réduite; le solide restant est le diacide cis pur.
Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants:
627149
Diacides trans (2)
Poids d'acide en grammes
(x)
Poids d'anhydride acétique en grammes (3x)
Diacides cis (3)
X X
P.F.
Rendement
Spectre de RMN
méthyle méthyle (Composé r)
10,3
30,9
79% (v)
S = 1,16 ppm (s, 3H); S = 1,34 ppm (s, 3H);
8 = 1,80 ppm (s, 2H);
large bande acide (2H) vers ±9-10 ppm
éthyle j éthyle (Composé s)
5,42
16,26
180°C
71,5% (w)
8 = 0,40-1,10 ppm (t, 6H); 8 = 1,10-1,60 ppm et 1,60-2,00 ppm (m, 5H);
large bande acide à 4,48 ppm (2H)
cyclohexyle (Composé t)
7,59
22,77
210-212°C
75% (x)
8 = 1,00-2,00 ppm (m, 12H); large bande acide (2H) 9,60 ppm cyclopentyle (Composé u)
3,00
I85°C
72%
(y)
8 = 1,40-3,30 ppm (m, 10H); large3 bande acide (2H) vers 4,51 ppm v) Acide cis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique. w) Acide cis 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique. x) Acide cisspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique.
y) Acide cisspiro/2,4/heptane 1,2-dicarboxylique racémique.
Stade C:
de diacide eis et de r mmol (s g ou t cm3) de chlorure d'acétyle, Préparation des anhydrides des diacides ciscyclopropane refroidit, élimine l'excès de chlorure d'acétyle et l'acide acétique
1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (4). formé par distillation sous vide et obtient l'anhydride cis désiré.
On chauffe à 40°C pendant 2 h un mélange de x mmol (soit y g) 30 Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants:
Diacides cis (3)
Chlorure d'acétyle
Anhydride de diacide cis (4)
X
X
xmmoles yg xmmoles sg tcm3
P.F.
Rendement
Spectre de RMN
méthyle | méthyle (Composé v)
49,0
7,72
98,0
7,7
7,0
55° C
96%*
(z)
8 = 1,20-1,60 ppm (d, 6H); 2,55 ppm (s,2H)
éthyle | éthyle (Composé w)
17,7
3,3
35,4
2,8
2,5
100% (a0
8 = 0,70-1,24 ppm (m, 6H); 8 = 1,32-2,84 ppm (m, 4H); 8 = 2,56 ppm (s, 2H)
cyclohexyle (Composé x)
28,4
5,6
56,8
4,45
4,0
100°C
95,5%* (bt)
8 = 1,30-1,80 ppm (m, 10H);
8 = 2,46 ppm (s, 2H)
* Après purification dans l'éther.
d = doublet; s = singulet; m = multiplet.
z Anhydride de l'acide cis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; a! Anhydride de l'acide cis 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; b! Anhydride de l'acide cisspiro/3,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique.
Stade D:
55 d'anhydride de diacide cis, ajoute 5 gouttes de pyridine, agite
Préparation des esters monométhyliques des diacides cis- pendant 16 h à 20°C, élimine l'excès de méthanol par distillation,
cyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (compo- purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en éluant à
sés de formule générale II de structure cis). l'éther et obtient l'ester monométhylique de diacide cis désiré. Dans 5 cm3 de méthanol, on introduit y mmol (soit x g) Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants :
Anhydride cis (4)
Acides esters eis (II)
X
X
xg y mmol
P.F.
Rendement
Spectre de RMN
méthyle (Com]
méthyle joséz)
0,35
2,5
107°C
100%* (c,)
8 = 1,28-1,40 ppm (d,6H); 8= 1,97 ppm (s, 2H); 8 = 3,76 ppm (s, 3H); 8 = 10,96 ppm (1H, acide)
9
627 149
I
Anhydride cis (4)
Acides esters eis (U)
X
X
xg y mmol
P.F.
Rendement
Spectre de RMN
éthyle (Comp
éthyle osé a!)
0,76
4,5
76° C
84% (d,)
8 = 0,84-1,20 ppm (t, 6H); 8 = 1,30-2,10 ppm (m, 6H); S = 3,72 ppm (s, 3H); 8 = 10,34 ppm (1H, acide)
cyclohexyle (Composé bi)
0,72
4,0
91°C
84% (ei)
8 = 1,20-2,10 ppm (m, 12H) avec ls (2H) à 1,92 ppm 8 = 10,92 ppm (1H, acide)
♦Non purifié.
d - doublet; s = singulet; t = triplet; m = multiplet.
e, Ester monométhylique de l'acide cis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique;
d! Ester monométhylique de l'acide cis 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique;
ej Ester monométhylique de l'acide cisspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique.
Exemple 4:
\ trans 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylique 2,2-disubstitué
Esters d alcoyl inférieur d acides trans 3-formylcyclopropane (composé trans de formule générale III) obtenus à l'exemple 1, en
1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques ( composé trans de formule solution dans j ^ de chlorure de méthylène, agite pendant 2 h, générale I). ajoute de l'éther, élimine, par filtration, l'insoluble formé, concentre
Dans 4 cm3 de dichloréthane, on introduit, sous atmosphère à sec par distillation sous pression réduite, purifie par chromatogra-
d'azote, 1,5 x 10-3 mol de complexe Cr03pyridine, ajoute goutte à 25 phie sur gel de silice en éluant à l'éther.
goutte à la suspension IO-3 mol d'ester d'alcoyl inférieur d'acide Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants:
Composé trans de formule générale I
X
X
R
Rendement
Constantes physiques méthyle
(i)
méthyle
éthyle
66
Eb. = 65°C sous 0,1 mm de mercure cyclopentyle
0)
méthyle
64
Eb. = 85°C sous 0,4 mm de mercure
éthyle
(k)
éthyle
éthyle
77
Eb. = 88°C sous 0,5 mm de mercure cyclohexyle
(1)
éthyle
70
Eb. = 85°C sous 0,5 mm de mercure i) Trans 2,2-diméthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle racémique, obtenu au départ du composé a de l'exemple 1.
j) Transspiro/2,4/heptane 2-formyl 1-carboxylate de méthyle racémique, obtenu au départ du composé b de l'exemple 1.
k) Trans 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle racémique, obtenu au départ du composé c de l'exemple 1.
1) Transspiro/2,5/octane 2-formyl 1 -carboxylate d'éthyle racémique, obtenu au départ du composé d de l'exemple 1.
Exemple 5:
Esters métkyliques des acides cis 3-formylcyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques par oxydation par le complexe anhydride chromique/chlorhydrate de pyridine ( composé de formule générale I, de structure cis).
Dans une solution de x mmol (y g) de complexe anhydride chromique/chlorhydrate de pyridine dans le chlorure de méthylène, on ajoute lentement r mmol (s g) de l'ester méthylique de l'acide cis 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylique 2,2-disubstitué, agite pendant 2 h à 20°C, filtre, concentre à sec, purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en éluant à l'éther.
Les résultats expérimentaux obtenus sont résumés dans le tableau suivant:
Alcool ester eis (III)
Complexe chlorhydrate de pyridine Cr03
Aldéhyde-ester eis (I)
X
X
rmmol sg xmmol yg
Rendement
Spectre de RMN
méthyle (Comp méthyle osé m)
1,45
0,23
2,18
0,47
69%
(f,)
8 = 1,32-1,56 ppm (d,6H); 8 = 1,60-2,12 ppm (m, 2H); 8 = 3,72 ppm (s, 3H); 8 = 9,64-9,72 ppm (d, 1H)
627149
10
Alcool ester eis (III)
Complexe chlorhydrate de pyridine CrOj
Aldéhyde-ester eis (I)
X X
rmmol sg x mmol yg
Rendement
Spectre de RMN
éthyle éthyle (Composé p)
0,825
0,153
1,24
0,248
73% (gi)
8 = 0,80-1,16 ppm (t,6H); 8 = 1,16-2,20 ppm (m, 6H); 8 = 3,72 ppm (s, 3H); S = 9,68-9,74 ppm (d, 1H)
cyclohexyle (Composé n)
1,31
0,260
1,96
0,425
78% (hi)
8 = 1,20-2,20 ppm (m, 12H); 8 = 3,72 ppm (s, 3H); 8 = 9,67-9,72 ppm (d, 1H)
d = doublet; m = multiplet; s - singulet; t = triplet.
fj Ester méthylique de l'acide cis 2,2-diméthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylique racémique. g! Ester méthylique de l'acide cis 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylique racémique. hj Ester méthylique de l'acide cisspiro/2,5/octane 2-formyl 1-carboxylique racémique.
Schéma I
O
11
Schéma II
627
© Q
jY-P=((|))3 , Hai
X'
base
0
627149
12
Schémall (suite)
X X
cis (II)
ester d'acide cyclopropanecarboxylique avec Z de structure variable, par exemple 2'-mêthyl l'-propényl, cyclopentylidèneméthyle, etc.
R
Claims (9)
1. Procédé de préparation d'esters d'alcoyle inférieur d'acides cis-ou trans-3-formylcyclopropane I-carboxyliques 2,2-disubstitués ra-cémiques de formule générale:
OR
X
LHO
X
H
dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et X représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux radicaux X représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un hémi-ester d'alcoyle inférieur d'acide eis- ou transcyclopropane 1,3-dicarboxylique 2,2-disubstitué racémique de formule générale:
(II)
C-OR
X
-OH
X
dans laquelle X et R conservent les significations précitées avec un agent réducteur choisi dans le groupe constitué par le diborane et les hydroborures alcalins et soumet l'ester d'alcoyle inférieur d'acide cis-ou trans-3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylique 2,2-disubstitué racémique résultant de formule générale:
.C-OR
à une oxydation au moyen d'un agent oxydant ou d'un système oxydant choisi dans le groupe constitué par l'acide chromique en présence de Pyridine, le tétracétate de plomb en présence de pyridine, le bioxyde de manganèse, le chlorosuccinimide avec action ultérieure de diméthylsulfure, le diméthylsulfoxyde après estérification de la fonction alcool par un acide sulfonique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant, au sein duquel est effectuée la réduction par le diborane, est un étheroxyde.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'éther oxyde est le tétrahydrofuranne.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant, au sein duquel est effectuée la réduction par le diborane, est le diméthylsulfure.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction par l'hydroborure alcalin est effectuée au sein d'un étheroxyde.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que cet étheroxyde est le tétrahydrofuranne.
7. Procédé selon l'une des revendications 1, 5 et 6, caractérisé en ce que l'hydroborure alcalin est l'hydroborure de sodium.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation d'un composé III en composé I, par l'acide chromique en présence de pyridine, est effectuée au sein du chlorure de méthylène.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation d'un composé III en composé I, par le tétracétate de plomb en présence de pyridine, est effectuée au sein d'un excès de pyridine.
Priority Applications (1)
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