CH627165A5 - Process for the preparation of substituted arylalkylamines - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der Formel I
I4
N-(CH2)n-M-0H-CH2
k
(i),
worin
Rj ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Phenylgruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxygruppe;
3
627 165
R3 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen;
R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe;
R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;
X die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe; und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Für die bei der Definition der Reste R1; R4 und R5 erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der Reste R6 und R7 erwähnten Alkoxyreste, insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Iso-propoxygruppe, in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der Formel II
re, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III lassen sich nach an sich bekannten Verfah-5 ren herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selek-lo tive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht:
R5 - co - ch£
A = 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phe-nyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-15 hydrochlorid; B = 5,6-Dimethoxy-2-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phe-nyläthyl-methylamino]-propyl)-l,2-benziso-thiazolin-1,1 -dioxyd-hydrochlorid ; C = 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendi-20 oxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthal-imidin-hydrochlorid ; D = 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid; und 25 E = 5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-. . phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-
^ II ) 3 hydrochlorid.
30
in der R5 bis R7 wie eingangs definiert sind, oder deren Acetal bzw. Ketal mit einer Verbindung der Fçrmel III
h
Ri
1. Wirkung auf die Herzfrequenz an narkotisierten Meerschweinchen An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde die Herzfrequenz per Elektrokardiogramm registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0,5 und 20 mg/kg i.v. gegeben.
35 Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz:
n - (ch ) - n - h
/ 2n
(m),
in der Rj bis R4, X und n wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, niederalkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff, in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären (das sind etwa 5 bar), in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 80 °C, durchgeführt.
Erhält man eine Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalo-genid oder Dialkylsulfat, niederalkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäu-
Substanz
Dosis n
Prozentuale
40
mg/kg
Verminderung i.v.
der Herzfrequenz
A
0,5
3
-23,5
1,0
3
-36,1
45
2,0
3
-47,2
5,0
3
-51,6
10,0
3
-59,1
20,0
3
-67,2
B
0,5
5
- 9,8
50
1,0
5
-20,0
2,0
5
-27,4
5,0
5
-37,6
10,0
5
-46,9
20,0
5
-53,9
55
2. Wirkung auf die Herzfrequenz an Meerschweinchen-V orhöfen Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschwein-60 chen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wurde mit Carbogen (95 % Ö2 + 5 % C02) versorgt und konstant bei 30 °C gehalten. Die Kontraktionen wurden isometrisch mittels eines Dehnungsmessstrei-65 fens auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Organbädern zugesetzt, so dass Endverdünnungen von 10-s g/ml entstanden. 5 Vorhöfe pro Substanz.
627 165
In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vorhöfen bei einer Substanzkonzentration von 10"5 g/ml angegeben.
Substanz Frequenzverminderung in %
A -52
C -60
D -51
E -48
3. Akute Toxizität Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe J. Pharma-col. exp. Therap. 96 [1949] 99):
Substanz LDS0
A 98 mg/kg i.v.
A 1570 mg/kg p.o.
B 100 mg/kg i.v.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 20 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthylamin]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid In eine Lösung von 2,6 g (10 mMol) l-Amino-3-[2-(5,6-dimethoxy-phthalimidin)]-propan und 1,8 g (10 mMol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-acetaldehyd in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,3 Palladium/Kohle (10%ig) bei einer Temperatur von 50 °C und 5 Atmosphären (das sind etwa 5 bar) Druck während 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. Ausbeute: 2,8 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-209 °C.
Beispiel 2
5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid
5 g (12,1 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1,38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromato-graphiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (57 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 170—172 °C.
Beispiel 3
5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthyl-n-propylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid Eine Lösung von 2,5 g (5,5 mMol) s 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylami-no]propyl)-phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und io das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure.
Ausbeute: 0,8 g (29% der Theorie),
Schmelzpunkt: 120-122 °C (Aceton/Methanol). 15 Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 146—148 °C. 20 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylami-no]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 207—209 °C. 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. 25 Schmelzpunkt: 120—122 °C (Aceton/Methanol). 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]äthyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 149—151 °C. 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-30 propyl)-3-phenyl-phthalimidin.
RrWert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,4.
3 -Phenyl-5 -chlor-2N- (3 -[2- (3,4-dimethoxy)-phenyIäthyl-methylamino]propyl)-l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd-hydrochlorid.
35 RrWert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,5. 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxyd-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 196-198 °C (Aceton). 40 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 237—239 °C. 5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. 45 Schmelzpunkt: 208—210 °C. 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 206—208 °C. 5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-50 methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 180—182 °C. 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 235—237 °C.
55 5,6-Äthylendioxy-2- (3 -[2- (3,4-dimethoxy)-phenyläthyI-methylamino]propyl)-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxyd-hydrochlorid.
RrWert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,6. 3-Methyl-5,6-dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-60 äthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 135—136 °C. 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenylisopropyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 183-185 °C. 65 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyIäthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 170—172 °C.
s
Claims (4)
- 627165 2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkyl amine der Formel IN-(CH„) -N-CH-CH0 2 n j 2R^(I),wonnRj ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Phenylgruppe;R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxy-gruppe;R3 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;R4 ein WasserstoffatomR5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe;R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;X die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe; und n die Zahl 2 oder 315 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der Formel II20r5 - co - ch225(h),in der Rs bis R7 wie eingangs definiert sind, oder deren Acetal bzw. Ketal mit einer Verbindung der Formel IIIR»(ch ) - n - h 2 n(m),in der Rj bis R4, X und n wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 °C, durchführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle durchführt.
- 4. Verwendung einer Verbindung der Formel I, hergestellt nach Patentanspruch 1, in der R4 Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Niederalkylderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Alkylieren in eine Verbin-45 dung der Formel I überführt, in der R4 eine Niederalkylgruppe bedeutet.50
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