CH627464A5 - Process for the preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinealkanoic acids - Google Patents

Process for the preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinealkanoic acids Download PDF

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CH627464A5
CH627464A5 CH33876A CH33876A CH627464A5 CH 627464 A5 CH627464 A5 CH 627464A5 CH 33876 A CH33876 A CH 33876A CH 33876 A CH33876 A CH 33876A CH 627464 A5 CH627464 A5 CH 627464A5
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Peter Dr Herbst
David Hoffman
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Hoechst Ag
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    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-alkansäuren mit entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-alkan-säuren der Formel I
in welcher R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder so die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, bei Temperaturen von 130 bis 220°C zu den entsprechenden Oxepinen. Die Cyclisierung von Dicarbonsäuren der Formel
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in welcher R eine Carboxygruppe enthält, durch Behandlung mit dehydrierenden oder Kondensierungsmitteln, wie z.B. Polyphosphorsäuren, Äthanol-Phosphorpentoxid, Phosphorsäureanhydrid, wasserfreie Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure, mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 20-150°C wurde ebenfalls bereits beschrieben in USP-Anmeldung 459 774 vom 10. April 1974 von Helsley, McFadden und Hoffmann sowie in der belgischen Patentschrift 8i 8 055.
Nachteilig bei den bekannten Verfahren sind die geringen Ausbeuten, der hohe Anfall von Nebenprodukten oder Polymerisationsreaktionen. Es war daher überraschend und nicht vorherzusehen, dass die Verfahrensprodukte erfin-dungsgemäss in nahezu quantitativen Ausbeuten erhalten werden würden. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Cyclisierung von Dicarbonsäurehalogeniden, wobei überraschenderweise unter den Verfahrensbedingungen offensichtlich nur eine intramolekulare Cyclisierung stattfindet. Die erwartete, da ebenfalls mögliche zwischenmolekulare Friedel-Crafts-Reaktion ist nicht zu beobachten. Gerade dieses Fehlen einer intermolekularen Umsetzung ermöglicht erfindungsgemäss die hervorragenden Ausbeuten an reinen Produkten.
Abgesehen von der fehlenden intermolekularen Umsetzung ist es überraschend, dass ausserordentlich hohe Ausbeuten trotz Einsatzes von nur sehr geringen Mengen von Lewissäure-Katalysatoren erzielt werden. Es wäre eher zu erwarten gewesen, dass bei Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion ein Molverhältnis zwischen Acylgruppe und Katalysator von etwa 1:1 erforderlich sei. Umso überraschender ist es, dass die erfindungsgemäss erhaltenen hohen Ausbeuten mit nur einem Zehntel Mol des Katalysators pro Mol Acylgruppe erzielt werden können.
Ebenso unerwartet war die Tatsache, dass die hohen Ausbeuten an cyclischen Alkansäuren unter ziemlich drastischen s Bedingungen, wie Temperaturen zwischen 100 und 150°C, erhalten werden können. Es wird nämlich allgemein angenommen, dass die geringen Ausbeuten bei der Cyclisierung von Säurechloriden nach Friedel-Crafts die Folge von drastischen Reaktionsbedingungen sind [Friedel-Crafts and io Related Reactions, George A. Olah, Interscience Publishers, New York (1964), Seite 912], was durch die niedrigen Ausbeuten nach den bekannten, oben erwähnten Verfahren belegt ist.
Weiterhin haben die bekannten Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-alkansäuren den Nachteil, dass sowohl die 3-Alkansäure- als auch die 1-Alkansäure-Isomeren gebildet werden, wie aus der obenerwähnten belgischen Patentschrift, Beispiel 6 ersichtlich ist. Während das dort beschriebene Verfahren nicht stellungspezifisch ist, besitzt das erfindungsgemässe Verfahren Stel-lungspezifität, die die Gewinnung von 3-Alkansäuren ohne den gleichzeitigen Anfall von 1-Alkansäuren ermöglicht.
Es wurde demnach gefunden, dass durch Behandlung von Dicarbonsäuren mit ausreichenden Mengen an Halogenie-25 rungsmitteln, wie Thionylhalogenid oder Phosphorpenta-halogenid, zwecks Bildung von Dicarbonsäurehalogeniden, die anschliessend unter den spezifischen Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen cyclisiert werden, die wertvollen 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepinalkansäuren in ausserordentlich hohen Ausbeuten nach der folgenden Reaktionsgleichung erhalten werden:
15
20
30
chg-0
■>
n
In der Gleichung bedeuten R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethyl-gruppe, n Null, 1 oder 2, und die Gruppe r1
-C-CO2H !
R2
steht in m- oder p-Stellung zum Sauerstoffatom des Oxepin-Systems.
Im Gegensatz zu der Cyclisierung von Monocarbonsäuren nach Stach und Springler werden nach dem erfindungsge-mässen Verfahren Dicarbonsäurehalogenide mit erheblich höheren Ausbeuten als nach den bekannten Verfahren cyclisiert.
so Dicarbonsäurehalogenide der Formel cox
-cox in welcher Y, R1, R2 und n die obengenannten Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, 60 können dadurch hergestellt werden, indem man Dicarbonsäuren der Formel c-co2h
5
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mit ausreichenden Mengen an Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogenid oder Phosphorpentahalogeniden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung 15 Minuten bis 4 Stunden lang behandelt. Die Dicarbonsäurehalogenide lassen sich nach einer der beiden Methoden A und B cyclisieren:
Methode A
Die Dicarbonsäurehalogenide können unter den spezifischen Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen umgesetzt und anschliessend nach an sich bekannten Methoden zu den 6,11-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2- oder-3-alkansäuren der Formel hydrolysiert werden. Nach dem erfmdungsgemässen Verfahren erfordern die spezifischen Friedel-Crafts-Reaktions-bedingungen den Einsatz von Lewissäure-Katalysatoren, wie Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Eisenchlorid oder andere für Friedel-Crafts-Reaktionen geeignete Lewissäuren. Die Reaktion wird bei niedrigen Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dichloräthan, durchgeführt. Für die Cycli-sierungsreaktion genügt pro Mol Dicarbonsäurechlorid 0.1 Mol der Lewissäure, wobei als bevorzugter Lewissäure-Katalysator Aluminiumchlorid verwendet wird und optimale Ausbeuten bei Temperaturen von 5-15°C erzielt werden.
Methode B
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass ein Dicarbonsäurehalogenid der Formel II 10 Minuten bis 24 Stunden in Gegenwart von Eisenchlorid bei Temperaturen von 100-150°C erhitzt und zur 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2- oder -3-alkan-säure hydrolysiert wird. Nach dieser Verfahrensweise lässt sich das Dicarbonsäurehalogenid auch durch Behandeln einer Dicarbonsäure mit Thionylchlorid herstellen, welches geringe Eisenmengen (einige ppm) enthält und als Lewissäure-Katalysator bei der Friedel-Crafts-Cyclisierungsreak-tion wirkt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Methode B wird die Dicarbonsäure mit eisenchloridhaltigem Thionylchlorid umgesetzt, in dem der Eisengehalt etwa 60 ppm beträgt.
Die Ausbeuten hängen natürlich von der Reaktionsdauer und -temperatur sowie dem eingesetzten Derivat ab.
Die Methode A wird bevorzugt angewendet, wobei bevorzugte Dicarbonsäurehalogenide die entsprechenden Chloride und die bevorzugten Verfahrensprodukte 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-essigsäure und 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]-oxepin-3-essigsäure sind. Weitere Produkte sind 6,11-Dihydro-a-methyl-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-essigsäure, 6,11-Dihydro-a-methyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure und 8-Chlor-6,l l-oxodibenz-[b,e]oxepin-2-essigsäure.
Beispiel 1
16 ml Thionylchlorid werden mit 28,6 g 4-(2-Carboxyben-zyloxy)-phenylessigsäure versetzt, langsam zum Rückfluss erhitzt und eine Stunde bei Rückfluss gehalten. Nach Entfernen überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck bei 90°C wird das Dicarbonsäurechlorid als Öl erhalten. Das Öl wird in 160 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und auf eine Temperatur von 5-10°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird mit 14,1 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und 90 Minuten bei 5-10°C gerührt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und eine Stunde nachgerührt, mit Chloroform extrahiert und das Chloroform entfernt. Das erhaltene Öl wird in 15%iger Natronlauge aufgenommen und 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wird angesäuert und nach Extraktion mit Chloroform werden 25,6 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-essigsäure (95,5%) erhalten, die nach Dünnschichtchromatographie, NMR-Spektrum und Mischschmelzpunktbestimmung mit einer Standprobe identisch ist.
Beispiel 2
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wird ein Dicarbonsäurechlorid aus 340 ml Thionylchlorid,
welches 60 ppm Eisen enthält, und 400 g 4-(2-Carboxybenzyl-oxy)-phenylessigsäure hergestellt. Das Säurechlorid wird unter Stickstoffatmospäre 2 Stunden auf eine Temperatur von 110-120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 1500 ml Wasser versetzt und anschliessend zur Hydrolyse auf 65°C erhitzt. Nach beendeter Hydrolyse wird das ölige Produkt in 20%iger Natronlauge bei 50-55°C gelöst und mit 6n Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die angesäuerte Lösung wird dann auf 10°C abgekühlt, der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es werden 362 g (96,5%) 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essig-säure erhalten, die nach Dünnschichtchromatographie, NMR-Spektrum und Mischschmelzpunkt mit einer Standardprobe identisch ist.
Beispiel 3
20 ml Thionylchlorid werden mit 20 g 4-(Carboxybenzyl-oxy)-phenylessigsäure versetzt, langsam zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden bei Rückfluss gehalten. Nach Entfernen überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck bei 90°C wird das Dicarbonsäurechlorid als Öl erhalten. Das Öl wird in 75 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,82 g Zinnchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 35 g Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Produkt eingedampft, in 200 ml Wasser aufgenommen und die wässrige Mischung auf 60°C erhitzt, wodurch das Monocarbonsäurechlorid zur freien Säure hydrolysiert wird. Die Säure wird mit Ätznatron neutralisiert, mit 0,4 g Aktivkohle und 0,4 g Celite behandelt und filtriert. Nach Zusatz von 12 N-Salzsäure wird ein fester Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 17,2 g 6,11 -Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure (91,4%) erhalten.
Beispiel 4
80 ml Thionylchlorid werden mit 80 g 4-(2-Carboxybenzy 1-oxy)-phenylessigsäure versetzt. Die Mischung wird langsam innerhalb von 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck bei 90°C entfernt, und man erhält das Dicarbonsäurechlorid, das in 250 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, auf 10°C abgekühlt und mit 3,73 g Aluminiumchlorid versetzt wird. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 10°C gerührt, und dann auf 250 g Eis gegossen. Die erhaltene
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
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60
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Mischung wird 1 Stunde nachgerührt, worauf die organische Phase abgetrennt wird. Nach Eindampfen im Vakuum wird eine feste Substanz erhalten, die in 500 ml Wasser aufgenommen wird. Die wässrige Mischung wird auf 60°C aufgeheizt, wodurch das Monocarbonsäurechlorid zur Säure hydrolysiert wird. Die Säure wird durch Zusatz von Ätznatron neutralisiert, die Lösung mit 2,4 g Aktivkohle und 2,4 g Celite behandelt und filtriert. Nach Zugabe von 12N-Salz-säure wird eine feste Substanz erhalten. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 72,5 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz [b,e]oxepin-2-essigsäure (96%) erhalten.
Beispiel 5
10 ml Thionylchlorid werden mit 5,1 g 3-(2-Carboxybenzyl-oxy)-phenylessigsäure versetzt, langsam zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid unter vermindertem Druck bei 90°C wird das Dicarbonsäurechlorid erhalten. Das Chlorid wird in 25 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, auf 10-15°C abgekühlt und mit 0,2 g Aluminiumchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 10-15°C gerührt und anschliessend auf 25 g Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wird solange gerührt, bis sich die Phasen getrennt haben. Die organische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zum Monocarbonsäurechlorid eingedampft. Das Säurechlorid wird in Wasser gegossen und durch Erhitzen auf 60°C zur freien Säure hydrolysiert. Die Säure wird mit Ätznatron neutralisiert und die Lösung durch s Behandeln mit 0,15 g Aktivkohle und 0,15 g Celite geklärt. Durch Ansäuern der klaren Lösung mit 12N-Salzsäure wird eine feste Substanz erhalten, die abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es wird ein weiss-liches kristallines Produkt erhalten. NMR-Spektrum und io Dünnschichtchromatographie bestätigen das Vorliegen von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure und nicht der weniger erwünschten 6,11 -Dihydro-11 -oxodi-benz[b,e]oxepin-1 -essigsäure.
Nach der in den Beispielen 1-5 beschriebenen Weise lassen 15 sich auch die folgenden Verbindungen in guten Ausbeuten herstellen:
6,11-Dihydro-a-methyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essig-säure,
20 6,11-Dihydro-a-methyl-ll-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essig-säure,
8-Chlor-6,l 1-dihydro-1 l-oxodibenztb,e]oxepin-2-essigsäure, 6,1 l-Dihydro-a,a-dimethyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und
25 6,1 l-Dihydro-9-trifluormethyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure.
B

Claims (16)

  1. 627464
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6,11 -Dihydro-11 -oxo-dibenz-[b,e]oxepin-alkansäuren der Formel I
    c-c02h
    (I)
    worin
    R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl;
    Y Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oderTrifiuormethyl; und n Null, 1 oder 2 bedeuten und die Gruppe r1
    -C-CO2H in 2- oder 3-Stellung angeordnet ist,
  2. 7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin X Chlor bedeutet, ausgeht.
  3. 8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7,
    5 dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin Y Chlor und n die Zahl 1 bedeuten, ausgeht.
  4. 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin n Null bedeutet, ausgeht.
    10 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 Wasserstoff und n Null bedeuten, ausgeht.
  5. 11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure Aluminiumchlorid ver-
    15 wendet und die Reaktion in 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 5 bis 15°C durchführt.
  6. 12. Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-l 1-oxo-dibenz-[b,e]-oxepin-alkansäuren der Formel I
    R2
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dicarbonsäurehalo- 30 genid der Formel II
    c-cox c-c02h r (ii)
    worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, und die Gruppe 40
    R1
    !
    -C-COX an das m- oder p-ständige Kohlenstoffatom des 45 R2
    (I),
    worin die Symbole R1, R2, Y und n die in Patentanspruch 1
    R1
    I
    angegebene Bedeutung haben und die Gruppe -Ç-CO2H
    R2
    in 2- oder 3-Stellung angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dicarbonsäurehalogenid der Formel II
    so ss
    Phenylringes gebunden ist, mit einer Lewissäure bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur in Gegenwart von Lösungsmitteln zu einem Oxepinalkanoylhalogenid umsetzt und dieses Oxepinalkanoylhalogenid hydrolysiert.
  7. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Eisenchlorid verwendet.
  8. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel 1,2-Dichloräthan verwendet.
  9. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur 60 von 5 bis 15°C durchführt.
  10. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Dicarbonsäurehalogenid der Formel II 0,1 bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,1 Mol, einer Lewissäure verwendet.
  11. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 5 bis 15°C durchführt.
    65
    r2(ii)
    worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet und die Gruppe
    T
    -C-COX an das m- oder p-ständige Kohlenstoffatom des R2
    Phenylringes gebunden ist, in Gegenwart von Eisenchlorid auf eine Temperatur von 100 bis 150°C zur Bildung eines Oxepinalkanoylhalogenids erhitzt und dieses Oxepinalkanoylhalogenid hydrolysiert.
  12. 13. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von
    110 bis 120°C durchführt.
  13. 14. Verfahren nach Patentanspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 Wasserstoff und n Null bedeuten, ausgeht.
  14. 15. Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-l 1-oxo-
    3
    627464
    dibenz-[b,e]-oxepin-alkansäuren der Formel I
    worin
    R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl;
    Y Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl; und n Null, 1 oder 2 bedeuten und die Gruppe
    R'
    -ç-CO2H in 2- oder 3-Stellung angeordnet ist,
    15
    worin die Symbole R1, R2, Y und n die in Patentanspruch 1
    R1
    !
    angegebene Bedeutung haben und die Gruppe -C-CO2H
    R2
    in 2- oder 3-Stellung angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man eine Dicarbonsäure der Formel III
    R2
    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Dicarbonsäurehalogenid der Formel II
    cox n
    co _h ch2-o
    R1
    ft c-co2h 25
    r (iii)
    30
    worin die Gruppe -C-CO2H an das m- oder p-ständige R2
    Kohlenstoffatom des Phenylringes gebunden ist, mit einer Thionylchlorid-Eisen-Mischung, die mehrere ppm Eisen-III-Ionen, berechnet als Eisen, enthält, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu dem entsprechenden Dicarbonsäurechlorid der Formel II umsetzt und dieses nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 12 in eine Verbindung der Formel I überführt.
  15. 16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III, worin R1 und R2 Wasserstoff und n Null bedeuten, ausgeht.
  16. 17. Verfahren nach Patentanspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Thionylchlorid-Eisen-Mischung, die etwa 60 ppm Eisen enthält, verwendet.
    35
    40
    45
    50
    (ii)
    worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, und die Gruppe
    R1
    -C-COX an das m- oder p-ständige Kohlenstoffatom des
    R2
    Phenylringes gebunden ist, mit Lewissäuren, wie Alumini-umchlorid, Zinnchlorid, Eisenchlorid, bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur in Gegenwart von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von Eisenchlorid ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 100 bis 150°C zu einem Oxepinalkanoylhalogenid umsetzt und dieses Oxepinalkanoylhalogenid hydrolysiert.
    Bei den bekannten Verfahren ist die Herstellung dieser Alkansäuren mit Nebenreaktionen, Polymerisation oder erheblich geringeren Ausbeuten verbunden. Nach K. Stach und H. Springler, Mh. Chem. Bd. 93 1962 und DE-PS 1 279 682 werden durch Cyclisierung von a-Phenoxy-o-toluylsäuren unter drastischen Bedingungen, z.B. längeres Erhitzen mit Thionylchlorid bei Temperaturen von etwa 160°C, die 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepine in erheblich geringeren Ausbeuten erhalten. Ebenfalls bekannt ist die Cyclisierung von Monocarbonsäurechloriden der Formel
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