CH627466A5 - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen ergolinderivaten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolinderivaten der allgemeinen Formel worin R und n die obige Bedeutung haben, in einem polaren 50 aprotischen Lösungsmittel unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 50 bis 100 °C mit dem Natriumsalz eines entsprechenden 2-Aminopyridins umgesetzt wird und nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum die gewünschten Verbindungen der Formel I reinigt. 55 Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine gute a-adrenolytische Wirksamkeit, doch liegt ihre Wichtigkeit in einer sehr starken und unerwarteten hem-60 menden Wirksamkeit auf Blutplättchenaggregation, wie in der Tabelle angegeben, wo die hemmende Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich mit der Wirksamkeit des eigenen, im Handel erhältlichen a-adrenolytischen Ergolinderivats Nicergolin (10-Methoxy-l,6-dimethyl-8ß-methanol-5-brom-65 nicotinat; 355/347) angegeben ist.
Zum Studium der Wirkung auf die Blutplättchenaggregation in vitro wurde die von Born und Cross (J. Physiol. 168, 178, 1963) beschriebene Trübungsmessmethode angewendet,
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wobei jedoch insofern Änderungen vorgenommen wurden, als anstelle von Menschen- oder Schweineblutplättchen, Kaninchenblutplättchen verwendet wurden.
1) Herstellung von blutplättchenreichem Plasma (PRP) und blutplättchenarmem Plasma (PPP)
Männliche Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg wurden verwendet. 54 ml Blut wurden der Halsschlagader von mit Äther anästhesierten Kaninchen entnommen. Das Blut wurde leicht mit 6 ml 3,8 %igem Trinatriumcitrat als Antikoaguliermittel gemischt.
Das PRP wurde durch Zentrifugieren bei 400 g während 10 Minuten erhalten. Die Konzentration der Blutplättchen wurde auf 250 000/mm3 eingestellt, indem das PRP mit PPP verdünnt wurde, welch letzteres durch einen zweiten Zentri-fugierschritt der Blutproben während etwa 10 Minuten bei 2000 g erhalten worden war.
Die Aggregationsversuche wurden im allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach Sammeln des Blutes durchgeführt.
2) ADP-induzierte Blutplättchenaggregation
In die Küvette des Aggregometers wurden folgende Rea-gentien eingebracht: 0,8 ml PRP, 0,2 ml Heilmittel- oder Kochsalzlösung und 0,2 ml ADP mit einer molaren Konzentration von 2,2 x IO-4.
Die Trübung wurde nach 1 x/i, 3 und 6 Minuten geprüft.
Die Hemmung der Aggregation ist in der Tabelle als % ADP-Kontrollen zu drei Zeitpunkten angegeben. Es scheint, dass die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Derivate in allen Dosen und zu allen Zeiten wirksamer sind als der Bezugsstandard Nicergolin (355/347).
Tabelle
% Hemmung der Blutplättchenaggregation zu verschiedenen Zeitpunkten (1 Vi, 3 und 6 Minuten) nach ADP V/z Minuten y/355
347
893
894
897
925
926
200
40
63
100
89
100
100
100
24
58
61
62
50
61
50
11
31
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31
16
25
3 Minuten y/355
347
893
894
897
925
926
200
50
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100
91
100
100
100
21
46
61
51
56
55
50
12
14
22
22
21
13
6 Minuten y/355
347
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894
897
925
926
200
60
71
100 -
92
100
100
100
33
52
71
56
65
65
50
22
7
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Zufolge ihrer Antiaggregationswirkung sind diese Verbindungen bei der Behandlung vieler Krankheiten der Nervenzentren und des peripheren Gefässsystems (beispielsweise cerebrale und Myokardischämie thrombotischen Ursprungs) verwendbar.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
N-(2'-Pyridil)-10-methoxy-l,6-dimethyl-ergolin-8ß-
methanamin (I, R=CH3; m = 0; n = 1; X=NH; Y=H) (355/925).
Zu 7,5 mMol 2-Aminopyridin in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde ein Äquivalent einer Natriumhydriddispersion in Mineralöl unter Stickstoff bei 50°C zugesetzt. Nach 2 Stunden wurden 3,75 mMol 10-Methoxy-l,6-dimethylergolin-8ß-methanoltosylat(II; R=CH3; n=1) zugesetzt und die Lösung 3 Stunden lang bei 60°C gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Pentan gewaschen und auf Aluminiumoxyd Chromatographien, wobei N-(2'-Pyridyl)-10-methoxy-l,6-dimethyl-8ß-methanamin in 55%iger Ausbeute erhalten wurde, Fp. 209 bis 211°C.
Beispiel 2
N-(5 ' -Nitro-2 ' -pyridyl)-10-methoxy-1,6-dimethylergolin-8ß-methanamin (I, R=CH3; n=l)X=NH; Y=5-NC>2) (355/892).
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2-Amino-5-nitropyridin verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung in 57%iger Ausbeute erhalten, Fp. 160 bis 163°C.
Beispiel 3
N-(3 ' -Nitro-2' -pyridyl)- 10-methoxy-l ,6-dimethylergolin-8ß-methanamin (I, R=CHs; n=l; X=NH; Y=3-NCh) (355/901).
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2-Amino-3-nitropyridin verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung in 60%iger Ausbeute erhalten, Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 4
N-(5 ' -Brom-2' -pyridyl)-10-methoxy-1,6-dimethylergolin-8ß-methanamin (I, R=CH3; n=l; X=NH; Y=5-Br) (355/893).
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2-Amino-5-brompyridin verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung in 45%iger Ausbeute erhalten, Fp. 163 bis 165°C.
Beispiel 5
N-(4' -Methyl-2' -pyridyl)-10-methoxy-1,6-dimethyl-ergolin-8ß-methanamin (I, R=CH3; n= 1; X=NH;
Y=4-CHs) (355/894).
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2-Amino-4-methylpyridin verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung in 48%iger Ausbeute erhalten, Fp. 201 bis 203°C.
Beispiel 6
N-(5 ' -Methyl-2' -pyridyl)-10-methoxy-1,6-dimethyl-ergolin-8ß-methanamin (I, R=CH3; n=l; X=NH; Y=5-CH3) (355/896).
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2-Amino-5-methylpyridin verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung in 49%iger Ausbeute erhalten, Fp. 118 bis 121°C.
Beispiel 7
N-(4' ,6' -Dimethyl-2' -pyridyl)-10-methoxy-1,6-dimethyl-ergolin-8ß-methanamin (I, R=CH3; n= 1; X=NH; Y=4,6-(CH3)2) (355/897).
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 4,6-Dimethyl-2-aminopyridin verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung in 5 l%iger Ausbeute erhalten, Fp. 187 bis 190°C.
s io
15
zo
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
(CH_) -X 2 n
\
(CH„) -X-
N-CH.
CH3°- ->
, (I)
\ r\
20
N
I
R
worin
R Wasserstoff oder Methyl, X NH,
Y Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro oder Cyan, m 0,1 oder 2 Tosylat der allgemeinen Formel und n 1 oder 2 bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- 30 bindung der Formel worin
R Wasserstoff oder Methyl, X NH,
25 Y Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro oder Cyan, n 1 oder 2 und m 0,1 oder 2 bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein
(CH.) -0-S0_ l n 2
(CH2)n-°-S02
-CH.
, (II)
worin R und n die oben angegebene Bedeutung haben, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 50 bis 100 °C mit dem Natriumsalz eines entsprechenden 2-Aminopyridins umsetzt und nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum die gewünschten Verbindungen der Formel I reinigt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares aprotisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.
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