CH627467A5 - Verfahren zur herstellung von 5-(1,1-diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo(2,2,2)-oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazolen und deren 0-alkanoylderivaten. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5-(1,1-diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo(2,2,2)-oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazolen und deren 0-alkanoylderivaten. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-[ 1,1 -Diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]-oct-2-yl)propyl]-2-alkyl-l,3,4-oxadiazolen und deren 0-alka-nyloderivaten.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 5-[ 1,1 -Diphenyl-3-(5-oder 6-0-alkanoyl-2-azabi-cyclo[2,2,2]-oct-2-yl)-propyl]-2-alkyl-1,3,4-oxadiazolen der allgemeinen Formel I
ch2ch2-n
(I ' )
ch0ch0-n d d 2
20
(I)
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und ium/OH in der 5- oder 6-Stellung in entweder der Endo- oder Exo-Konfiguration verknüpft ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-[l,l-Diphenyl-3-(5- oder 6-0-alka-noyl-2-azabicyclo[2,2,2]-oct-2-yl)-propyl]-2-alkyl-1,3,4-oxa-diazol der allgemeinen Formel I
25
30
(I)
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und R' einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen bedeuten und m^OR' in der 5- oder 6-Stellung in entweder der Endo- oder Exo-Kon-figuration verknüpft ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrazol der Formel III
(iii)
ch0ch0-n 2 d 2
35
worin R obige Bedeutung besitzt und R' einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen bedeutet und wwOR' in der 5- oder 40 6-Stellung in entweder der Endo- oder Exo-Konfiguration verknüpft ist, wie weiter oben beschrieben herstellt und anschliessend erhaltene Verbindungen der Formel I einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Ver-45 bindungen sind diejenigen der Formel II
50
M0H3
"V
(ii)
mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der Formel (RC0):0 oder RCOC1,
worin R vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wobei Pyridin ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 5-[l, 1 -Diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]-oct-2-yl)-propyl]-2-alkyl-l ,3,4-oxadiazolen der allgemeinen Formel I'
■ch2ch2-n
60
worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 2 «s bis 7 C-Atomen bedeutet.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung lassen sich beispielsweise durch folgende Verfahren herstellen.
627467
4
Katalytische Reduktion von Methyl-2-hydroxy-4-aminoben-zoat ergibt Methyl-2-cis-hydroxy-4-cis-aminocyclohexancar-boxylatacetat, das erhitzt wird, wobei man Exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]-octan-3-on erhält. Die Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt Exo-2-aza-bicyclo[2,2,2]octan-5-oI-hydrochlorid, das dann mit Benzyl-chlorid umgesetzt wird, wobei man Exo-2-benzyl-2-azabi-cyclo[2,2,2]octan-5-ol-hydrochlorid erhält. Diese Verbindung wird mit Jones-Reagens oxidiert, wobei man 2-Benzyl-2-aza-bieyclo[2,2,2]octan-5-on-hydrochlorid erhält. 2-Benzyl-2-azabicyclo[2,2,2]octan- 5-on wird mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, wobei man ein 6:4-Gemisch aus Endo-2-benzyl-2-aza-bicyc!o[2,2,2]-octan-5-ol und Exo-2-benzyl-2-azabi-cyclo[2,2,2]octan-5-ol erhält. Dieses Gemisch wird mit Salzsäure unter Bildung des Hydrochlorids behandelt, das fraktioniert kristallisiert wird aus einem 1:10 (V/V)Gemisch aus Methanol/Aceton, wobei man 98% reines Endo-2-benzyl-2-azabicyclo[2,2,2]octan-5-ol-hydrochlorid erhält. Die Deben-z vlierung dieser Verbindung ergibt Endo-2-azabi-cyclo[2,2,2joctan-5-ol-hydrochlorid.
3-Cyclohexen-1 -carboxylat wird mit m-Chlorperbenzoe-säure unter Bildung eines Gemischs aus eis- und trans-Methyl-3,4-epoxycyclohexan-l-carboxylat umgesetzt, das seinerseits mit Benzylamin unter Bildung von Endo-2-benzyl-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]-octan-3-on umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von Endo-2-benzyl-2-azabicyclo-[2,2,2]octan-6-ol reduziert, das seinerseits debenzyliert wird, unter Bildung von Endo-2-azabicyclo[2,2,2]octan-6-ol. Die Reaktion dieser Verbindung mit Salzsäure ergibt Endo-2-benzyl-2-aza-bicyclo[2,2,2]octan-6-ol-hydrochlorid, das mit Jones-Reagens unter Bildung von 2-Benzyl-2-azabi-cyclo[2,2,2]octan-6-on umgesetzt werden kann, das dann mit Salzsäure umgesetzt wird, unter Bildung von 2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2,2,2]octan-6-on-hydrochlorid, das mit Kaliumborhydrid reduziert werden kann, unter Bildung eines Gemischs aus Endo-2-benzyl-2-azabicyclo[2,2,2]octan-6-ol und Exo-2-benzyl-2-azabicyclo[2,2,2]octan-6-ol. Dieses Gemisch wird durch Niederdruckchromatographie getrennt, die entsprechenden kombinierten Fraktionen im Vakuum abgestreift und der Rückstand in Äther gelöst und mit Salzsäure umgesetzt, wobei man Exo-2-benzyl-2-azabi-cyclo[2,2,2]octan-6-ol-hydrochlorid erhält, das unter Bildung von Exo-2-azabicyclo[2,2,2]octan-6-ol debenzyliert wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen im allgemeinen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise potente antidiarrhoische Mittel, wie durch ihre Fähigkeit, die gastrointestinale Motilität zu inhibieren, hervorgeht, wie in folgenden Tests dargelegt wird:
Kohleverabreichungstest
Die für diesen Versuch angewandte Methode ist eine Modifikation der Techniken, die früher von Macht und Barba-Gose, J. Amer. Pharm. Ass., 20,558 (1931) und Janssen und Jageneau, J. Pharm. Pharmacol., 9,381 (1957) beschrieben wurden. Die Einzelheiten sind wie folgt:
Eine Gruppe von 6 Charles River-Mäusemännchen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g, die vorher 24 Stunden lang nüchtern gehalten wurde, wurde mit den Testverbindungen vorbehandelt, die oral als eine Lösung in Wasser oder suspendiert in 0,5 %iger Methylcellulose verabreicht wurden. Ein konstantes Volumen von 10 ml/kg wurde angewandt. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung gab man den Tieren eine einmalige orale Dosis Kohle, die je Maus aus 0,2 ml 10' »iger Kohle, suspendiert in 1,0%iger Methylcellulose bestand. 3!/2 Stunden nach der Kohleverabreichung wurden die Tiere getötet und das Coecum auf Abwesenheit oder Anwesenheit von Kohle auf einer Alles-oder-Nichts-Basis geprüft.
Die mittlere effektive Dosis (ED50) wurde dann für jede Verbindung unter Anwendung der logistischen Methode von Berkson (1953) berechnet.
Durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe bei Ratten
Ausgewachsene Charles-River-Rattenmännchen wurden in Gemeinschaftskäfigen 24 Stunden vor dem Test nüchtern gehalten, mit freiem Zugang zu Wasser. Die Testverbindung wurde dann intragastrisch verabreicht (suspendiert auf 0,5% Methylcellulose), und zwar eine Stunde vor der intragastrischen Verabreichung einer Dosis von 1,0 ml Rizinusöl je Ratte. Die Ratten wurden dann auf das Vorliegen oder Nicht-vorliegen von Diarrhöe in stündlichen Intervallen bis zu 8 Stunden nach der Rizinusölverabreichung beobachtet. Unter Anwendung der Methode von Berkson (1953) wurden die Werte für die mittlere effektive Dosis (EDso) bei jedem stündlichen Intervall für die Testverbindung berechnet.
Ausser ihrer antidiarrhoischen Wirkung zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen geringe oder keine analgetische Wirkung bei den Testdosen. Die Bestimmung dieser Wirksamkeit wird nach folgendem Versuch durchgeführt:
Schwanz-Clip-T est
Ein Spezialclip wurde an der Basis des Schwanzes von ausgewachsenen Mäusemännchen mit einem Gewicht von 18 bis 25 g angebracht und die Zeit, binnen derer sich die Tiere herumdrehten, um in den Clip zu beissen, wurde gemessen. Die Empfindlichkeit jeder Maus wurde Vi Stunde vor Verabreichung des Medikamentes bestimmt und nur diejenigen Mäuse, die versuchten, in den Clip zu beissen, wurden für den Versuch verwendet. Die Testverbindung wurde dann entweder intragastrisch oder intraperitoneal verabreicht und die Reaktion gegenüber der Anbringung des Clips 30,60,90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt. Eine Reaktion wird als positiv gewertet, wenn das Tier mehr als das 2fache der Zeit braucht, die es vor Verabreichung des Medikamentes brauchte, um in jedem der Zeitintervalle nach dem Clip zu beissen. Eine Testverbindung wird als wirksam erachtet,
wenn 50% oder mehr der verwendeten Tiere eine positive Reaktion zeigen.
Eine repräsentative erfindungsgemäss herstellbare Verbindung, die besonders wirksam beim Kohleverabreichungs-Diarrhöe-Test ist und keine analgetische Wirksamkeit zeigt, ist 5-[l, 1 -Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (I') können mit verschiedenen pharmazeutischen Trägern kombiniert werden, wobei man geeignete Mittel zur Verwendung zur Behandlung von Diarrhöe erhält. Die Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der jeweiligen verwendeten Verbindung und der jeweils erzielten Reaktion. Typische Dosen zur Verwendung als antidiarrhoi-sches Mittel liegen zwischen 0,1 und 25 mg/lcg je Tag bei oraler Verabreichung.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen sind die relativen Mengen als Gewichtsteile angegeben, ausser wenn etwas anderes vermerkt wurde.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,46 Teilen Exo-2-azabicyclo[2,2,2]octan-5-ol-hydrochIorid in 10 Teilen Wasser wurde mit 3,32 Teilen Kaliumcarbonat und 2,25 Teilen Natriumjodid versetzt. Dann wurden 4,80 Teile 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril s
10
15
20
25
30
35
40
45
59
55
60
65
5
627 467
und 120 Teile Methylisobutylketon zugesetzt und das Gemisch unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Nach 18stündiger Rückflussbehandlung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthyläther und verdünntem Natriumhydroxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Dabei bildete sich ein fester Niederschlag. Die ätherische Schicht und der feste Niederschlag wurden mit Wasser extrahiert und der Wasserextrakt mit dem verdünnten Salzsäureextrakt vereinigt. Diese kombinierten Extrakte wurden mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, um das Öl freizusetzen. Das Öl wurde in eine Ätherschicht extrahiert, die dann 3 x mit Wasser gewaschen, nacheinander über wasserfreiem Natriumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropanollösung behandelt wurde. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, luftgetrocknet und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man
2,2-Diphenyl-4-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)--butyronitril-hydrochlorid erhielt; Fp. etwa 245 bis 247 °C.
Behandlung des vorstehenden Hydrochlorids mit wäss-rigen Natriumhydroxid und anschliessender Extraktion in Äthyläther und Abstreifen der Lösungsmittel im Vakuum ergab die freie Base 2,2-Diphenyl-4-(exo-5-hydroxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)-butyronitril.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 Teilen 2,2-Diphenyl-4-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)butyronitril, 0,51 Teilen Natriumazid, 0,42 Teilen Ammoniumchlorid, 0,01 Teilen Lithiumchlorid und 9,5 Teilen Dimethylformamid wurde unter Rühren auf etwa 163°C (Ölbadtemperatur) 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Rekations-gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der dabei entstehende feste Niederschlag filtriert, gewaschen und luft-getrocknet, wobei man 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-lH-tetrazol erhielt; Fp.
etwa 285 bis 286 °C unter Gasentwicklung.
Beispiel 3
0,53 Teile 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]-oct-2-yl)propyl]-l H-tetrazol wurden in einer Lösung aus 2,3 Volumenteilen Essigsäureanhydrid und 5 Teilen trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension etwa 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rück-fluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rückständige Gummi wurde in Wasser gelöst, mit wässrigem Kaliumcarbonat stark basisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und 4 x mit Äthylätherportionen gewaschen. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man als braunen Gummi 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)-propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol erhielt.
Bei Verwendung von 3,0 Teilen Acetylchlorid anstelle des vorstehend verwendeten Essigsäureanhydrids und unter Wiederholung des vorstehenden Verfahrens erhielt man das gleiche Produkt, 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)-propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol.
Beispiel 4
0,57 Teile 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]-oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol wurden in 15 Teilen Methanol gelöst, mit 8 Volumenteilen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung verdünnt und 48
Stunden lang abgekühlt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum abgestreift und der dabei entstehende Gummi zwischen Wasser und Äther 5 x verteilt. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat s getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Beim Abkühlen dieser Lösung erhielt man einen weissen kristallinen Niederschlag, der filtriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet wurde, wobei man 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-io yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol erhielt; Fp. etwa 123 bis 125°C.
Beispiel 5
Man verfuhr nach Beispiel 1, Absatz 1, unter Verwendung einer äquivalenten Menge Endo-2-azabicyclo[2,2,2]octan-5-15 ol-hydrochlorid anstelle von Exo-2-azabicyclo[2,2,2]octan-5-ol-hydrochlorid und erhielt
2,2-Diphenyl-4-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-butyronitril-hydrochlorid als einen hellbraunen Feststoff; Fp. etwa 200 bis 203 °C.
20 Die freie Base dieser Verbindung, d.h. 2,2-Diphenyl-4-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)butyronitril, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, Absatz 2, beschrieben erhalten.
Beispiel 6
25 Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-4-(endo-5-hydroxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)-butyronitril und erhielt 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicycIo[2,2,2]oct-2-yl)-propyl]-1H-tetrazol; Fp. etwa 294 bis 295 °C unter Gasentwicklung.
30
Beispiel 7
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-1H-35 tetrazol anstelle von 5-[l,l,-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2,]oct-2-yl)-propyl]-l H-tetrazol und erhielt 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]2-methyl-l,3,4-oxadiazol; Fp. etwa 147 bis 149°C nach Umkristallisation aus Äthyläther.
40
Beispiel 8
0,18 Teile 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol wurden in 5 Teilen siedendem Methanol gelöst. Nach Abkühlen in 45 einem Eisbad wurden 2,1 Volumenteile einer 20%igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und man Hess das Gemisch 5Vi Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die dabei entstehenden Kristalle wurden dann filtriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum unter Erzielung weisser Nadeln getrocknet, so Umkristallisation aus Äthyläther ergab 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol; Fp. etwa 105,5 bis 108°C.
Beispiel 9
55 Eine Lösung von 21,0 Teilen 2,2-Diphenyl-4-brombutyro-nitril und 8,9 Teilen Endo-2-azabicyclo[2,2,2]oct-6-oI in 55 Teilen Dimethylsulfoxid wurde auf einem Dampfbad etwa 16 Stunden lang erhitzt. Dann wurde die Lösung gekühlt, über Eisstückchen und Wasser gegossen, mit wässrigem Natrium-60 hydroxid stark basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines braunen Gummis abgestreift. Der Gummi wurde in Äther gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das 65 Filtrat wurde dann mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und unter Bildung eines schmutzig-weissen Feststoffes luftgetrocknet. Umkristallisa
627467
tion dieses Feststoffs aus einem Äthanol/Äther-Gemisch ergab 2,2-Diphenyl-4-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo-[2,2,21oct-2-yl )-butyronitril-hydrochlorid-hemihydrat; Fp. etwa 181 bis 184°C.
Die Behandlung des vorstehenden Hydrochlorids mit wässrigem Natriumhydroxid, anschliessender Extraktion in Äthyläther und Abstreifen der Lösungsmittel im Vakuum ergibt die freie Base 2,2-Diphenyl-4-(endo-6-hydroxy-2-aza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-butyronitril.
Beispiel 10
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-4-(endo-6-hydroxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)-butyronitril und erhielt 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-1H-tetrazol; Fp. etwa 277 bis 278 °C unter Gasentwicklung.
Beispiel 11
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-[ 1,1 -Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-1H-tetrazol anstelle von 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-1 H-tetrazol und erhielt als ein Gummi 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo-[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol.
Beispiel 12
0,10 Teile 5-[ 1,1 -Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol wurden in 5 Teilen Methanol gelöst und mit 1,5 Volumenteilen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 1 ltägigem Stehen wurde die Lösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wurde dann in verdünntem Natriumhydroxid suspendiert und in Äthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man als Gummi 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-
2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol erhielt.
Beispiel 13
Man verfuhr nach Beispiel 9, Absatz 1, unter Verwendung einer äquivalenten Menge Exo-2-azabicyclo[2,2,2]octan-6-ol anstelle von Endo-2-azabicyclo[2,2,2]oct-6-ol und erhielt 2,2-Diphenyl-4-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)butyronitril-hydrochlorid.
Die freie Base dieser Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im 2. Absatz des Beispiels 9 erhalten.
Beispiel 14
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-4-(exo-6-hydroxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)-butyronitril und erhielt 5-[l,l-Diphenyl-
3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-1H-tetrazol.
Beispiel 15
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-[l ,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propylj-1 H-tetrazol anstelle von 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo-[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-lH-tetrazol und erhielt 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methy 1-1,3,4-oxadiazol.
Beispiel 16
Man verfuhr nach Beispiel 12 unter Verwendung von 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol und erhielt 5-[l, 1 -
Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol.
Beispiel 17
1,1 Teile 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo [2,2,2]oct-2-yl)propyl]-lH-tetrazol wurden mit2,0Teilen Pro-pionsäureanhydrid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-propionyloxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-äthyl-1,3,4-oxadiazol erhielt. Diese Verbindung zeigte ein NMR-Spektrum in CDCli mit Signalen bei 8 = 7,3,4,8 (d, t), 2,6 (q), 2,3 (q), 1,3 (t) und 1,1 (t).
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können eine Vielzahl von Exzipientien verwendet werden. Diese können wie folgt zusammengefasst werden: Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken wie Maisstärke, Tapio-castärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate wie Natri-umcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalcium-phosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat, Calcium-sulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat; Stearinsäure-Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch); Äthylenglykolpolymere; ß-Cyclodex-trin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, wie sie üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Bei der Herstellung der Suppositorien aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann eine Vielzahl von Vehikeln und Grundstoffen für Suppositorien verwendet werden. Diese können wie folgt zusammengefasst werden: Triglyceride von Oleinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositoriengrundstoff G, hydrierte Kokosnussöltriglyceride von Cn-Cis-Fett-säuren, wasserdispergierbare Vehikel wie Polyäthylengly-kole, Glycerin, Gelatine, Polyol-40-stearate und Polyäthylen-4-sorbitanmonostearate sowie Materialien, die den Schmelzpunkt des Suppositoriengrundstoffs wie Bienenwachs, Spermaceti etc. heraufsetzen können.
Bei der Herstellung von parenteralen Produkten aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann eine Vielzahl von Vehikeln und Solubilisierungsmitteln verwendet werden. Diese können wie folgt zusammengefasst werden: Pflanzenöle wie Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglykolpolymere, Harnstoff, Dime-thylacetamid, Triton, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyl-lactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Äthanol.
Gemäss dem in vorliegender Beschreibung verwendeten Nomenklatursystem wurde der 5- oder 6-Substituent im aza-bicyclischen System als exo oder endo beschrieben, wenn die Struktur wie folgt war:
ho h endo-Hydroxy exo-Hydroxy
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B
Claims (3)
- 627467PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-[l, 1 -Diphenyl-3-(5-oder 6-0-aIkanoyl-2-azabicyclo[2,2,2]-oct-2-yl)-propyl]-2-alkyl- i ,3,4-oxadiazolen der allgemeinen Formel Ialkyl-l,3,4-oxadiazol der allgemeinen Formel I,rN-.rMN: /a\-oV\ o(i)(i)ch0ch0-n d d 21015ch2ch2-worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und R' einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen bedeuten und ^vOR' in der 5- oder 6-Stellung in entweder der Endo- oder Exo-Kon-figuration verknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrazol der Formel III(HDch2ch2-n mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der Formel(RC0)20 oder RCOC1,worin R vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 5-[l, 1 -Diphenyl-3-(5-oder 6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]-oct-2-yl)-propyl]-2-alkyl-1,3,4-oxadiazolen der allgemeinen Formel I'NaI \(i' >r ch0ck0-n d d 2worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und w^OH in der 5- oder 6-Stellung in entweder der Endo- oder Exo-Konfiguration verknüpft ist,dadurch gekennzeichent, das man ein 5-[l, 1 -Diphenyl-3-(5-oder 6-0-alkanoyl-2-azabicyclo[2,2,2]-oct-2-yl)-propyl]-2-worin R obige Bedeutung besitzt und R' einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen bedeutet und «wOR' in der 5- oder 6-Stellung in entweder der Endo-oder Exo-Konfiguration verknüpft ist,nach Anspruch 1 herstellt und anschliessend erhaltene Verbindungen der Formel I einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.2s 3. Verfahrennach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo-[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-aza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-lH-tetrazol mit Essigsäurean-30 hydrid umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-[ 1,1 -Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-35 azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekenn-40 zeichnet, dass man 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyi]-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-[l, 1 -Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-45 yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-aza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-l H-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5-[ 1,1 -so Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-aza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.55 8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5-[ 1,1 -Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[l,l-Dipenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-aza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol einer60 alkalischen Hydrolyse unterwirft.9. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5-[l, 1 -Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[l,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-aza-65 bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-1,3,4-oxadiazol einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.10. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo[2,2,2]oct-2-
- 3627467y])propyl]-2~methyl-l,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, das man 5-[l,l-Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-azabi-cyclo[2,2,2]oct-2-yl)propyl]-2-methyl-l,3,4-oxadiazol einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.
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