CH627475A5 - Process for preparing cephem compounds as intermediates for the synthesis of cephalosporins - Google Patents

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CH627475A5
CH627475A5 CH379380A CH379380A CH627475A5 CH 627475 A5 CH627475 A5 CH 627475A5 CH 379380 A CH379380 A CH 379380A CH 379380 A CH379380 A CH 379380A CH 627475 A5 CH627475 A5 CH 627475A5
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tert
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John Gerald Gleason
Kenneth George Holden
William Francis Huffman
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Smithkline Corp
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Description

627475
2
PATENTANSPRÜCHE 1 ) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
H
(R')2N'
N
D
-L
(IV)
10
COOR
in der E ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 15 eine abspaltbare Estergruppe und ein Rest R' ein Wasserstoffatom und der andere eine einwertige abspaltbare Acyl- oder Tritylgruppe oder das Acetessigsäuremethylesteraddukt darstellen oder die Reste R' zusammen eine zweiwertige abspaltbare Acyl- oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie 20 gebunden sind, die 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on-3-yl-gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
H
H I
25
(R')2n j^^SH
(V)
■N
30
H
in der R' die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI 3S
1
BrCHC-COOR2
(VI)
in der E und R2 die vorstehende Bedeutung haben, zur Verbindung der allgemeinen Formel VII
(R')2n
40
45
(VII)
5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe (R')2N dietert.-Butoxycarbonylamino-gruppe und R2 eine Benzhydryl- oder tert.-Butylgruppe ist.
6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und beide R' Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekenzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, in der E und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ein Rest R' ein Wasserstoffatom und der andere eine einwertige abspaltbare Acylgruppe bedeuten, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und anschliessend die Acylgruppe R' hydrolysiert.
7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, in der E, R2 und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und anschliessend die Gruppe R2 hydrolysiert.
8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, in der E, R2 und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellt und anschliessend die Gruppe R2 hydrogenolysiert.
9) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 und R' ausschliesslich Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, in der E und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ein Rest R' ein Wasserstoffatom und der andere eine einwertige abspaltbare Acylgruppe bedeuten, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellt und anschliessend die Acylgruppe R' und die Estergruppe R2 hydrolisiert.
10) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 und R' ausschliesslich Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormeliV, in der E und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ein Rest R' ein Wasserstoffatom und der andere eine einwertige abspaltbare Acylgruppe bedeuten, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und anschliessend die Acylgruppe R' hydrolysiert und die Estergruppe R2 hydrogenolysiert.
50
umsetzt, und
(2) die erhaltene Verbindung mit einem Dehydratisierungs-mittel behandelt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E ein Wasserstoffatom ist und als Dehydratisierungs-mittel Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Me-thansulfonylanhydrid verwendet wird.
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe (R')sN die tert.-Butoxycarbonylamino-gruppe und R2 die Trichloräthyl-, Benzhydryl- oder tert.-Butylgruppe ist.
4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E eine Methylgruppe ist und als Dehydratisierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Methansul-fonylanhydrid verwendet wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten der im Anspruch 1 definierten Formel 55 IV, welche in der Synthese von Cephalosporinen nützlich sind. Diese Cephalosporine besitzen die Formel I
60
65
R-NH^
(I)
CO OH
in der R einen Acylrest, ausgenommen die Phenylacetyl-gruppe und E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Brom
methyl- oder niedere Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet.
Die auf fermentativem Wege oder durch Ringerweiterung von Penicillinen erhältlichen Cephalosporine weisen alle das 8-Oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-Gerüst auf:
Die Herstellung von 7ß-Phenylacetamido-7a-methyl-6ccH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und der entsprechenden 2,3-Dihydroverbindung sind in J. Chem. Soc. 1973, S. 1321, beschrieben. Diese Verbindungen weisen nicht die 2,3-Doppelbindung auf, die vermutlich für die biologische Aktivität dieser Verbindungen erforderlich ist, und/ oder sie besitzen eine 7a-Methylgruppe, die in natürlichen Cephalosporinen fehlt. Von diesen beiden Verbindungen wurde berichtet, dass sie bei ihrer Prüfung in hoher Konzentration gegenüber drei Bakterienstämme keine antibiotische Aktivität zeigten. In der vorgenannten Veröffentlichung ist auch ein Derivat mit trans-Konfiguration beschrieben, nämlich 7a-Phenyl-acetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1 -aza[4.2.0]octan-2-carbonsäure. Auch diese Verbindung zeigte keine antibiotische Wirkung. Versuche zur Herstellung des Ringsystems ohne die Methylgruppe und mit der 2,3-Doppelbindung waren offenbar erfolglos. Weitere, erfolglose Versuche zur Herstellung derartiger Verbindungen sind in J. Chem. Soc. Perkin 1,1974, S. 2092, beschrieben.
Die Erfindung bezweckt die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel IV
H
H
(R'), »
<r
N
COOR
E
in der E, R2 und R' die in den Ansprüchen 1 bzw. 6 bis 10 angegebenen Bedeutungen haben.
627475
Die erfindungsgemässen Verfahren sind in den gleichen Ansprüchen definiert.
Die Ausgangsstoffe der Formeln V und VI können in der im Patent Nr. 62331 beschriebenen Weise erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der Formel IV dienen vorzugsweise zum Herstellen von 7ß-Acylamino-6aH-8-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
R-NH
Verbindungen mit diesem Ringsystem sind Gegenstand intensiver Forschung und zahlreicher wissenschaftlicher Veröffentlichungen und Patente. Etwa acht Cephalosporine sind zur Zeit in die Therapie als Antibiotika eingeführt.
Analoge Ringsysteme, in denen das Ringschwefelatom in eine andere Stellung des sechsgliedrigen Ringes versetzt wurde, können nicht nach den gleichen Methoden erhalten werden, wie sie für die Cephalosporine bekannt sind. Zur Herstellung dieses Ringsystems sind ausschliesslich chemische Verfahren geeignet. Ein Ringsystem, dessen Herstellung mit unterschiedlichem Erfolg versucht wurde, ist das 8-Oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-octan, das die Trivialbezeichnung Isocephalosporin erhalten hat und folgende Formel besitzt:
(I)
(IV)
in der R einen Acylrest und E ein Wasserstoffatom, eine 20 Methyl-, Brommethyl- oder niedere Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet, nach dem in Patent Nr. 623331 angegebenen Verfahren.
Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 wird das neue Ringgerüst durch eine Cyclisation der Mercaptomethylverbin-25 dung mit einem Brombrenztraubensäurederivat gebildet. Das entstandene Produkt enthält eine Hydroxylgruppe in der a-Stellung zur Carboxylgruppe. Durch Dehydratisierung dieser Hydroxylgruppe wird eine Doppelbindung in die 2,3-Stellung analog der Cephalosporin-Reihe eingeführt. 30 Vorzugsweise wird die Dehydratisierung mit Thionylchlorid und Pyridin oder Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV existieren in der cis-Konfiguration in der 6- und 7-Stellung. Die Verbindungen können auch als optische Isomeren vorliegen. 35 Der Ausdruck «abspaltbare Aminoschutzgruppe» oder «geschützte Aminogruppe» ist ein in der Peptidchemie bekannter Ausdruck. Er bezieht sich auf Aminogruppen, die durch eine andere Gruppe geschützt oder maskiert sind und die nach darauffolgenden chemischen Umsetzungen unter 40 Freisetzung der Aminogruppe wieder abgespalten werden können. In der Penicillin-, Cephalosporin- und Peptidchemie sind zahlreiche Gruppen für diesen Zweck bekannt, z. B. die tert.-But-oxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxy-carbonyl-, p-Methoxybenzylcarbonyl-, Isobornyloxycar-45 bonyl- und Tritylgruppe, oder das Acetessigsäuremethylester-addukt.
Zweiwertige Schutzgruppen sind auch Acylgruppen wie die Phthaloylgruppe oder die 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on-gruppe. Die Abspaltung der Phthalimidogruppe erfolgt so bekanntlich mit Hydrazin. Die Herstellung und Abspaltung der 4-Oxazolin-2-on-Gruppe ist in J. Org. Chem., Bd. 38, (1973), S. 3034 beschrieben. Die Art der verwendeten Schutzgruppe hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise den anschliessenden chemischen Umsetzungen und den 55 Bedingungen, unter denen die Schutzgruppe abgespalten werden soll.
Die Beispiele erläutern die Erfindung
Vorschrift A fio Brombrenztraubensäureester
Eine Lösung von 3,3 g (37,5 mMol) Brenztraubensäure und 7,9 g (37,5 mMol) Chlorameisensäuretrichloräthylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0°C tropfenweise mit 0,6 ml Pyridin versetzt. Nach 2stündigem Rühren «s bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure gewaschen, über Magnesium
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sulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 4,0 g (50% d. Th.) Brenztrauben-säuretrichloräthylester vom Kp. 75 bis 82°C/17 Torr.
3,7 g (17 mMol) Brenztraubensäuretrichloräthylester werden auf 65 °C erwärmt und innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit 1,1 ml (17 mMol) Brom versetzt. Während der Bromzugabe wird Kohlendioxid durch das Reaktionsgemisch geleitet, um den entstandenen Bromwasserstoff abzutrennen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,8 g Brombrenztraubensäuretrichlor-äthylester vom Kp. 74 bis 77°C/0,01 Torr.
Brombrenztraubensäure wird mit Diphenyldiazomethan umgesetzt. Es wird der Brombrenztraubensäurebenzhydryl-ester erhalten.
Der tert.-Butylester wird nach üblichen Methoden durch Umsetzung von 0-tert.-Butyl-N,N'-diisopropylpseudoharn-stoff (Ann. Chem, Bd. 597 (1955), S. 235) mit Brombrenztraubensäure hergestellt.
Vorschrift B
3-Brom-2-ketobuttersäureester
Eine Lösung von 1,30 g (7,35 mMol) 3-Brom-2-ketobutter-säure in 15 ml wasserfreiem Benzol wird unter Argon als Schutzgas und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,85 g (9,6 mMol) Diphenyldiazomethan in 15 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Die Zugabe der Diazoverbindung wird fortgesetzt, bis eine schwach rote Farbe bestehen bleibt. Dies dauert etwa 30 Minuten. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der gelbe ölige Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird filtriert und eingedampft. Es werden 3,12 g roher Benzhydrylester erhalten. Durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Benzol werden nach dem Eindampfen des Eluats 2,43 g (95% d. Th.) reiner 3-Brom-2-ketobuttersäurebenzhydrylester als gelbes Öl erhalten.
Eine Lösung von 1,6 g (8,85 mMol) 3-Brom-2-ketobutter-säure und 7 g (4 Äquivalente) 0-tert.-Butyl-N,N'-diisopro-pylpseudoharnstoffin 14 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat mit wässriger Natriumbicarbo-natlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel und mit Benzol als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1 g (45% d. Th.) 3-Brom-2-ketobutter-säure-tert.-butylester.
Beispiel 1
7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-2-hydroxy-8-oxo-4-t-hia-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäuretrichloräthylester
Eine Suspension von 122 mg (0,52 mMol) cis-3-tert.-Butoxy-carbonylamino-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin in 20 ml Methylenchlorid wird mit 156 mg (0,52 mMol) Brom-brenztraubensäuretrichloräthylester und anschliessend bei 0°C mit 50 (iLiter Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wird die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperaturgerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit verdünnter Salzsäure, 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösungund Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1:2) chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 80 mg (35% d. Th.) der Titel verbindung als Diastereomerengemisch.
Beispiel 2
7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylester Methode A:
Eine Lösung von 70 mg (0,156 mMol) des Produkts von Beispiel 1 in 3 ml wasserfreiem Äthylacetat wird mit 0,2 ml Pyridin und 150 mg Methansulfonylanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und 5prozentiger wässriger Natriumbicar-bonatlösung gewaschen und sodann getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (80:20) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 50 mg eines Gemisches von cis-7-tert.-Butoxycarbonyl-amino-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäu-retrichloräthylester und des 7-Methylsulfonylamino-Deri-vats. Eine Trennung der Produkte vor der nachfolgenden Abspaltung der Schutzgruppe ist nicht erforderlich.
Das Gemisch wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und 30 Minuten bei 0 °C mit 0,5 ml Trifluoressig-säure behandelt. Die Lösung wird sodann mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert. Es wird das Hydrochlorid der Titelverbindung abfiltriert.
Methode B:
Eine Lösung von 150 mg des Produktes von Beispiel 1 in 4 ml Äthylacetat wird mit 150 (iLiter Pyridin versetzt, auf — 10°C abgekühlt, mit 50 uLiter Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird gereinigt und gemäss Methode A die Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 3
Bei der Umsetzung von cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin mit Brombrenztraubensäu-rebenzhydrylester gemäss Beispiel 1 wird der 7ß-tert.-Butoxy-carbony l-amino-6aH-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-1 -azabi-cyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Die Dehydratisierung nach einer der in Beispiel 2 beschriebenen Methoden liefert den 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester.
In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von Brom-brenztraubensäure-tert.-butylester die vorstehend genannten Verbindungen in Form ihrer tert.-Butylester erhalten.
Beispiel 4
7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct*2-en-2-carbonsäure Methode A:
Eine Lösung von 43 mg (0,1 mMol) cis-7-tert.-Butoxvcar-bonyl-amino-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-bonsäure-trichloräthylester in 6 ml Dimethylformamid und 6 ml Essigsäure wird innerhalb 90 Minuten mit 250 mg (3,8 mMol) Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden kräftig gerührt und sodann mit 50 ml Waser verdünnt. Hierauf wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbo-
4
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55.
SU
65
natlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatlösung wird angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die cis-7-tert.-But-oxycarbonylamino-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-carbonsäure.
Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und gemäss Beispiel 29 mit Trifluoressigsäure behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es wird die Titelverbindung in Form des Salzes mit der Trifluoressigsäure erhalten. Das Salz wird in Wasser gelöst und mit einem basischen Ionenaustauscherharz behandelt, bis ein konstanter pH-Wert erhalten wird. Nach dem Abfiltrieren des Ionenaustauschers wird die wässrige Lösung gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Methode B:
Die Äthylacetatlösung des in Beispiel 2 erhaltenen cis-7ß-Amino-6ctH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säuretrichloräthylesters wird mit Essigsäure und Zinkstaub nach der vorstehend beschrieben Methode A behandelt. Nach 3stündigem Rühren wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rück-
5 627475
stand wird gemäss Methode A mit einem basischen Ionenaustauscher behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Methode C:
s Eine Lösung von 1 mMol des 7ß-tert.-Butoxycarbonyl-amino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicy clo[4.2.0]oct-2-en-2-car-bonsäurebenzhydrylester in Methylenchlorid wird gemäss Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure bei 0°C behandelt. Es werden die beiden Schutzgruppen abgespalten und es wird die io Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
Bei Verwendung von cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin werden die Benzhydryl- und ls tert.-Butylester der 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-2-hydroxy-3-methyl-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure erhalten.
Diese Ester werden mit Trifluoressigsäureanhydrid oder mit den anderen, in Beispiel 2 genannten Dehydratisierungs-20 mittein behandelt. Es wird der entsprechende Benzhydryl-und tert.-Butylester der 7ß-tert.-Butoxycarbonyl-amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure erhalten.
Die Behandlung der vorgenannten Ester mit Trifluoressig-25 säure liefert die 7ß-Amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.
B
CH379380A 1975-05-05 1980-05-14 Process for preparing cephem compounds as intermediates for the synthesis of cephalosporins CH627475A5 (en)

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US57422575A 1975-05-05 1975-05-05
US62668675A 1975-10-29 1975-10-29

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