CH628049A5 - Process for the preparation of ergolene derivatives - Google Patents
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Description
628049
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolenderivaten der Formel I,
? /R1
CH -NH-C-IT \
2
I 10
N-CH.
» /Rl
CH_-NH-C-N^
\
2
N-CH.
II
worin Ri und R? jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylidenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
CH2-NH-C-N^
N-CH.
A
II
H-N
worin Ri und R: obige Bedeutung haben, selektiv in Stellung 2,3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolenderivaten der Formel I,
O R.
« / 1
CH -NH-C-N'
\
2
N-CH.
H-N
H-N.
worin Ri und R2 obige Bedeutung haben, selektiv in Stellung 2,3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird vorteilhafterweise ausgeführt, indem 20 man die Reduktion mittels eines komplexen Hydrides, wie beispielsweise Natriumborhydrid, in Gegenwart von Trifluor-essigsäure, durchgeführt.
Die Reduktion kann beispielsweise bei Temperaturen von —10° bis +40°C erfolgen. Als Lösungsmittel verwendet man 25 Trifluoressigsäure, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische. Vorzugsweise setzt man einen 1,5 bis 10 molaren Überschuss an Natriumborhydrid ein. Zu Verbindungen der Formel I gelangt man aber auch durch Umsetzen von Verbindungen der Formel II mit überschüssigem Zink-30 staub in konzentrierter Salzsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
3s Die neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere 1,1 -Dimethyl-3-[6-methyl-2,3ß-dihydro-9-ergolen-8ß-ylmethyl]harnstoff, zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel Verwendung finden.
40 Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch ausgeprägte antihypertensive Wirkung aus, wie an der wachen hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hyper-tonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt wurde. Ihre Anwen-45 dung bei Hypertonien jeglicher Genese ist dadurch angezeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Applikation und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einer täglichen Dosis von 0,01 bis 2,5 mg pro kg Körperge-50 wicht des Testtieres; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa I bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 100 mg der Verbindung neben festen oder flüssigen Träger-55 substanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die neuen Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung so näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
worin Ri und R: jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe Beispiel:
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen r.s 1,1 -Dimethyl-3-[6-methyl-2,3ß-dihydro-9-ergolen-8ß-
eine Alkylidenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen ylmethyl]harnstoff-hyxdrogenfumarat bilden, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, 10,5 g l,l-Dimethyl-3-[6-methyl-9-ergolen-8ß-
dass man eine Verbindung der Formel II, ylmethyl]harnstoff (32,4 mM) werden in 115 ml Trifluoressig-
säure gelöst. Portionenweise gibt man 1,95 g Natriumborhy-drid (5 l,5mM) zu. Nach beendeter Natriumborhydrid-Zugabe wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Eis/Wasser gegossen. Unter starkem Rühren gibt man festes Kaliumcarbonat zu, bis die Suspension pH 8 erreicht und schüttelt dreimal mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es resultieren 4,5 g beiger Schaum, die an 120 g Kieselgel H (Typ 60) mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) +0,3% NH? (konz.) chro-
3 628049
matographiert werden. Die resultierenden 1,6 g werden in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,55 g Fumarsäure in Aceton versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt.
s Smp: ab 120° (Zers.)
[aß1 = +20,9° (c = 0,44 in Äthanol/Wasser[l:l]).
NMR (CDCb): 6,92 (m, 2H); 6,49 (m, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,69 (t, 1 H, J = 6); 4,5 (m, breit, 1H); 2,90 (s, 6H); 2,55 (s, 3 H); 1,45 io (q, IH, J = 11).
»
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