CH628054A5 - Verfahren zur herstellung neuer cuanzinderivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Alkaloides Cuanzin.
Cuanzin ist ein hexacyclisches Indolalkaloid, das aus der Rinde der Wurzeln der Pflanze Voacanga chalotiana isoliert werden kann. Durch Prüfung seiner chemischen und spektroskopischen Eigenschaften war es möglich, die absolute Konfiguration des Cuanzins zu ermitteln, die durch die nachfolgende Strukturformel I wiedergegeben wird, aus welcher zu ersehen ist, dass Cuanzin zu der Klasse der Alkaloide mit Eburnan-Gerüst gehört.
MeO
Cuanzin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische, vasodilatorische und blutdrucksenkende Eigenschaften und sind in der veröffentlichten britischen Patentanmeldung No. 50881/73 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass man durch gewisse strukturelle Modifikationen am Cuanzinmolekül Derivate erhalten kann, die besonders wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf dem cardiovaskulären Gebiet, insbesondere als vasodilatorische und blutdrucksenkende Mittel aufweisen.
Insbesondere können Verbindungen mittels Modifikationen hergestellt werden, die ausgeprägtere hämodyna-mische Aktivitäten als Cuanzin selbst besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in Welchen der Ring X (vergleiche die vorstehende Formel I) durch Reaktion mit einem Hydrazin geöffnet ist, bei welchem jedoch die cyclische Struktur der restlichen fünf Ringe beibehalten wird.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen der allgemeinen Formel III
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NH
in welcher
A ein Wasserstoffatom in der a- oder der ß-Konfiguration, und
R.3 und R.4 die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, dadurch erhalten, dass man Cuanzin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
MeO
in welcher
B eine veresterte Carboxylgruppe,
C eine Hydroxylgruppe, und D ein Wasserstoffatom darstellen,
mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel H2N-NR3R4 umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt.
Die Umsetzung mit Hydrazin oder dem Hydrazinderivat erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol.
Es werden ferner auch Hydrazone durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welcher die an zumindest eines der verbundenen Stickstoffatompaare gebundenen Reste R3 und R4 beide Wasserstoff sind, mit Ketonen oder Aldehyden hergestellt. Vorzugsweise erfolgt auch diese Umsetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel. Es wird angenommen, dass die neuen Hydrazone die allgemeine Formel IV
MeO
NH
=R,
besitzen, worin A die gleiche Bedeutung wie oben hat und Rs und Ré verschieden sind und jeder Rest zwei Wasserstoff -atome oder eine =CR7Rs-Gruppe bedeutet, in welcher R7 und Rä die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe oder ein Wasserstoffatom sind.
Die Erfindung schliesst auch die Herstellung pharmazeutisch verträglicher Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV ein. Derartige Salze sind solche, die mit Säuren hergestellt werden, welche pharmakologisch verträgliche Anionen liefern, wobei Mineralsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder organische Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, mitumfasst werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man Cuanzin (oder ein anderes Derivat von Cuanzin der allgemeinen Formel II) einem oder mehreren der nachfolgenden Verfahren unterwirft.
Man wandelt Cuanzin oder ein Esterderivat davon (wobei jedes in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegt) in 21-Epicuanzin oder ein Derivat davon durch partielle Oxida-tion unter Bildung von 21,4-Dehydrocuanzin der allgemeinen Formel V (oder eines Derivates davon)
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um, beispielsweise mit Kaliumdichromat oder Quecksilber-(Il)-acetat, mit anschliessender Reduktion unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
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beispielsweise durch Reaktion mit einem Metall und einer Säure oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators.
2. Man wandelt Cuanzin oder Epicuanzin (wobei jedes in freier Form oder in Fom eines Salzes vorliegt) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II um, welche eine gewünschte veresterte Carboxylgruppe als Gruppe B aufweist, und zwar a) durch Umesterung mit einem Alkohol, bevorzugt in Gegenwart eines nicht-polaren Lösungsmittels, oder b) durch Hydrolyse zur Umwandlung der Carboxymethyl-gruppe in eine Carboxylgruppe, gefolgt von einer erneuten Veresterung.
Wie bereits oben erwähnt, sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV als vasodilatorische und blutdrucksenkende Mittel brauchbar und können zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden, die eine Verbindung der allgemeinen Formeln III und/oder IV, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, enthalten.
Da die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in ihre Salze ihre Löslichkeit in Wasser erhöht, wird die Verwendung von Salzen dort vorgezogen, wo die Wasserlöslichkeit von Bedeutung ist, wie beispielsweise in Zubereitung für parenterale Verabreichung.
Zur Formulierung der Zubereitung kann ein weiter Bereich von Trägern verwendet werden, deren Natur selbstverständlich von der beabsichtigten Anwendungsweise der Zubereitung abhängen wird. Beispiele schliessen Konservie-rungs- und Puffer-, Verdickungs-, Suspendier-, Stabilisier-, Netz-, Emulgier-, Färbe- und Geschmacksmittel ein, und insbesondere Carboxy vinylpolymere, Propylenglykol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester von Propylenglykol, Triäthanolamin, Glycerin, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Sorbit, Ben-tonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphos-phat, gepulverte Kieselsäure, Zitronensäure etc. Vorteilhafterweise wird mehr als ein Verdünnungsmittel oder Träger eingesetzt.
Zur Formulierung von Zubereitungen für parenterale Verabreichung sollten die Träger steril und pyrogenfrei sein.
Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Präparationen und Beispiele mehr im Detail erläutert. Zur Klarstellung der zur Beschreibung der erzeugten Verbindungen verwendeten Nomenklatur sei bemerkt, dass die Verbindung der Formel VIII
HO.
MeO
[VIII]
als 21 Epicuanzin, und die Verbindung der Formel X
H0f
MeO
HOOC
als Nor-cuanzin bezeichnet wird,
Präparation 1
21-Epicuanzin - Hydrochlorid (A = ß-H, B = CChMe, C = OH, D = H).
5 g Cuanzin wurde in 100 ml Essigsäure gelöst und mit einer Lösung behandelt, die 12,5 g K2CnO? in 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäure enthielt. Nach 24 Stunden wurde die Mischung mit 500 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von KCIO4 verdünnt und zur Kristallisation stehen gelassen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol gelöst und 24 Stunden lang in Gegenwart von Kohlenstoff-Palla-dium hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung eingeengt, mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wurde dann bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand erneut in Methanol gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt war, behandelt. Es wurden 3,5 g 21-Epicuanzin* Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 114°C.
Analyse für: C22H27N2O5Q
berechnet: C 60,76, H 6,21, N 6,44, Cl 8,17% gefunden: C 59,67, H 6,29, N 6,39, Cl 8,09%.
Präparation 2
N,N-Dimethylaminoäthyl-nor-cuanzinat(A = a-H, B = CChCH2NMe2, C = OH, D = H Dihydrochlorid).
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3,98 g Cuanzin wurden in 100 ml Äthanol gelöst und zwei Stunden lang unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre mit einer wässerigen Lösung (50 ml), die 1,6 g Natriumhydroxid enthielt, extrahiert. Dann wurde im Vakuum bis zu einem Volumen von 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde dann mit wässriger Essigsäure extrahiert und dreimal mit einer Mischung von n-Butylalkohol und Benzol in einem Verhältnis von 4:1 extrahiert. Die organische Phase wurde bis zur Trockene eingedampft, erneut in 100 ml Isopropylal-kohol gelöst und unter Rückfluss 5 Stunden lang mit 5,4 g CICHzCHaNMea und 6,9 g K2CO3 behandelt. Die Lösung wurde zum Abkühlen stehen gelassen, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, das 5% gasförmige Chlorwasserstoffsäure enthielt, aufgenommen. Bei Zugabe kleiner Mengen Äthyläther kristallisierte das Produkt (2,7 g) aus; Schmelzpunkt: 230°C (Zersetzung).
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Analyse für: C25H35N3CI2O5
berechnet: C 56,82, H 6,63, N 7,95, Cl 13,45% gefunden: C 56,72, H 6,57, N 7,87, Cl 13,53%.
Beispiel 1
Hydrazinderivate von Cuanzin (A = a-H, R3 = H,H, R4 = H,H).
5 g Cuanzin wurden in 100 ml Äthanol gelöst und zwei Stunden lang unter Erwärmen mit 100 ml Hydrazinhydrat behandelt. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4,6 g eines Hydrazides mit einem Schmelzpunkt von 209°C, von dem angenommen wird, dass es die Struktur der nachfolgenden Formel XI aufweist:
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Analyse für: C21H28N6O3
berechnet: C 61,16, H 6,80, N 20,39%
gefunden: C 61,10, H 6,85, N 20,37%.
Beispiel 2 40
Bildung des Hydrazons aus dem Produkt von Beispiel 1. 3 g des Produktes aus Beispiel 1 (Verbindung XI) wurden in 30 ml Aceton gelöst und 1 Stunde lang unter Rückfluss behandelt. Nach 24 Stunden bei 10°C wurden 2,7 g Hydrazon 45 in kristalliner Form erhalten.
Schmelzpunkt: 185°C, ms 452 (M+).
Analyse für: C24H32N6O3 berechnet: C 63,72, H 7,08, N 18,58%
gefunden: C 63,69, H 7,10, N 18,53%.
Die nachfolgenden Versuchsdaten demonstrieren die pharmazeutischen Eigenschaften der neuen Verbindungen.
1. Hämodynamische Aktivitäten in anästhesierten Hunden
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[XI]
Die zu untersuchenden Produkte wurden intravenös an anästhesierte Bastardhunde in Dosen verabreicht, die in einem Verhältnis zur lethalen Dosis standen (V20 der LDso).
Es wurden der Durchschnitt der Drucke der grossen Halsschlagader und der Oberschenkelader, der Drucke der Koronararterie und der grossen Halsschlagader und Oberschenkelschlagader, die Strömungsgeschwindigkeiten der Koronararterie und der Oberschenkelschlagader und die Kontraktionskraft des Herzens gemessen und die Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.
Es ist zu ersehen, dass alle die neuen Derivate aktiver,
oder, wie im Fall des Dimethylaminoäthylesters von Cuanzin, so aktiv wie Cuanzin sind.
2. Spasmolytische Aktivität am isolierten Ileum von Meerschweinchen
Die Tabelle II zeigt die Ergebnisse, die bei der Untersuchung der spasmolytischen Aktivität auf die durch Acetyl-cholin in dem Ileum von Meerschweinchen erzeugten Spasmen erhalten wurden.
Tabelle I
Hämodynamische Aktivitäten bei anästhesierten Hunden
Substanzen und Dosen (mg/kg) intravenös
Arterieller Druck Durchschnittliche Abweichung in mm Hg
Strömungsgeschwindigkeit
Grosse Oberschenkel-
Halsschlagader Schlagader
Koronararterie Oberschenkel-(1) schlagader(l)
Kontraktionskraft des Herzens (1)
Cuanzin-Hydrochlorid 8-10 -10 ++ +
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Tabelle 1 (Fortsetzung) Hämodynamische Aktivitäten bei anästhesierten Hunden
Substanzen und Dosen (mg/kg) intravenös
Arterieller Druck Durchschnittliche Abweichung in mm Hg
Strömungsgeschwindigkeit
Grosse
Halsschlagader
Oberschenkelschlagader
Koronararterie (I)
Oberschenkelschlagader ( 1 )
Kontraktionskraft des Herzens (1)
Cuanzinhydrazid-Bitartrat 10 -30
21-Epicuanzin-Hydrochlorid 5 —20
Cuanzindimethylamino 10 -10 äthy lester-Dihydrochlorid
-30 -20 -10
++ + + + + +
+ + +
+
Anmerkungen zu Tabelle I: ( 1 ) +++ : Starker Anstieg + + : Massiger Anstieg
+ : Schwacher Anstieg = : Keine Veränderung
Tabelle 11
Spasmolytische Aktivität am isolierten Ileum von Meerschweinchen
Substanzen
(1)
ED50 (y/ml) und Basislimit bei Spasmen (1) induziert durch 100 mg/ml Acetylcholin
Cuanzin-Hydrochlorid 120 (169,2 bis 85,1)
Cuanzinhydrazid- Bitartrat 74 (116,2 bis 47,1) 21-Epicuanzin 37 (68,8 bis 19,9)
( 1 ) Die Kontaktzeit der spasmogenen und spasmoly tischen Substanzen war 1 bzw. 3 Minuten.
Das Intervall zwischen den Verabreichungen betrug 5 Minuten.
B
Claims (7)
- 628054PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Cuanzinderi-vates der allgemeinen Formel IIIMeONH-N N-R,Rin welcherA ein Wasserstoffatom in der a- oder der ß-Konfiguration undR.3 und R.4 die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Cuanzin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIMeOin welcherB eine veresterte Carboxylgruppe,C eine Hydroxylgruppe und D ein Wasserstoffatom darstellen,mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel H2N-NR3R4 umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindung Cuanzin ist.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels erfolgt.
- 4. Verfahren zur Herstellung eines neuen Hydrazons einer Verbindung der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt, in welcher R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, und sie mit einem Keton oder Aldehyd umsetzt.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Keton oder Aldehyd die Formel 0=CR7Rs aufweist, in welcher R7 und Rs, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Alkyl- oder Arylgruppe oder ein Wasserstoffatom sind.
- 6. Cuanzinderivat, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
- 7. Hydrazon, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 4.
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