CH499507A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
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 worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder ver ätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammmen mit   Rg    eine Oxogruppe bedeuten.



   Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der   Ameisensäure,    Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren,   Valeransäu-    ren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der   Gaprons äuren,    wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der   Önanth-,    Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.

  B. der Undecylensäure, der   Laurin-,      Mylristin-,      Palmitin-    oder   Stearin-    säuren,   z.B.    der   Ölsäure,    oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und   -hexancarbonsäure,    z. B.



     Cyolopropylmethancarbonsäure,    Cyclobutyl    methancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbons äure,      Cyclohexyläthancarbons änre,    der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure,   Chinolins äure,    der   Furan-2-carbons äure,      5-tert.-Butyl-    furan-2-carbonsäure,   5-Brom-furan-2-carbonsäure,    der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol,   iso-Propylalkohol,    den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.



   Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten,   z.B.   



  von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder   Butylen-    glykolen.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch,   z.B.    an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie,   z.B.   



  im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS), eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als   antiinflammatow    rische und antileukämische Mittel Verwendung finden.



  Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R1 und R2 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit   Re    eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des      J -3,20,21-Trioxo-6a,9a-difluor- 1 1ss, 17a-    dihydroxy-l 6a-methyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.



   Das Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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 in der R1 und   Rs    die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die   9ss,11ss-Epoxygruppe    mit Fluorwasserstoff oder einer   fluorwas & rstoffabgebenden    Verbindung aufspaltet.



   In den verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen kann, wenn erwünscht, sowohl die freie Aldehydgruppe wie das Hydrat oder ein Monoacetal derselben acetali   siert    oder verestert werden. Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in weicher zumindest einer der Substituenten R1,   R    eine veresterte oder ver ätherte Hydroxygruppe darstellt, also welche Monoacetale, Monoester, Diacetale oder Diester der neuen   21-Aldehyde    darstellen. Anderseits kann ein erhaltenes Acetal oder ein Ester in   die    freie Aldehydgruppe bzw.



  in das Hydrat übergeführt werden.



   Die verfahrensgemässe Aufspaltung der   98,11ss-    Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder fluorwasserstoffabgebenden Mitteln kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Man verwendet   was ser-    freien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben, wie   z.B. die    Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie   z.B.    Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure.

  Ein besonders günstiges Verfahren ist im USA-Patent Nr.   3 211 758    beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocar   óaminsäure,    insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.



   Durch Einwirkung von   Acylierungsmitteln,    wie Carbonsäurehalogeniden oder   anhydriden,    insbesondere solchen, die sich von den eingangs erwähnten Säuren ableiten,   z.B.    Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in An   wesenheft    einer starken anorganischen Säure,   z.B.   



  Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden   21,21 -Dihydroxyverbindungen    die   21,21 -Diacylale.   



   Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der   Formel (1)    Alkohole in Gegenwart eines sauren   Katalysators    einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur   Acetalbildung    die freien Aldehyde, deren   Hemiacetale    oder die entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen auch mit   Orthoameisensäureestern    der betreffenden   A1-    kohole umsetzen.



   Falls   erwünscht,    können die genannten Diacylale und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.



   Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbind dungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von   phJarmazeuti-    schen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale,   z.B.    orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie   z.B.    Wasser, Gelatine,   Milchzucker,    Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,   Benzylalkohole,    Gummi,   Polyalkylen-    glykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.

  Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   SBabilisierungs-,    Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des   osmoti-    schen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte   für    die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer bei   -65     vorgelegten, wasserfreien Mischung von 5,0 g Fluorwasserstoffsäure, 8 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methylenchlorid gibt man in kleinen Anteilen eine Suspension von 1,030 g Hydrat des    dta4-6a-Fluor-16ce-methyl-9ss,1 lss- oxido-17a-hydoxy-3 20,21-    trioxo-pregnadiens in 12 ml Tetrahydrofuran und 28 ml Methylenchlorid, welche ebenfalls auf   -65     abgekühlt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird vorerst 6 Stunden bei -27 bis   -30     und anschliessend 16 Stunden bei   0-3     gerührt, hierauf langsam unter Rühren in 500 ml 0,6n Natrium   hydrogencarbonatlösung    eingegossen und die organischen Lösungsmittel durch   Abdestillieren    im Vakuum entfernt. 

  Das ausgeschiedene, in der Kälte schliesslich vollständig festwerdende Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur   getrocknet.   



   Man löst das rohe   Flnorhydrin    alsdann in   Toluol-    Aceton   (75 : 25)    und chromatographiert an einer im sel  ben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 50 g Kieselgel. Eluierung mit   Toluel-Aceton      (75 : 25)    und Kristallisation der entsprechenden,   dünnschichtchro    matographisch einheitlichen Fraktionen durch Aufnehmen in Methanol und Einengen unter vorsichtigem Zusetzen von Wasser gibt 0,585 g reines    A1'46a,9a-1 6a-methyl-1 1ss, 17a-    dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des   21-Methyl-hemiacetals    vom F. 129 bis 1350.



   Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende   21 -Aldehyd-hydrat.   



   Beispiel 2
1,065 g Hydrat des    #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss,17a-    dihydToxy-3 ,20,21   -trioxo-pregnadiens    werden mit 100 ml einer   obigen    Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Re- aktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit   Methylenchiorid-Äther    (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von   Äther    scheidet sich das    A1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl-   
1 1ss, l7a-dihydroxy-21,21-    dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien    aus.



   0,455 g des erhaltenen    #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-   
1 lss, l   7a-dihydroxy-2 1,21 -dimethoxy-       3 ,20-dioxo-pregnadiens    löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml   2,66molare    wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydfofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des    4-6a,9a-Difluor-1 6a-methyl-1 lss,1 7a-       dihydroxy-3,20,21    -trioxo-pregnadiens ausfällt.



   0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml   Methanol    gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5   mi    eingeengt. Man erhält auf diese Weise das   
14-6a,9a-Difluor-1 6α-methyl-11ss,17α dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien    in der Form des   21 -Methyl-hemiacetals    vom F. 129 bis 1350.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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 worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder ver ätherte Hydroxygruppe bedeuten, oder R1 zusammen mit R2 eine Oxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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 in der R1 und   Rs    die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 9ss,11ss-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer fluorwasserstoffabgebenden Verbindung aufspaltet.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluorwasserstoff in einem   inW    differenten Lösungsmittel verwendet.



   2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung der 9ss,1 lss Epoxygruppe ein Addukt von Fluorwasserstoffsäure an Harnstoff verwendet.

 

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale oder   Acyiale    der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte, in denen   zumindestens    einer der Substituenten R1,   R    eine freie Hydroxygruppe bedeutet, zur Darstellung von Verbindungen, in denen mindestens eine   dieser    Hy   droxyigruppen    veräthert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit veräthernden Mitteln behandelt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. ben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 50 g Kieselgel. Eluierung mit Toluel-Aceton (75 : 25) und Kristallisation der entsprechenden, dünnschichtchro matographisch einheitlichen Fraktionen durch Aufnehmen in Methanol und Einengen unter vorsichtigem Zusetzen von Wasser gibt 0,585 g reines A1'46a,9a-1 6a-methyl-1 1ss, 17a- dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

   Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende 21 -Aldehyd-hydrat.

   Beispiel 2 1,065 g Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss,17a- dihydToxy-3 ,20,21 -trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer obigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Re- aktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchiorid-Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das A1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 1 1ss, l7a-dihydroxy-21,21- dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien aus.

   0,455 g des erhaltenen #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl- 1 lss, l 7a-dihydroxy-2 1,21 -dimethoxy- 3 ,20-dioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydfofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des 4-6a,9a-Difluor-1 6a-methyl-1 lss,1 7a- dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadiens ausfällt.

   0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 mi eingeengt. Man erhält auf diese Weise das 14-6a,9a-Difluor-1 6α-methyl-11ss,17α dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21 -Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

   PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder ver ätherte Hydroxygruppe bedeuten, oder R1 zusammen mit R2 eine Oxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI3.2 in der R1 und Rs die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 9ss,11ss-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer fluorwasserstoffabgebenden Verbindung aufspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluorwasserstoff in einem inW differenten Lösungsmittel verwendet.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung der 9ss,1 lss Epoxygruppe ein Addukt von Fluorwasserstoffsäure an Harnstoff verwendet.

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale oder Acyiale der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte, in denen zumindestens einer der Substituenten R1, R eine freie Hydroxygruppe bedeutet, zur Darstellung von Verbindungen, in denen mindestens eine dieser Hy droxyigruppen veräthert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit veräthernden Mitteln behandelt.