CH628340A5 - Process for the preparation of Schiff's bases and process for the reduction thereof - Google Patents

Process for the preparation of Schiff's bases and process for the reduction thereof Download PDF

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CH628340A5
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen und auf ein Verfahren zur Reduktion derselben.
Die neue substituierte erfindungsgemäss herstellbare p-Aminobenzoesäure ist beispielsweise für die Behandlung von Hypolipidemia nützlich.
Es wurde beispielsweise erkannt, dass Cholesterin und Triglyceride bei der Bildung von arteriosklerotischen Plaquen eine Hauptrolle spielen, indem sie die Ablagerung von Blut-Lipiden in den Arterienwänden beschleunigen.
3
628340
CH
2
NH
COOR (II)
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Schiffsche Basen der Formel I
o
CH = N
COOR
(I)
worin R die oben genannten Bedeutungen hat, gemäss den wei- werden, um die Verbindung zu tragen. Es kann z. B. die reine ter oben genannten Verfahren herstellt und die erhaltenen Ver- 20 Verbindung verwendet werden, oder sie kann mit einem festen bindungen anschliessend reduziert. Eine geeignete Methode Träger gemischt werden. Im allgemeinen werden anorganische zur Durchführung der Reduktion umfasst das Mischen der pharmazeutische Träger bevorzugt und insbesondere feste
Schiffschen Base mit einem Überschuss an Äthanol und Was- anorganische Träger. Ein Grund dafür ist beispielsweise die ser. Verdünntes wässriges Natriumhydroxid, z. B. etwa 1 mola- grosse Zahl von anorganischen Materialien, welche als phar-res Äquivalent der Schiffschen Base, kann der Mischung gege- 25 mazeutisch sicher und verträglich, sowie als sehr geeignet zur benenfalls zugegeben werden. Bei Raumtemperatur wird bei- Herstellung von Formulierungen bekannt sind. Die Zusammen-spielsweise Natriumborhydrid, NaBHt (1 molares Äquivalent) Setzungen können die Form von Tabletten, Linguets, Pulvern, zugegeben und gerührt bis es sich auflöst. Die neue Verbindung Kapseln, Brei, Plätzchen oder Pastillen aufweisen, und solche kann auch hergestellt werden durch Verseifen eines Esters, vor- Zusammensetzungen können durch Standardtechniken herge-zugsweise eines Niederalkylesters von 4-(l,3-Benzodioxol-5-yl- 30 stellt werden. Die Tablettenzusammensetzungen können über-methylamino)-benzoesäure, gefolgt durch ein Ansäuern gemäss zogen sein oder nicht und können effervescens sein oder nicht, bekannten Verfahren. Für die Tablettenformung können konventionelle Inertträger-
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist ein kri- substanzen verwendet werden. Z. B. können inerte Streckmittel stalliner Feststoff, der beispielsweise in vielen bekannten orga- wie Magnesiumcarbonat oder Lactose, Aufschlussmittel wie nischen Lösungsmitteln, wie z. B. Aceton, Benzol, Alkoholen 35 Maisstärke oder Alginsäure und Schmiermittel wie Magnesioder flüssigen Alkanen, löslich ist. umstearat verwendet werden.
Die Verbindung hat im allgemeinen eine hypolipidemische Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präpa-
Wirksamkeit bei Tieren gezeigt, insbesondere bei Säugetieren. rat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer Hypolipidemische Wirksamkeit, wie sie hierin verwendet wird, flüssigen Lösung oder einer Suspension vorliegen.
bezieht sich im allgemeinen auf die Fähigkeit, den Lipidgehalt 40 Die Kohlenwasserstofflöslichkeit der erfindungsgemäss des Blutes und insbesondere den Cholesterin- und Triglycerid- hergestellten Verbindung ist gewöhnlich hoch genug, um die gehalt des Serums zu senken. Die erfindungsgemäss herge- Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Ölen als Trä-stellte Verbindung eignet sich demnach beispielsweise zur Ver- gern zu erlauben. Es können z. B. pflanzliche oder tierische öle wendung bei der Behandlung von Serium-Hyperlipidemia bei wie Sonnenblumenöl, Safloröl, Maisöl oder Lebertran verwen-Säugetieren und insbesondere bei der Behandlung von Hyper- 45 det werden. Es kann auch Glycerin verwendet werden. Mit die-cholesterolemia und Hypertriglyceridemia, d. h. abnormal sem letzteren Lösungsmittel können 2 bis 30% Wasser zugege-
hohen Spiegeln von Lipiden, Cholesterin oder Triglyceriden im ben werden. Wenn das Wasser der alleinige Träger ist oder Serium. Die Verbindung kann entweder oral oder parenteral wenn die Löslichkeit der Verbindung im öl niedrig ist, können durch subkutane, intravenöse oder intraperitoneale Injektion die Präparate in Form einer Aufschlämmung verabreicht wer-oder durch Implantation verabreicht werden, wobei die orale 50 den.
Verabreichung bevorzugt ist. Es können Emulsionszusammensetzungen formuliert wer-
Die hypolipidemische Menge der einem Tier zu verabrei- den unter Verwendung von Emulgiermitteln wie Sorbitantrio-chenden p-Aminobenzoesäure-Verbindung, d. h. die Menge, leat, Polyoxyäthylen, Sorbitanmonooleat, Lecithin, Akazienweiche den Lipidspiegel des Serums signifikant senken kann, gummi oder Tragantgummi. Suspensionen auf wässriger Basis kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie dem behan- 55 können hergestellt werden mit Hilfe von Benetzungsmitteln delten Tier; dem gewünschten zu erreichenden Lipidspiegel, ob wie Polyäthylenoxid-Kondensationsprodukten von Alkylphe-das Tier hyperlipidemisch ist oder nicht, der Periode und der nolen, Fettalkoholen oder Fettsäuren mit den Schwebemitteln, Methode der Verabreichung. Im allgemeinen liegt eine wirk- z. B. einem hydrophilen Kolloid wie Polyvinylpyrrolidon. Die same tägliche Dosis im Bereich von 1 bis 400 mg/kg Körperge- Emulsionen und Suspensionen können konventionelle Inertsubwicht, wobei eine tägliche Dosis im Bereich von etwa 5 bis 30 60 stanzen enthalten, wie z. B. Süssstoffe, Fliessmittel, Farbstoffe mg/kg Körpergewicht bevorzugt ist. oder Konservierungsmittel.
Für die orale Verabreichung können pharmazeutische Prä- Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann auch in parate der Verbindung durch konventionelle Techniken erhal- einem Nahrungsmittel eingebaut sein, wie z. B. Butter, Marga-ten werden. Diese Techniken umfassen beispielsweise Granu- rine, Speiseöle, Casein oder Kohlenhydrate. Solche nahrhaften lieren und, falls nötig, Verdichten oder verschiedenartiges 65 Zusammensetzungen sind gewöhnlich angepasst, um als teil-Mischen und Lösen oder Suspendieren der Bestandteile auf weise oder totale Kost oder als Zusatz zur Ernährung einge-geeignete Art und Weise zum gewünschten Endprodukt. Es nommen werden. Solche Zusammensetzungen enthalten vorkann eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen verwendet zugsweise von 0,02 bis 2 Gew.-% des aktiven Bestandteils, wenn
628340
io sie als totale Kost verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können höhere Konzentrationen des Wirkstoffs enthalten, falls sie als Zusatz verabreicht werden.
Für parenterale Anwendung kann die Verbindung mit sterilen Bestandteilen formuliert, vermischt und aseptisch abgepackt und intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Nützliche Lösungsmittel zur Formulierung bei solcher Anwendung sind beispielsweise mehrwertige aliphatische Alkohole und Mischungen davon. Insbesondere geeignet sind pharmazeutisch verträgliche Glykole, wie z. B. Propylenglykol und Mischungen davon. Besonders nützlich ist Glycerin. Falls gewünscht können bis zu 25-30 Volumen-% Wasser in das Beförderungsmittel eingearbeitet werden. Ein besonders geeignetes Lösungsmittelsystem ist eine 80%ige wässrige Propylen-glykollösung. Ein pH von beispielsweise etwa 7,4 und eine Isoto-'s nie, welche mit der Körperisotonie verträglich ist, sind im allgemeinen wünschenswert. Falls erforderlich kann die Basizität durch Zugabe einer Base reguliert werden, wobei Monoätha-nolamin eine besonders geeignete Base ist. Oft ist es wünschenswert, ein lokales Betäubungsmittel einzubauen, wie es 20 dem Fachmann im allgemeinen bekannt ist.
Der prozentuale Anteil der im pharmazeutischen Träger zu verwendenden Verbindung kann variiert werden. Es ist normalerweise notwendig, dass die Verbindung einen solchen Anteil ausmacht, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird, wobei vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, die mindestens 10Gew.-% der Verbindung enthalten. Die Aktivität nimmt im allgemeinen zu mit der Konzentration des Mittels im Träger, aber jene Zusammensetzungen, welche einen signifikanten Anteil eines Trägers enthalten, z. B. mindestens 1 % und vorzugsweise mindestens 5%, sind bevorzugt, da sie eine leichtere Verabreichung der Verbindung erlauben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert.
35
Beispiel 1
Eine Mischung von 2 Mol Piperonal, 2 Mol p-Aminobenzoesäure und 21 Toluol wurde während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei 520 g (96,6% Ausbeute einer Schiffschen Base mit einem « Schmelzpunkt von 235-238 °C erhalten wurden.
Analyse:
Rückfluss gekocht bis 0,15 Mol Wasser in einer Falle aufgefangen worden war. Die Reaktion wurde gekühlt, und es bildeten sich gelbe Kristalle. Die Mischung wurde filtriert und das kristalline Produkt mit Benzol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Diese Schiffsche Base wog 31,97 g (0,107 Mol).
Die Schiffsche Base wurde in 500 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und auf 40 °C erwärmt. Dann wurden 4,5 g Natriumborhydrid zugegeben und die erhaltene Aufschlämmung während 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmasse wurde gekühlt und auf 800 ml Eiswasser ausgegossen, wobei der rohe 4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl-methylamino)-benzoesäure-äthylester ausgefällt wurde. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Vakuumtrocknen wurden 30,4 g des weissen kristallinen Esters erhalten.
Der Ester hatte einen Schmelzpunkt von 120-122 °C.
Elementaranalyse:
25
30
C
H
N
Berechnet
68,21
5,72
4,68
Gefunden
68,1
5,82
4,74
Aus dem obigen Ester wurde die 4-(l ,3-Benzodioxol-5-yl-methyIamino)-benzoesäure wie folgt hergestellt. 15 g des Esters wurden mit 150 ml 20%igem Natriumhydroxid und 150 ml Äthylalkohol gemischt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Die erhaltene klare Lösung wurde auf 800 g Eis ausgegossen. Die Reaktionsmasse wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete kristalline 4-(l,3-Benzodioxol-5-yl-methyl-amino>benzoesäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 193-196°C.
Elementaranalyse:
C
H
N
Berechnet
66,91
4,12
5,20
Gefunden
66,7
4,26
5,51
45
C
H
N
Berechnet
66,42
4,83
5,16
Gefunden
66,7
4,90
5,50
50
Die obige Schiffsche Base (1,89 Mol) wurde mit Natriumborhydrid in 11 Äthanol und 21 In NaOH reduziert. Das Umkristallisieren des rohen Produktes (322,8 g) aus Isopropylalkohol und dann aus Äthanol ergab 221,2 g 4-( 1,3-Benzodioxol-3-yl-me- _ thylamino>benzoesäure, Smp. 196-198 °C.
Analyse:
C
H
N
Berechnet
66,42
4,83
5,16
Gefunden
66,5
4,83
5,23
60
Beispiel 2
Eine Mischung von 22,5 g (0,15 Mol) Piperonal und 24,8 g (0,15 Mol) Äthyl-p-aminobenzoat in 500 ml Benzol wurde am
Der hypolipidemische Effekt der erfindungsgemäss hergestellten aktiven Verbindung wird beispielsweise bei Ratten anschaulich demonstriert: Bei diesem Verfahren wird die Verbindung gewöhnlich in Aceton gelöst, auf Silikagel aufgenommen und mit Grundfutter gemischt, wobei Konzentrationen von 0,125 Gew.-% der Verbindung im Tierfutter erhalten werden. Das behandelte Futter wurde üblicherweise während einer Periode von 14 Tagen männlichen Ratten mit einem Gewicht von 150-160 g verabreicht. Nach dieser Fütterungsperiode wurden die Ratten getötet und Blutproben genommen. Die Leber wurde entfernt, gewogen und für weitere Analysen eingefroren. Die relativen Spiegel des Serum-Cholesterins in den Blutproben wurden gewöhnlich durch die Henly-Methode bestimmt; A. A. Henly, Analyst, 82,286 (1957). Das Cholesterin in der Leber wurde beispielsweise bestimmt durch die Sperry-Webb-Methode; Journal of Biological Chemistry 187,97 (1950). Die relativen Spiegel der Triglyceride in den Blut- und Leberproben wurden vorzugsweise bestimmt durch die Van-Handel-und Zilversmit-Methode; J. Lab. Clin. Med. 50,152 (1957) und Clin-Chem. 7,249 (1961). Indem die mittleren Spiegel der Ver-
gleichsratten als Standard genommen werden, konstatiert man üblicherweise die mittleren erhaltenen Resultate in den behandelten Gruppen. Die unten stehenden Daten stellen eine relative Veränderung der Werte für die behandelten Tiere gegenüber der Vergleichsgruppe dar.
628340
Serum-Cholesterin - 32
Serum-Triglyceride - 77
Leber-Cholesterin +15
Leber-Triglyceride - 21
Lebergewicht + 5
G

Claims (5)

  1. 628340
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen der Formel 1
    CH = N
    COOR
    (I)
    worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, das man Piperonal mit p-Aminobenzoesäure oder mit einem p-Aminobenzoesäureester umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Ethyl bedeutet.
    0"
    L
    p-
    CH^ - NH
    worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Schiffsche Basen der Formel I
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von neuer 4-(l,3-Benzodioxol-5-yl-methylamino>benzoesäure und von 4-(l,3-Benzodioxol-5-yl-methylamino)-benzoesäureestern der Formel II
    COOR
    (II)
    25
    CH = N
    worin R die oben genannten Bedeutungen hat, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und die erhaltenen Verbindungen anschliessend reduziert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass von einem Ester der Formel II, worin R Niedrigalkyl
    COOR
    (I)
    35 bedeutet, zur neuen Säure der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, verseift und anschliessend ansäuert.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Ethyl bedeutet.
    4-(l,3-Benzodioxol-5-yl-methylamino>benzoesäure-äthyl-ester wurde in der Literatur erwähnt; siehe beispielsweise deutsches Patent Nr. 716 668. Die Verbindung nicht als nützlich für die Senkung des Lipidspiegels des Blutserums von Tieren so bezeichnet.
    Die neue erfindungsgemäss herstellbare Verbindung 4-(l,3-Benzodioxol-5-yl-methylamino)-benzoesäure ist beispielsweise für die Reduktion des Lipidspiegels des Plasmas von Tieren nützlich.
    55 Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen der Formel I
    worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, ist dadurch 65 Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung gekennzeichnet, dass man Piperonal mit p-Aminobenzoesäure von neuer 4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl-methylamino)-benzoesäure oder mit einem p-Aminobenzoesäureester umsetzt. und von 4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl-methylamino)-benzoesäure-
    estern der Formel II
CH65877A 1976-01-19 1977-01-19 Process for the preparation of Schiff's bases and process for the reduction thereof CH628340A5 (en)

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