CH628609A5 - Verfahren zur herstellung von indan-verbindungen. - Google Patents

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CH628609A5
CH628609A5 CH1621876A CH1621876A CH628609A5 CH 628609 A5 CH628609 A5 CH 628609A5 CH 1621876 A CH1621876 A CH 1621876A CH 1621876 A CH1621876 A CH 1621876A CH 628609 A5 CH628609 A5 CH 628609A5
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CH
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mixture
cis
hexenyl
indan
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CH1621876A
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Akihiko Sugie
Hiromi Shimomura
Junki Katsube
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indan-Verbindungen der allgemeinen Formel:
CH2-Ä-B-C00R (I)
20
25
in der A und X Äthylen- oder Vinylengruppen, B einen C2_4-Alkylenrest, R und R2 Wasserstoffatome oder C^-Al-kylreste und Rt einen Q.g-AIkylrest bedeuten, und ihrer Salze 30 mit Basen.
Spezielle Beispiele für den C2_4-Alkylenrest sind die Äthy-len-, Propylen- und Butylengruppe. Spezielle Beispiele für den Cj.g-Alkylrest sind unverzweigte oder verzweigte Reste, wie die Methyl-, Pentyl-, a-Methyl-n-pentyl- und a,a-Dimethyl-n-35 pentylgruppe.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
45
CH2-CH=CH-B-C00R
,R-,
■R,
(I-a)
so in der B, X, R, Rx und R2 die vorstehende Bedeutung haben. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
55
60
CH2-CH=CH-(CH2)5-C00R
CH2CH=CH-(CH2)„COOR
(I-b)
65 in der R und R2 die vorstehende Bedeutung haben.
Erfindungsgemäss werden die Indan-Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung einer Hydroxyverbin-dung der allgemeinen Formel:
3
628 609
OH
ch2-a-b-coor
(Vili)
x-c
Y0
R,
in der A, B, X, R, Rj und R2 die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgrup-pe, wie eine Tetrahydropyranyl- oder Alkoxyalkylgruppe, darstellt, mit einem Oxidationsmittel und hierauf hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe, wenn Y eine solche bedeutet, hergestellt.
Als Oxidationsmittel kommen die üblichen Verbindungen in Frage, die selektiv sekundäre Alkoholgruppen zu Keto-gruppen oxidieren, ohne Estergruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen anzugreifen. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromtrioxid, ein Gemisch von Chromtrioxid und Pyridin (Collins-Reagens) und organische Oxidationsmittel, wie N-Bromacetamid oder ein Gemisch von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid (Moffat-Reagens). Die Umsetzung kann in Gegenwart oder
Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und tert.-Buta-nol. Die Reaktionsbedingungen hängen unter anderem von der 5 Reaktionstemperatur und vom verwendeten Oxidationsmittel ab. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von —10 bis 50 °C durchgeführt. Die Indanverbindung kann nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden. Sofern Y eine Hydroxylschutzgruppe darlo stellt, wird diese nach bekannten Methoden hydrolysiert.
Die Indan-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserst off atom bedeutet, können durch Umsetzung mit einer Base in die entsprechenden Salze überführt werden. Beispiele für die Salze sind die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie die Salze mit Aminen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die zur vorbeugenden Behandlung und Therapie von Magenulcus sowie als Inhibitoren der Magensaftsekretion eingesetzt werden können. Ferner haben sie blutdrucksenkende Wirkung. Die Verbindungen können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, verabfolgt werden.
15
20
25
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen werden auf die im Reaktionsschema wiedergegebene Weise hergestellt:
Reaktionsschema
(1)
\ 33-COOH
B-C00R
B-C00R
628 609
< -t
A-B-COOR
A-B-COOR
OH
OAC
UV1-5-0™ —*
t— rwirp
OTHP (10)
A-B-COOR 7
OAC
OAC
A-B-COOR >
A-B-COOR
(15)
II R 0
A-B-COOR
1
(V)
R], R2, A, B, R, X und Y haben die vorstehende Bedeutung. THP bedeutet eine Tetrahydropyranylgruppe, AC eine Acetylgruppe und R3 eine Methyl- oder Benzylgruppe.
Die Verbindung (3) wird aus Inden (1) durch Alkylierung und Lactonisierung hergestellt. Die Verbindung (3) wird mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Halbacetal (4) reduziert, das mit dem Wittig-Reagens zur Verbindung (5) umgesetzt wird. Die Verbindung (5) wird zur Verbindung (6) verestert, die ihrerseits zur KetonVerbindung (7) oxidiert wird. Gegebenenfalls wird die Verbindung (7) zur Verbindung (8) reduziert. Die Verbindung (11) wird aus der Verbindung (8) durch Entalky-lierung, Schutz der Hydroxylgruppe und Reduktion hergestellt. Die Verbindung (11) wird zum Aldehyd (12) oxidiert, der mit dem Wittig-Reagens zum Enon (13) umgesetzt wird. Die Verbindung (13) wird in üblicher Weise zur Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Die Indan-Verbindungen der allgemeinen Formel I haben drei Asymmetriezentren. Die Erfindung umfasst sämtliche Stereoisomeren.
A-B-COOR
X^7\Rl
YO R2 (VIII)
so Die IR-Spektren wurden mit einem Hitachi 285 Spektro-meter, die NMR-Spektren mit einem Varian A-60 Gerät mit TMS als internem Standard aufgenommen.
Beispiel 1
55 Ein Gemisch von 500 mg Chromtrioxid und 15 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas auf 0 °C abgekühlt und unter Rühren mit 1 g wasserfreiem Pyridin versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten bei 0 °C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf—20 °C 60 abgekühlt. Hierauf wird die Lösung rasch mit einer kalten Lösung von 120 mg
3 - (3 ' -Tetrahydropyranyloxy-1 ' -trans-octenyl) -2- (6 ' -car-
bomethoxy-2 ' -cis-hexenyl)-indan-1 -ol in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15minütigem Rühren 65 werden 20 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, und die Diatomeenerde wird mit Benzol ausgewaschen. Sodann wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird in 5 ml eines
5
628 609
Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (3:1:1) gelöst und 8 Stunden auf 50 °C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 85 mg
3-(3'-Hydroxy-r-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-
cis-hexenyl )-indan-1 -on als schwach gelbes Öl.
IR v £>?: 3400, 1735, 1715, 1605 cnr1.
Gemäss diesem Beispiel werden auch das 3-(3'-Hydroxy-r-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-he-
xyl)-indan-l-on,
IR v max-'3400, 1740,1715, 1605 cm"1,
und das
3-(4',4'-Dimethyl-3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-2-(6'-
carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-on,
IR v 3450, 1740, 1720, 1605 cnr1 erhalten.
Beispiel 2 Eine Lösung von 100 mg 3-(3'-Hydroxyoctyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-ol in wasserfreiem Benzol wird mit 1 g aktivem Mangandioxid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 90 mg
3-(3'-Hydroxyoctyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-
indan-l-on als schwach gelbes öl.
IR v S- 3400, 1735, 1710, 1605 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel wird auch das 3-(3'-Hydroxyoctyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-indan-l-on erhalten.
IR v 3400, 1735, 1710, 1600 cm"1.
Beispiel 3 Ein Gemisch von 65 mg 3-(3'-Hydroxy-r-trans-octenyl)-2-('-carbomethoxy-2'-
cis-hexenyl)-indan-1 -on,
10 ml Kaliumcarbonat wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther versetzt und ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und in Gegenwart von Diäthyläther mit 2molarer Kaliumbisulfatlösung vorsichtig angesäuert. Nach dem Ausschütteln wird die wässrige Phase mit Diäthyläther erschöpfend extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 58 mg
3 -(3 ' -Hydroxy-1 ' -trans-octenyl)-2- (6 '-carboxy-2' -cis-
hexenyl)-indan-1 -on als hellgelbes Öl.
IR v Sä": 3400, 2650, 1710, 1605 cm"1.
Beispiel 4 Ein Gemisch von 121 mg 3-(3'- Hydroxyoxtyl)-2-(6'-carboxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-ol und 2 g aktives Mangandioxid in 20 ml wasserfreiem Chloroform wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 94 mg
3-(3'-Hydroxy-octyl)-2-(6'-carboxy-2'-cis-hexenyl)-in-
dan-l-on als hellgelbes Öl.
IR v Ì™?: 3400, 2650, 1710, 1605 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel wird auch das
3-(3'-Hydroxyoctyl)-2-)6'-carboxyhexyl)-indan-l-on als Öl erhalten.
IR v ££?: 3400, 2650, 1710, 1605 cnr1.
Bezugsbeispiel 1
Eine Lösung von 240 g Inden in 1 Liter wasserfreiem Diäthyläther wird bei —40 °C innerhalb 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas mit 1 Liter einer 2,2 molaren Lösung von n-Bu-tyllithium in n-Hexan versetzt. Nach 15 Minuten wird die erhaltene Lösung innerhalb 30 Minuten bei -55 °C unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 170 g Chlormethyläther in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren mit 1 Liter Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird der Äther abdestilliert und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 258 g (78% d.Th.) 1-Methoxymethylinden als gelbes Öl vom Kp. 50 °C/0,2 Torr.
Ein Gemisch von 1 Liter Essigsäure, 500 ml Essigsäureanhydrid, 64 g 1-Methoxymethylinden und 214 g Man-gan(III)acetat wird 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Mangan(II)acetat abfiltriert und mit Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 59 g (68% d.Th.) 3-Methoxymethyl-l-hydroxy-2-indanessigsäure-y-lacton als gelbes öl erhalten.
IR Vmax: 1775,1605,1160 cm"1.
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methoxymethyl-l-hydroxy-2-ind-anessigsäure--/-lacton in 30 ml wasserfreiem Toluol wird auf -60 °C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas tropfenweise mit einer Lösung von 1,3 g Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Kühlung gerührt. Sodann wird vorsichtig wässrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 950 mg (95% d.Th.) des Halbacetals als Öl. IR v ma*: 3400, 1600, 1120, 1025 cm"1.
Eine Suspension von 917 mg 50prozentigem Natriumhydrid in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO) wird 1 Stunde bei 70 bis 75 °C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf wird die Lösung mit 4,06 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphonium-bromid in 10 ml DMSO versetzt. Nach 5minütigem Rühren wird eine Lösung von 950 mg des auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten 3-Methoxymethyl-l-hydroxy-ind-an-2-acetaldehyd-y-lactols in 10 ml DMSO zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch von Eiswasser und Diäthyläther versetzt. Nach dem Ausschütteln wird die organische Phase mit In Natronlauge und Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Danach wird die wässrige Phase mit Diäthyläther erschöpfend extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther im Überschuss behandelt. Nach dem Eindampfen wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 1,2 g 3-Methoxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyI)-in-
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6
dan-l-ol als schwach gelbes Öl.
IR v 3450,1735, 1605, 1110 cm"1.
Bezugsbeispiel 2 Eine Lösung von 1,21 g 3-MethoxymethyI-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-in-dan-l-ol in 20 ml wasserfreiem Toluol wird mit 7 g aktivem Mangandioxid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute 1,18 g
3-Methoxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-in-
dan-l-on als gelbes Öl.
IR v 1735,1710,1605 cnr1.
Bezugsbeispiel 3 Ein Gemisch von 75 mg 3-Methoxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-in-dan-l-ol und 20 mg 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 at gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 70 mg 3-Methoxymethyl-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-indan-l-ol als Öl. Die Verbindung wird gemäss Bezugsbeispiel 2 oxydiert. Ausbeute 68 mg
3-Methoxymethyl-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-indan-l-on als gelbes Öl.
IR v Sä™: 1735, 1710, 1605 cm"1-
Bezugsbeispiel 4 Eine Lösung von 980 mg 3-Methoxymethyl-2-(6'-carbo-methoxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-on in 50 ml Äthylacetat wird bei 0 °C unter Stickstoff als Schutzgas vorsichtig mit einer Lösung von 4,3 g Bortribromid in 20 ml kaltem Äthylacetat versetzt. Nach lOstündigem Rühren bei 0 °C wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-lösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 890 mg 3-Hydroxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-on als schwach gelbes Öl.
IR vSà": 3400, 1735,1710, 1605 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel wird auch 3-Hydroxymethyl-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-indan-l-on erhalten.
IR v SaS1: 3400,1735,1710,1605 cnr1.
Bezugsbeispiel 5 Ein Gemisch von 1,19 g 3-Hydroxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-in-dan-l-on und 400 mg 2,3-Dihydropyran in 50 ml Methylenchlorid wird bei 0 °C mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0 °C und weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung mit wässriger Na-triumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,9 g 3-Tetrahydropyranyloxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-
hexenyl)-indan-1 -on als Öl.
IR v Siï': 1740, 1715, 1605 cm"1.
Eine Lösung von 1,9 g des auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten Tetrahydropyranyläthers in 30 ml Methanol wird bei 0 °C unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 480 mg Natriumborhydrid in 20 ml kaltem Methanol versetzt. Nach lstündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und sodann eingedampft. Es hinterbleibt ein sirupöser Rückstand, der in eine kalte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid eingegossen wird. Die organische Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das
3-Tetrahydropyranyloxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-
hexenyl)-indan- l-ol als Öl.
IR v 3400,1740 cm-1.
Eine Lösung von 1,6 g des auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten Indan-l-ols in 5 ml wasserfreiem Pyridin und 800 mg Essigsäureanhydrid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit Benzol verdünnt und 3 Stunden auf 70 °C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat erschöpfend extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,8 g 3-Tetrahydropyranyloxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-
hexenyl)-l-acetoxyindan als Öl.
IR v S: 1740, 1240 cm"1.
In 1,8 g der erhaltenen Verbindung werden in 27 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (5:2:2) gelöst und 11 Stunden auf 60 °C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 930 mg 3-Hydroxymethyl-2- (' -carbomethoxy-2 ' -cis-hexenyl )-1 -
acetoxyindan als schwach gelbes Öl.
Gemäss diesem Beispiel wird auch das 3-Hydroxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-hexyl)-l-acetoxyindan erhalten.
IR v S: 3400, 1735 cm-1.
Bezugsbeispiel 6 Ein Gemisch von 500 mg Chromtrioxid und 15 ml Methylenchlorid wird bei 0 °C unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 1 g wasserfreiem Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0 °C, weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und sodann erneut bei 0 °C gerührt. Hierauf wird die Lösung rasch mit einer 10 °C kalten Lösung von 175 mg 3-Hydroxymethyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-l-acetoxyindan in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach weiterem 15minütigem Rühren werden 20 ml wasserfreies Benzol zugegeben. Das Gemisch wird durch Kieselgur filtriert, das danach mit Benzol ausgewaschen wird. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleibt das
3-Formyl-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-l-acetoxy-indan.
Ein Gemisch von 100 mg Natriumhydrid (50prozentige Dispersion in Mineralöl) und 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 °C unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 444 mg 2-Oxo-heptylphosphonsäuredimethylester versetzt. Danach wird das Kühlbad entfernt, das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann wieder auf 0 °C abgekühlt. Hierauf wird das Gemisch mit einer Lösung von 170 mg s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
7
628 609
des auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten Aldehyds in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 200 mg Essigsäure versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die Benzollösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 120 mg 3-(3'-Oxo-l'-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-
hexenyl)- 1-acetoxyindan als hellgelbes öl.
IR v S'5: 1740, 1695, 1630 cnr1.
Gemäss diesem Beispiel werden auch das 3-(3'-Oxo-l-'-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-
1-acetoxyindan,
IR v S: 1740, 1695,1630 cnr1-und das 3-(4',4'-Dimethyl-3'-oxo-r-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-l-acetoxy-indan, IR v5£: 1740, 1695, 1625, 1235 cnr1, erhalten.
Bezugsbeispiel 7 Eine Lösung von 60 mg Natriumborhydrid in 8 ml Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas auf -20 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 120 mg 3-(3 '-Oxo-1 '-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2 '-cis-
hexenyl)-1 -acetoxyindan in 5 ml Methanol versetzt. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Aceton versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 120 mg
3-(3'-Hydroxy-r-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-
cis-hexenyl)-1 -acetoxyindan.
IR v S: 3400, 1740, 1235 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel werden auch das 3-(3'-Hydroxy-r-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-
hexyl)-1-acetoxyindan,
IR v ma?:3400, 1740, 1240 cm"1, und das 3-(4',4'-Dimethyl-3'-hydroxy-r-trans-octenyI)-2-(6'-
carbomethoxy-2'-cis-hexenyI)-l-acetoxy-indan,
IR v 5?,™: 3500, 1740, 1240, 1030 cm"1, erhalten.
Bezugsbeispiel 8 Eine Lösung von 210 mg 3-(3'-Oxo-r-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-
hexenyl)-1 -acetoxyindan in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff als Schutzgas bei -78 °C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Methylmagnesiumjodid in Diäthyläther versetzt, die aus 220 mg Magnesium und 1,28 g Methyljodid in 10 ml Diäthyläther hergestellt worden ist. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diäthyläther erschöpfend extrahiert. Der Ätherextrakt wird vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 150 mg 3-(3'-Methyl-3'-hydroxy-1 '-trans-octenyl)-2-(6'-carbo-
methoxy-2'-cis-hexenyl)-1 -acetoxy-indan als hellgelbes Öl.
IR v S: 3450, 1740, 1110, 1030 cnr1.
Bezugsbeispiel 9 Ein Gemisch von 50 mg 3-(3'-Hydroxy-1 '-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-
cis-hexenyl)- 1-acetoxyindan,
10 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser (10:1) und 100 mg Kaliumcarbonat wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther versetzt und ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen. Die Waschlösungen werden vereinigt und in Gegenwart von Diäthyläther mit 2 molarer Kaliumbisulfatlösung vorsichtig angesäuert. Nach dem Ausschütteln wird die wässrige Phase mit Äthylacetat erschöpfend extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 40 mg
3-(3ß -Hydroxy-l'-trans-octenyl)-2-(6'-carboxy-2'-cis-
hexenyl)-indan-1 -ol als schwach gelbes Öl.
IR v SS: 3400, 2650,1710 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel werden auch das 3 - (3 '-Hydroxy-1 ' -trans-octenyl) -2- (6 ' -carboxy-hexyl)-
indan-1-ol,
IR v 3400, 2650, 1710 cnr1 und das
3-(4',4'-Dimethyl-3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-2-(6'-
carboxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-ol,
IR v S: 3400, 2700, 1710 cm"1 erhalten.
Bezugsbeispiel 10 Ein Gemisch von 120 mg 3-(3'-Hydroxy-1 '-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-
cis-hexenyl)-1 -acetoxyindan und 90 mg 2,3-Dihydropyran in 15 ml Methylenchlorid wird auf 0 °C abgekühlt und mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach lOminütigem Rühren bei 0 °C und 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 170 mg
3- (3 ' -Tetrahydropyranyloxy-1 ' -trans-octenyl)-2- (6'-car-
bomethoxy-2'-cis-hexenyl)-1 -acetoxyindan als gelbes Öl.
IR v SSf: 1740,1240 cnT1.
Ein Gemisch von 170 mg des erhaltenen Tetrahydropyra-nyläthers und 200 mg Kaliumcarbonat in 10 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser (10:1) wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verdünnt. Die organische Phase wird mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden vereinigt und in Gegenwart von Diäthyläther mit 2 molarer Kaliumbisulfatlösung vorsichtig angesäuert. Nach dem Ausschütteln wird die wässrige Phase erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Ausbeute 120 mg 3 - (3 ' -T etrahydropyranyloxy-1 ' -trans-octenyl)-2- (6 ' -car-
bomethoxy-2 ' -cis-hexenyl) -indan-1 -ol als schwachgelbes Öl.
IR v S: 3400, 1740 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel werden auch das 3 - (3 '-T etrahydropyranyloxy-1 ' -trans-octenyl)-2-(6 '- car-
bomethoxy-hexyl)-indan- l-ol,
IR 3400, 1740 cm"1,
und das
3-(4',4'-Dimethyl-3'-tetrahydropyranyloxy-l'-trans-octe-
nyl)-2-('-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-ol, IR v S: 3400, 1740, 1020 cm"1, erhalten.
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30
35
40
45
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55
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65
628 609
8
Bezugsbeispiel 11 Eine Lösung von 30 mg Natriumborhydrid in 5. ml Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas auf-20 °C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 60 mg 3-(3'-Hydroxy-l'-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-
cis-hexenyl)-indan- 1-on in 5 ml Methanol versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 5 ml Essigsäure versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanolacetat gelöst und die Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 55 mg
3-(3'-Hydroxy-r-trans-octenyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-
cis-hexenyl)-indan-1 -ol.
IR v Si*: 3400, 1740, 1600 cm"1.
Bezugsbeispiel 12 Eine Lösung von 45 g Inden in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Stickstoff als Schutzgas auf -60 °C abgekühlt und unter Rühren mit 250 ml einer 15prozentigen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei —50 °C wird die Lösung bei der gleichen Temperatur mit einer Lösung von 150 g 1,2-Dibromä-than in 130 ml Diäthyläther versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei 0 °C gerührt, sodann in wässrige Ammoniumchloridlösung und Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 42 g l-(2'-Bromäthyl)-inden vom Kp. 97 °C/0,1 Torr.
1,1 Magnesiummetall werden mit einer Lösung von 9,9 g des erhaltenen l-(2'-Bromäthyl)-indens in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und sodann auf 15 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 5 g frisch destilliertem n-Hexanol in 20 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt, sodann in wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diäthyläther erschöpfend extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 6,2 g l-(3'-Hydroxy-octyl)-inden als gelbes öl.
Ein Gemisch von 120 ml Essigsäure, 60 ml Essigsäureanhydrid, 7,0 g l-(3'-Hydroxyoctyl)inden und 26,8 g Man-gan(III)acetat wird 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Mangan(II)acetat abfiltriert und gründlich mit Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohrpodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 5,1 g l-Hydroxy-3-(3'-acetoxyoctyl)-2-indanessigsäure-y-
lacton als gelbes Öl.
IR v S»: 1780, 1735, 1605 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel wird auch das 3-(3 '-MethyI-3 '-hydroxyoctyl)-2-indanessigsäure-;'-
lacton erhalten.
IR v S?: 3400, 1775, 1605, 1160, 1020 cm"1.
Bezugsbeispiel 13 Eine Lösung von 526 mg l-Hydroxy-3-(3'-acetoxyoctyl)-2-indanessigsäure-y-lacton in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Stickstoff als Schutzgas auf -60 °C abgekühlt und tropfenweise mit 1,1g Diisobu-tylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und gekühlt und hierauf vorsichtig mit wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Sodann wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 440 mg l-Hydroxy-3-(3'-hydroxyoctyl)-indan-2-acetaldehyd-y-
lactol als gelbes Öl.
IR v S: 3400, 1600, 1025 cm"1.
Eine Suspension von 65prozentigem Natriumhydrid (443 mg) und 8 ml Dimethylsulfoxid wird 90 Minuten bei 70 °C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf wird die Lösung mit 2,66 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid und 7 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach 5minütigem Rühren wird eine Lösung von 440 mg l-Hydroxy-3-(3'-hydroxyoctyl)-indan-2-acetaldehyd-y-lactol in 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und das Gemisch wird
2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Diäthyläther versetzt. Nach dem Ausschütteln wird die organische Phase mit In Natronlauge und Wasser gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden vereinigt und mit verdünnter Salzsäure vorsichtig angesäuert. Hierauf wird die wässrige Phase mit Äthylacetat erschöpfend extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther im Über-schuss versetzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 278 mg
3 - (3 ' -Hydroxyoctyl) -2- (6 ' -carbomethoxy-2 ' -cis-hexenyl)-
indan-l-ol als schwachgelbes Öl.
IR v S£î: 3400, 1735, 1600 cm"1.
Gemäss diesem Beispiel wird auch das 3 - (3 ' -Methyl-3 ' -hy droxyoctyl)-2- (6 ' -carbomethoxy-2 ' -cis-
hexenyl) -indan-1 -ol erhalten.
IR v Si?: 3500, 1740, 1605 cm"1.
Bezugsbeispiel 14 Ein Gemisch von 100 mg 3-(3'-Hydroxyoctyl)-2-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-indan-l-ol und 30 mg 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1 at gerührt. Danach wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Kieselgur gründlich mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute 95 mg
3-(3'-Hydroxyoctyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyI)-indan-l-ol als gelbes Öl.
IR v Si?: 3400, 1730, 1600 cm"1.
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25
30
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45
50
55
60
S

Claims (6)

  1. 628 609
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ' dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE i. Verfahren zur Herstellung von Indan-Verbindungen der allgemeinen Formel:
    . 0
    ^
    CH2-A-B-C00R
    X - C — R,
    l\ 1
    HO R„
    (I)
    CH2-A-B-C00R
    (VIII)
    in der A, B, X, R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutz-gruppe darstellt, mit einem Oxidationsmittel behandelt und sofern Y eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, die erhaltene Verbindung hydrolysiert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Salze die Verbindungen, in denen der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base behandelt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
    CH2-CH=GH-B-C00R
    (I-a)
    in der X, B, R, Rt und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze mit Basen herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
    ^
    o
    CH=CH-C-(CH0),CH, ,\ 2 4 3
    HO R„
    (I-b)
    in der R und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze mit Basen herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen R einen C1_4-Alkylrest darstellt, zu entsprechenden Carbonsäuren verseift.
    in der A und X Äthylen- oder Vinylengruppen, R und R2 Wasserstoffatome oder C^-Alkylreste, B einen C2_4-Alkylen-rest und Rj einen Ci_8-Alkylrest bedeuten, und ihrer Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indan-Verbin-dung der allgemeinen Formel:
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