CH628642A5 - Verfahren zur herstellung von pregnanderivaten. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 1 lß-Hydroxy-A4-pregnen-3-onen der Formel:

(I)

worin R Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, Ci-Cs-Alkoxy-oder Ci-Có-Alkanoyloxygruppe, R1 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Ci-Ca-Alkanoyloxygruppe, R2 Wasserstoff oder eine a-Methyl- oder ß-Methylgruppe bedeuten oder R1 und R2 zusammen den Rest O R4

V -/\. ,

worin R4 und R5 Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und X Fluor, Chlor oder Brom darstellen, und ihrer cyclischen ( 1 -Äthoxy-äthyliden)-äther in 17,21-Stellung, wenn R und R1 je OH bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 6ß-Halogen-verbindung der Formel:

(II)

dass das Lösungsmittelsystem aus mindestens 50 Gew.-% Äthanol und höchstens 50 Gew.-% mindestens eines Mono-und/oder Polyäthylenglycoldimethyläthers besteht, R den Acetyloxyrest darstellt und der saure Katalysator p-Toluol-5 sulfonsäure oder Trifluoressigsäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer 6-Chlorverbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 6ß-Chlorverbindung mit einer starken Säure in einem Lösungsmittel, welches im wesent-

io liehen aus 40 Gew.-% oder mehr Äthanol und 60 Gew.-% oder weniger eines verträglichen flüssigen, aliphatischen oder cyclischen Äthers besteht, während genügend langer Zeit in Berührung bringt, um im wesentlichen die ganze 6ß-Chlor-verbindung in die 6a-Chlorverbindung zu überführen, und 15 die gebildete 6a-Chlorverbindung in demselben Lösungsmittel mit Orthoessigsäuretriäthylester umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel für die Umlage-rung der 6ß- zur 6a-Halogenverbindung ein Mono- oder

20 Polyäthylenglycoldimethyläther verwendet, nach erfolgter Umlagerung das Reaktionsgemisch mit Äthanol und Orthoessigsäuretriäthylester versetzt und die Umsetzung vor sich gehen lässt.

6. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Hydroxypregna-2s l,4,6-trien-3,20-dionen der Formel:

35

worin R, R1, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel I herstellt und diese Verbin-45 düngen mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in einem wasserfreien, aliphatischen oder cyclischen Äther umsetzt.

7. Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxypregna-4,6-dien-3,20-dionen der Formel:

50

mit einer katalytischen Menge eines stark sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel behandelt und hierauf die gebildete 6a-Halogenverbindung mit Orthoessigsäuretriäthylester in einem Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus 40 Gew.-% oder mehr Äthanol und 60 Gew.-% oder weniger eines verträglichen flüssigen, aliphatischen oder cyclischen Äthers darstellt, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines stark sauren Katalysators umsetzt, wobei gleichzeitig Verätherung in 17,21-Stellung stattfindet, falls R und R1 beide OH bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen Ci-C6-Alkanoyloxyrest, R1 die Hydroxylgruppe und R; ein Wasserstoffatom bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

55

60

worin R, R1, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen 65 Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel I herstellt und diese Verbindungen mit einem Oxydationsmittel bei niedriger Tempe-

ratur in einem flüssigen, sauerstoffhaltigen Lösungsmittel in Gegenwart von 25 Vol.-% oder weniger Wasser umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel ein tetrasubstituiertes 1,4-Benzo-chinon, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, als Lösungsmittel hiefür Dioxan oder Aceton verwendet wird.

9. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Hydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dionen der Formel:

fsR

CO

0

worin R, R', R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel I herstellt, diese Verbindungen mit einem Oxydationsmittel bei niedriger Temperatur in einem flüssigen, sauerstoffhaltigen Lösungsmittel in Gegenwart von 25 Vol.-% oder weniger Wasser umsetzt und hierauf in 1-Stellung dehydriert.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel ein tetrasubstituiertes 1,4-Benzo-chinon, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, als Lösungsmittel hiefür Dioxan oder Aceton verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung auf mikrobiologischem Wege, z.B. mit Hilfe von wachsenden Mikroorganismen wie Arthobacter simplex, von zellfreien Enzympräparaten oder von durch Niederalkanole oder Alkanone getrockneten Zellen in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung durch Bromierung, z.B. mit Pyridini-umhydrobromidperbromid oder Trimethylphenylammoni-umtribromid, und Bromwasserstoffabspaltung durchgeführt wird.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens für die Bildung von 3-Enoläthern von 3-Oxo-A4-l 1-hydroxyste-

CHpOH

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roidverbindungen durch Umsetzung eines 3-Oxo-A4-l 1-hydroxysteroids mit Orthoessigsäuretriäthylester in Gegenwart einer wesentlichen Menge Äthanols. Dank dieser Erkenntnis gelangt man zu einem neuen Verfahren für die Herstellung von 3-Äthoxy-6-halogen-l lß-hydroxy-pregna-3,5-dien-20-onen und der entsprechenden 21-Acetate.

Bei der Herstellung von wirksamen Steroidverbindungen, welche beispielsweise als entzündungshemmende Arzneimittel Verwendung finden sollen, ist es häufig erforderlich, von einer leicht zugänglichen Verbindung auszugehen, worauf sich eine wesentliche Zahl von Arbeitsstufen anschliesst, welche die Umsetzung einer Komponente einer solchen Verbindung unter Bildung einer Schutzgruppe umfassen können, worauf man gewünschtenfalls eine andere Komponente der gleichen Verbindung zur Umsetzung bringt. Bei einer solchen Arbeitsweise kann sich eine reichliche Anzahl von Arbeitsstufen als erforderlich erweisen, um schliesslich zum gewünschten Produkt zu gelangen. Dabei ist bekannt, dass bei jeder Arbeitsstufe ein gewisser Verlust an Ausbeute in Betracht gezogen werden muss, so dass bei Anwendung von verschiedenen Arbeitsstufen ein wesentlicher und kostspieliger Verlust an Ausbeute eintreten kann. Daher sucht man auf dem Gebiete der Steroidchemie laufend nach wirksameren Reaktionsschemen, um die Gesamtausbeuten zu erhöhen und andererseits die Anzahl an erforderlichen Arbeitsstufen im Reaktionsablauf zu verringern,

wobei man ferner danach trachtet, die Ausbeute bei jeder besonderen Arbeitsstufe zu erhöhen. Die Gesamtausbeute kann entweder durch Schaffung eines Verfahrens, gemäss welchem praktisch das gesamte Ausgangsmaterial unter Bildung des gewünschten Produktes zur Umsetzung gelangt, oder durch Verringerung der Nebenreaktionen verbessert werden.

Eine wichtige Stufe in manchen Reaktionsfolgen, welche zur Bildung eines 6-HaIogen-A4'6- oder -A'^-pregnatriens führen, erfordert die Umwandlung einer «cortisolähnlichen» Verbindung, welche eine 3-Oxo-A4-gruppe aufweist, in einen Enoläther, d.h. die Bildung eines 3-Alkoxy-A3-5-zwischenpro-duktes, indem das 3-Keto-A4-steroid mit einem Orthoamei-sensäureniederalkylester in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt wird. Indessen wurde festgestellt, dass man in jenen Fällen, in denen man von einer leicht zugänglichen Verbindung, wie z.B. Cortisol (auch Hydrocortison oder 1 lß,17ct,21-Trihydroxy-3,20-dioxo-pregn-4-en genannt), welches an der 21- und 1 lß-Stellung eine reaktionsfähige Hydroxylgruppe aufweist, ausgeht, es vorzuziehen ist, zuerst das Cortisol (nachstehend mit I bezeichnet) mit Formaldehyd und Methylenchlorid in Salzsäure umzusetzen, um eine Bis-methylendioxyverbindung (nachstehend als BMD abgekürzt), wie sie weiter unten mit II bezeichnet wird, d.h.

3

s io

15

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40

45

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umzusetzen. In diesem Zusammenhang sei auf die amerikanischen Patentschriften Nr. 2 888 456 und 2 288 457 verwiesen.

Um hierauf während der sich anschliessenden Reaktion mit dem Orthoameisensäureniederalkylester in einer Säure zufolge Dehydratisierung der Hydroxylgruppe in der

11 ß-Stellung und des Wasserstoffatoms in der 9-Stellung die Bildung eines À1'(^-Derivates zu verhindern, wird das 1 lß-OH zuerst beispielsweise mit Chromsäure in Schwefelsäure in Dimethylformamid (nachstehend als DMF abge-s kürzt) oxydiert, und zwar nach dem folgenden Schema:

(II)

(III)

Die so erhaltene Verbindung der Formel III wird hierauf mit 25 Bildung des gewünschten Enoläthers der folgenden Formel dem Orthoameisensäureniederalkylester und der Säure unter IV behandelt, und zwar in folgender Weise:

(III)

(IV)

worin R einen niederen Alkylrest darstellt, worauf man die so erhaltene Verbindung erforderlichenfalls weiterbehandeln kann.

In der amerikanischen Patentschrift 3 082 224 wurde vorgeschlagen, das Dehydratisierungsproblem dadurch zu lösen, dass ein Cortisol oder Cortisol-21-äther mit einem Orthoa-meisensäureniederalkylester in einem Lösungsmittel, welches lediglich aus dem entsprechenden niederen Alkanol und einem sauren Katalysator besteht, umgesetzt wird. Bei Anwendung dieser Methode lässt sich die Dehydratisierung scheinbar um weniger als 10% verringern und der 3-Enolä-ther kann angeblich in Ausbeuten von 65 bis 90% erhalten werden.

In der amerikanischen Patentschrift Nr. 3 087 927 wird vorgeschlagen, die Bildung eines 3-Enoläthers des oben erwähnten Typus als Zwischenprodukt zu bilden. Bei dieser Reaktionsfolge wird als Ausgangsmaterial beispielsweise ló-H\droxycortisol oder 16-Hydroxycortison verwendet. Diese Patentschrift offenbart, dass diese Materialien in Gegenwart einer Mineralsäure mit einem Orthoester der folgenden Formel:

R3C (OR4)3

worin R3 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 einen niederen Alkyl-4s rest, z.B. den Methyl- oder Äthylrest bedeuten, unter Bildung eines Reaktionsproduktes, wie z.B. eine Verbindung der folgenden Formel:

50

55

fH20H

C = 0

(V)

65

umgesetzt werden können. Die Beispiele weisen eindeutig daraufhin, dass die Umsetzung in Dioxan mit einer kleinen Menge Methanol und Schwefelsäure mit Orthoameisensäure-

5

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trimethylester durchgeführt werden kann. In dieser Patentschrift wird aber das Dehydratisierungsproblem, welches in der amerikanischen Patentschrift Nr. 3 082 224 erwähnt wird, keineswegs angedeutet.

Gemäss dem Stande der Technik lassen sich somit 11 -Hydroxy-A4-pregnen-3-one durch Verwendung von:

(1) Orthoameisensäuretrialkylestern in Gegenwart einer grösseren Menge eines Lösungsmittels, wie Dioxan, und einer kleineren Menge des entsprechenden niederen Alka-nols, z.B. Orthoameisensäuretrimethylester mit Methanol oder Orthoameisensäuretriäthylester mit Äthanol,

(2) Orthoessigsäuretriäthylester mit einer grösseren Menge eines Lösungsmittels, wie Dioxan, und einer kleineren Menge Äthanols oder

(3) Orthoameisensäuretriäthylester mit Äthanol als alleiniges Lösungsmittel in die entsprechenden Enoläther überführen.

In jedem dieser Fälle verwendet man einen sauren Katalysator, um die Reaktion im gewünschten Ausmasse durchführen zu können. Dabei wurde festgestellt, dass im ersten Falle zur Hauptsache das A9(1I)-Dehydrationsprodukt anfällt, im zweiten Falle die Reaktionsteilnehmer nicht reagieren und im dritten Falle eine gewisse Dehydratisierung, welche an den 11 - und 9-Stellungen stattfindet, eintritt und die Umsetzung nicht zu Ende geführt wird. Daher sind bei sämtlichen bisher bekannten Reaktionen die Ausbeuten an erwünschtem Enoläther niedrig, wobei diese Ausbeuten durch eine ausgedehnte Reaktionsfolge bezüglich der Gesamtproduktion an erwünschtem Endprodukt vermindert wird.

Es wurde nun gefunden, dass durch Anwendung des erfin-dungsgemässen Verfahrens zur Bildung eines 3-Enoläthers aus einem 3-Oxo-A4-11 ß-hydroxysteroid die folgenden Vorteile realisiert werden können, nämlich

( 1 ) die Dehydratisierung an der 9( 11)-Stellung wird praktisch eliminiert;

(2) dank dem durch den obigen Absatz (1) erzielten Vorteil besteht kein Zwang mehr, die 11 -Hydroxygruppe aus Schutzgründen zuerst zu einer Oxogruppe zu oxydieren;

(3) die Ausbeute an Enoläther wird dank den mit den obigen Absätzen (1) und (2) erzielten Vorteilen und dank dem Umstand, dass die Umsetzung beim erfindungsgemässen Verfahren sozusagen zu Ende geführt werden kann, erhöht;

(4) es lassen sich kostensparende, billige, flüssige aliphatische oder cyclische Äther, wie Mono- oder Polyäthylengly-coldimethyläthermit Äthanol verwenden;

(5) bei der Umsetzung von Steroiden, welche 17a,21-Hydro-xykomponenten aufweisen, ist es nicht erforderlich, diese Komponenten mittels BMD oder anderen Methoden zu

' schützen; und

(6) alle oben erwähnten fünf Vorteile verhelfen zu einem einfacheren Verfahren, als dies gemäss dem Stande der Technik bisher der Fall war.

Andere Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens werden dem Fachmann aus der nachstehenden Beschreibung verständlich werden.

Wie bereits erwähnt, ist das erste Ziel der vorliegenden Erfindung die Schaffung eines Verfahrens für die Herstellung von 3-Enoläthyläthern, welche wertvolle Zwischenprodukte für die Bildung von therapeutisch wirksamen 6-Halogen-A''4'6-pregnatrien-3-onen darstellen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verfahren für die Herstellung von 6-Halogen-A4-6-pregnadien-3-onen und von den besagten 6-Halogen-AIA6-pregnatrien-3-onen.

Das vorliegende Verfahren besteht darin, dass man eine 6ß-Halogenverbindung der Formel:

10

20

25

30

worin R Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, Ci-C6-Alkoxy-oderCi-Có-Alkanoyloxygruppe, R1 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Ci-Cö-Alkanoyloxygruppe, R2 Wasserstoff oder eine a-Methyl- oder ß-Methylgruppe bedeuten oder R1

und R2 zusammen den Rest Q R4

V

,

35

worin R4 und R5 Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und X Fluor, Chlor oder Brom darstellen, mit einer katalytischen Menge eines stark sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel behandelt und 40 hierauf die gebildete 6a-Halogenverbindung mit Orthoessigsäuretriäthylester in einem Lösungsmitel, welches ein Gemisch aus 40 Gew.-% oder mehr Äthanol und 60 Gew.-% oder weniger eines verträglichen flüssigen, aliphatischen oder cyclischen Äthers darstellt, in Gegenwart einer katalytischen 45 Menge eines stark sauren Katalysators umsetzt, wobei gleichzeitig Verätherung in 17,21-Stellung stattfindet, wenn R und R1 beide OH bedeuten.

Das Lösungsmittel ist vorzugsweise eine Mischung von Äthanol und einem Mono- oder Polyäthylenglycoldimethyl-50 äther im Mischungsverhältnis von 50:50 und der Katalysator besteht mit Vorteil aus einer starken, organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Das Verfahren ist insbesondere wertvoll für die Herstellung von Cortisol und Cortisol-21-niederalkancarbonsäureestern, z.B. 55 das 21-Acetat davon.

Bildung der 3-Enoläther Es ist wichtig, beim erfindungsgemässen Verfahren Orthoessigsäuretriäthylester als Reaktionsmittel zu ver-60 wenden. Dabei ist hervorzuheben, dass man zwischen dem analogen Orthoameisensäuretriäthylester und Orthoessigsäuretriäthylester unterscheiden muss. Orthoessigsäuretriäthylester entspricht der folgenden Formel:

65

CH3C(OCH2CH3)3,

während der Orthoameisensäuretriäthylester im allgemeinen der folgenden Formel entspricht:

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6

HC(OCH2CH3)3.

Der Chemismus, wie z.B. die Herstellung und die allgemeinen Reaktionen der aliphatischen Orthoester, wird im Handbuch «The Chemistry of Aliphatic Orthoesters», American Chemical Society Monograph von H.W. Post, publiziert durch Reinhold Publishing Corporation, beschrieben. Im allgemeinen lässt sich der Orthoessigsäuretriäthylester durch verschiedene Methoden herstellen. Die beiden geläufigsten Methoden entsprechen den folgenden Gleichungen:

CH3C-OC2H5 + 2C2H5OH-NH4CI+ CH3C(0C2HS)3 (I)

II

NH-HC1

CH2 = C(OC2Hs)2 + C2H5OH - CH3C(OC2H5> (2)

Eine weitere Herstellungsmethode findet sich auf Seite 40 des oben erwähnten Monographs. Bezüglich der Verwendung der Reaktionsteilnehmer gemäss der ersten obigen Gleichung sei auf die Arbeit in Journal of the American Chemical Society, 50,516 (1928) P. Sah, verwiesen.

Theoretisch bräuchte man zur Bildung eines 3-Enoläthers durch Umsetzung mit einem 3-Oxo-A4-steroid 1 Mol Orthoa-cetat pro Mol Steroid. Die Praxis zeigt aber, dass mindestens ungefähr 2 Mol Orthoessigsäuretriäthylester pro Mol Steroid und vorzugsweise mindestens ungefähr 3 Mol Orthoacetat pro Mol Steroid für einen guten Verlauf der Umsetzung verwendet werden sollten. Ein höheres Verhältnis als 5 Mol pro Mol sollte allerdings nicht eingesetzt werden, weil eine grössere Menge für den Ablauf der Reaktion keinerlei Vorteile mit sich bringt.

Um Gewähr zu haben, dass das erfindungsgemässe Verfahren richtig arbeitet, ist es wichtig, dass ein Lösungsmittelsystem verwendet wird, in welchem eine wesentliche Menge des Lösungsmittels aus Äthanol, d.h. mindestens 40 Gew.-% und vorzugsweise ungefähr 50 Gew.-% Äthanol besteht. Man könnte auch bis zu 100% Äthanol verwenden, doch wird man aus den weiter unten erwähnten Gründen einen aliphatischen oder cyclischen Äther mitverwenden. Ferner sollte das System praktisch wasserfrei sein. Andere verträgliche Lösungsmittel, welche man in diesem System verwenden kann, sind Lösungsmittel, welche mit Äthanol in allen Mengenverhältnissen ohne weiteres mischbar sind. Die erwähnten aliphatischen Äther und cyclischen Äther sind z.B. Glycolä-ther, Dioxan, Tetrahydrofuran oderTetrahydropyran. Für diesen Zweck besonders interessant sind die dimethylierten Mono- und Polyäthylenglycole der folgenden Formel:

CH30(CH2CH0)nCH3

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Diese Verbindungen werden im allgemeinen als Mono- oder Polyäthy-lenglycoldimethyläther bezeichnet. Sofern das Symbol n die Zahl 1 darstellt, handelt es sich um den Monoäthylenglycol-dimethyläther, sofern das Symbol n die Zahl 2 bedeutet, handelt es sich um den Diäthylenglycoldimethyläther, sofern das Symbol n die Zahl 3 beträgt, handelt es sich um den Triäthy-lenglycoldimethyläther und, sofern das Symbol n die Zahl 4 bedeutet, handelt es sich um den Tetraäthylenglycoldimethyl-äther. Man kann eine beliebige dieser Verbindungen, allein oder in Verbindung miteinander, als verträgliches Colö-sungsmittel mit Äthanol beim vorliegenden Verfahren anwenden. Ein besonders wertvolles Gemisch besteht aus ungefähr 50 Gew.-% Äthanol und ungefähr 50 Gew.-% eines Mono- und/oder Polyäthylenglycoldimethyläthers.

Ferner ist es erforderlich eine katalytische Menge einer starken Säure, vorzugsweise einer starken organischen Säure oder Schwefelsäure, als Katalysator beim vorliegenden Verfahren einzusetzen. Geeignete, organische, saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure (abgekürzt mit PTSA), 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure, Trifluoressigsäure usw. Mit Vorteil wird man PTSA oder Trifluoressigsäure verwenden. Als katalytische Menge eines Katalysators wird jede Menge bezeichnet, welche erforderlich ist, um die Umsetzung in vernünftigem Ausmass vor sich gehen zu lassen. Im allgemeinen liegt diese Menge im Bereiche zwischen 0,1 und 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Steroids. Vorzugsweise wird man ungefähr 10 Gew.-% davon verwenden.

Die Reaktionsbedingungen, unter welchen das erfindungsgemässe Verfahren stattfindet, sind nicht von besonderer Bedeutung, sondern im allgemeinen aus dem Stande der Technik zu entnehmen. Die Temperatur kann in einem Bereiche von 0 bis 100°C und vorzugsweise in einem solchen von ungefähr 20 bis 40°C liegen, weil höhere Temperaturen die Gesamtausbeuten zufolge von durch Zersetzung verursachten Verlusten schmälern können. Das Reaktionsgemisch kann bei Atmosphärendruck, bei Überdruck oder Unterdruck gehalten werden, doch wird man im allgemeinen bei Atmosphärendruck arbeiten. Die für einen praktisch vollständigen Ablauf der Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab, wobei die Umsetzung bei niedrigeren Temperaturen selbstverständlich langsamer vor sich geht, wobei man im allgemeinen zwischen 5 Minuten und ungefähr 3 Stunden umsetzen muss. Bei Temperaturen im Bereiche von 20 bis 40°C wird die Umsetzung in höchstens ungefähr 30 Minuten vollständig durchgeführt sein.

Der für das vorliegende Verfahren verwendete Reaktionsbehälter kann entweder ein für diskontinuierliche oder kontinuierliche Arbeitsweie geeigneter Behälter sein. Im allgemeinen wird man einen üblichen Behälter verwenden, in welchen man die für die Umsetzung erforderlichen verschiedenen Materialien einbringt, wobei man danach trachten wird, dass die zu verwendenden Materialien in reaktionsfähigem Kontakt miteinander stehen, so dass die Umsetzung stattfinden kann.

Die Steroide, für welche das erfindungsgemässe Verfahren anwendbar ist, umfassen die 1 l-Hydroxy-A4-pregnen-3-one, welche zwischen den in 11- und 9-Stellung vorhandenen Kohlenstoffatomen der Steroidstruktur eine Dehydratisierung eingehen können.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders wertvoll für die Bildung von 3-Enolätherzwischenprodukten und dies bei der Bildung von aktiven Steroidverbindungen, welche entzündungshemmende, antiandrogene, Östrogene oder andere Wirkungen aufweisen, wie dies z.B. aus der amerikanischen Patentschrift 3 232 965 hervorgeht.

Als Verbindungen, für welche das erfindungsgemässe Verfahren hinsichtlich der Bildung der entsprechenden 3-Enol-äthyläther besonders wertvoll ist, kommen in Frage:

6a-Chlorcortisol;

6a-Fluorcortisol;

6a-Fluor-16a-hydroxy-cortisol-16,17-acetonid; 6cc-Chlor-16a-hydroxy-cortisol-16,17-acetonid; 6a-Fluor-16a-methyl-cortisol;

6a-Fluor-16a-methyl-cortisol; 6a-Fluor-16a-methyl-cortisol-21 -acetat; 6a-Chlor-16a-methyl-cortisol-21 -acetat.

Ausgangsprodukte des Verfahrens für die Bildung eines

3-Enoläthers gemäss dieser Erfindung ist ein 3-Oxopregn-

4-en, welches in der 6a-Stellung unsubstituiert und in der 6ß-Stellung durch ein Halogenatom substituiert ist. Vorzugsweise wird das 6ß-Halogensteroid bei ungefähr Zimmertem5

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15

20

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7

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peratur in Gegenwart des sauren Katalysators, aber in Abwesenheit des Orthoessigsäuretriäthylesters, und dies während genügend langer Zeit dem Lösungsmittel zugesetzt, um ein 6a-Halogensteroid zu bilden, was im allgemeinen ungefähr 10 Minuten bis 60 Minuten und vorzugsweise ungefähr 20 bis 40 Minuten bei Zimmertemperatur erfordert. Hierauf versetzt man das 6a-Halogensteroid im Lösungsmittel mit dem Orthoessigsäuretriäthylester, um den 3-Enoläther zu bilden.

Besitzt die Steroidstruktur in beiden 21 - un 17-Stellungen eine Hydroxylgruppe, so erhält man eine 3-Enolätherstruktur der folgenden Formel:

CH„0

I Z\/

CH.?"0 /C\

OC2H5

worin X und R2 die obigen Bedeutungen haben. Die Anwesenheit einer solchen Struktur ist nicht von Schaden, weil der 17,21-Orthoester während der anschliessenden Arbeitsstufen, wie Chlorierung oder Bromierung, teilweise hydrolysiert wird und durch Umesterung oder unter basischen Bedingungen vollständig in die 17,21-DihydroxyVerbindung übergeführt werden kann.

Eine solche Reaktion verlangt aber zusätzlichen Orthoessigsäuretriäthylester; aus wirtschaftlichen Gründen ist es vorzuziehen, dass ein Alkylester, z.B. Acetat, an der 21-Stellung vorliegt.

Das erfindungsgemässe Verfahren sowie die Herstellung der als Ausgangsprodukte mit Vorteil zu verwendenden 21 -Alkanoyloxyderivate und die aus den erhaltenen Zwischenprodukten (Formel I von Patentanspruch 1 bzw.

Formel XII im folgenden) möglichen Synthesen werden durch das nachstehende Reaktionsschema wiedergegeben. Dieses Schema umfasst die folgenden Arbeitsstufen:

(1) Die erste Arbeitsstufe umfasst die Veresterung der als Ausgangsverbindungen zur Anwendung gelangenden Ste-roidverbindungen der Formel VIII, worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, wobei diese Veresterung an der s 21-Hydroxygruppe unter Bildung eines entsprechenden 21-Alkylesters der Formel IX erfolgt.

(2) Der so erhaltene 21-Alkylester der Formel IX wird hierauf gemäss dem ersten Ziel der vorliegenden Erfindung io mit Orthoessigsäuretriäthylester in Äthanol und vorzugsweise in Gegenwart eines Mono- oder Polyäthylenglycoldi-methyläthers und eines sauren Katalysators umgesetzt, wobei man einen 3-Enoläther der Strukturformel X erhält.

15 (3) Der 3-Enoläther der Formel X wird seinerseits haloge-niert, d.h. chloriert oder bromiert, wobei man beispielsweise ein 6ß-Chlor-A4-pregnen-3-on der Strukturformel XI erhält.

(4) Die Verbindung der Strukturformel XI wird hierauf 20 mit Orthoessigsäuretriäthylester in Gegenwart eines sauren Katalysators in Äthanol und vorzugsweise einem Mono-oder Polyäthylenglycoldimethyläther umgesetzt, wobei man zu einer Verbindung der Formel XII, nämlich einem Enoläther, gelangt.

25

(5a) Dieser 3-Enoläther der Formel XII kann hierauf so behandelt werden, dass man direkt zu einem A'-4>6-Pregna-trien der Formel XIV gelangt oder

30 (5b) der 3-Enoläther der Formel XII kann zuerst so umgesetzt werden, dass man ein A4-6-Pregnadien der Formel XIII erhält.

(5c) Das A4.6-Pregnadien der Formel XIII kann seinerseits 35 in bekannter Weise in der 1 -Stellung dehydriert werden, wobei man zu einem entsprechenden A1A6-Pregnatrien der Formel XIV gelangt.

(6a) Das so erhaltene A'-4-6-Pregnatrien kann hierauf so 40 behandelt werden, dass der 21 - Alkylester beseitigt und die entsprechende 21-Hydroxy Verbindung der Formel XV,

worin Z eine Doppelbindung darstellt, gebildet wird, oder

(6b) die Verbindung der Formel XIII kann so behandelt 45 werden, dass eine Verbindung der Formel XV entsteht, worin Z eine Einfachbindung darstellt, worauf man die so erhaltene Verbindung in ein A'-4-6-Pregnatrien umwandelt.

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8

CH2OR

ch2O//^V^5î5ï^^

(X)

CH2OR

(XIJ.I)

(XV)

Nachstehend findet sich eine ausführliche Beschreibung der einzelnen Stufen dieser Totalsynthese:

(!) In der ersten Stufe wird eine Verbindung der Formel XIII, vorzugsweise Cortisol, so verestert, dass ein 21-Nieder-alkylester mit ungefähr 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Esterkomponente gebildet wird. Dies kann gemäss einer beliebigen, dem Stande der Technik zu entnehmenden, geeigneten Methode für die Veresterung einer 21 -Stellung geschehen. Im allgemeinen erfolgt dies durch Umsetzung eines Niederalkylanhydrids in einem geeigneten Lösungs-6» mittel, beispielsweise indem Cortisol in Pyridin bei einer Temperatur von weniger als 30°C mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird. Die Umsetzung verläuft in sauberer und vollständiger Weise und führt zu einer Verbindung der Formel IX, welche vorzugsweise Cortisol-21-acetat ist. Anstelle von 65 Essigsäureanhydrid kann man auch Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid verwenden.

(2) In der zweiten Arbeitsstufe wird der aus der ersten

9

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Stufe erhaltene 21 -Ester zuerst isoliert und hierauf im Sinne des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung mit Orthoessigsäuretriäthylester in der oben erwähnten Weise umgesetzt, um zu einem entsprechenden 3-Enoläthyläther der Formel X zu gelangen. Die Formel X ist vorzugsweise der 3-Enoläther von Cortisol-21-acetat.

Wenngleich es vorzuziehen ist, zuerst eine Verbindung gemäss der Formel VIII, z.B. Cortisol, mit Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden 21-Acetats umzusetzen, kann man auch eine Verbindung der Formel VIII mit Orthoessigsäuretriäthylester umsetzen, ohne als Zwischenprodukt das 21-Acetat bilden zu müssen. Wird eine Verbindung der Formel VIII mit Orthoessigsäuretriäthylester umgesetzt, so bildet sich eine kleine Menge, d.h. 10 bis 15% eines als Zwischenprodukt anfallenden 17,21-Orthoesters neben dem Enoläther gemäss Formel X, worin R das Wasserstoffatom bedeutet. Die Anwesenheit eines solchen 17,21-Ortho-esters ist im Zusammenhang mit der Gesamtreaktion nicht schädlich, weil in der anschliessenden Chlorierungsstufe unter sauren Bedingungen eine Hydrolyse stattfindet. Da andererseits ein 17,21-Orthoester mit weiteren Mengen Orthoessigsäuretriäthylester reagiert und die Umsetzung einer Verbindung, wie Cortisol, mit Essigsäureanhydrid in Pyridin glatt verläuft und die Bildung des entsprechenden 3-Enoläthyläthers vollständig und schnell in der Stufe 2 erfolgt, ist es vorzuziehen, zuerst den 21 -Ester zu bilden, bevor man mit Orthoessigsäuretriäthylester umsetzt. Diese bevorzugte Massnahme ergibt sich aus dem Reaktionsschema.

(3) Nach dem Isolieren des 3-Enoläthers der Formel X wird er unter Bildung einer 6-Halogenverbindung der Formel XI halogeniert. Diese Halogenierung erfolgt entweder durch Chlorierung oder Bromierung nach den oben erwähnten Grundsätzen.

(4) Die Verbindungen der Strukturformel XI sind 6ß-Haiogenverbindungen. Bevor man diese Verbindungen mit Orthoessigsäuretriäthylester in wirksamer Weise unter Bildung eines 3-Enoläthers der Strukturformel XII umsetzen kann, muss man das Halogen in ein 6a-Halogenatom überführen. Dies geschieht, indem man eine 6ß-substituierte Verbindung der Formel XI einem inerten Lösungsmittel bei ungefähr Zimmertemperatur (20 bis 25°C) zusetzt, dann dieses Gemisch mit einer kleinen Menge eines sauren Katalysators versetzt und die Temperatur während 1 Stunde oder weniger, vorzugsweise während 30 Minuten oder weniger, aufrechterhält. Vorzugsweise geschieht dies in einem Lösungsmittel, wie einem Mono- oder Polyäthylenglycoldi-methyläther, in Gegenwart von 1 Gew.-% oder weniger eines starken, organischen, sauren Katalysators, wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umwandlung in eine 6a-Halogenverbindung ist innerhalb von weniger als 1 Stunde, im allgemeinen innerhalb von weniger als 30 Minuten, beendet. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Äthanol und Orthoessigsäuretriäthylester und lässt die Umsetzung im Sinne des ersten Aspektes dieser Erfindung vor sich gehen, um zu einem 3-Enoläther der Strukturformel XII zu gelangen.

Nach dem Isolieren des so erhaltenen Zwischenproduktes der Strukturformel XII kann dieses Zwischenprodukt in verschiedener Weise in das gewünschte Endprodukt übergeführt werden.

(5a) Die Verbindungen der Strukturformel XII können so umgesetzt werden, dass man direkt zu einem A'-4-6-Pregna-trien der Strukturformel XIV gelangt. Gemäss einer Arbeitsweise kann man eine Verbindung der Formel XII beispielsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (abgekürzt mit DDQ bezeichnet) in einem im wesentlichen wasserfreien, geeigneten, sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dioxan, bei Zimmertemperatur umsetzen, um auf diese Weise zu einem A'-4/)-Pregnatrien-21 -ester der Formel XIV zu gelangen, den man hierauf unter basischen Bedingungen hydrolysiert oder einer Transveresterung unterwirft, um zu einem 21-Hydroxysteroid der Formel XV, worin Z eine Doppelbindung darstellt, zu gelangen.

(5b) Um zu höheren Ausbeuten zu gelangen, wird man indessen vorzugsweise ein zweistufiges Verfahren anwenden, gemäss welchem zuerst eine Verbindung der Strukturformel XIII gebildet wird, worauf die so erhaltene Verbindung in der 1-Stellung dehydriert wird, um eine Verbindung der Strukturformel XIV zu erhalten. Sowohl die Verbindungen der Strukturformel XIII als auch der Strukturformel XIV können hierauf hydrolysiert werden, wobei man eine Verbindung der Strukturformel XV erhält, worin Z entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet. Verbindungen der Formel XIII werden zuerst dadurch gebildet,

dass eine Verbindung der Formel XII mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z.,B. einem tetrasubstituierten 1,4-Benzo-chinon, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei ungefähr 0 bis 10°C, in einem flüssigen, sauerstoffhaltigen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Aceton, in Gegenwart von 25 Vol.-% oder weniger Wasser umsetzt. Ein besonders geeignetes Oxydationsmittel ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzo-chinon (abgekürzt als DDQ bezeichnet). Diese Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 2 Stunden oder weniger beendet.

(5c) Die 4,6-Pregnadienverbindungen der Strukturformel XIII werden isoliert und hierauf in der 1 -Stellung dehydriert, wodurch man zu Verbindungen der Formel XIV gelangt. Die Dehydrierung kann chemisch oder mikrobiologisch in an sich bekannter Art und Weise geschehen. Die 4,6-Pregnadienverbindungen der Formel XIII werden zuerst isoliert, bevor sie dehydriert werden. Bei der selektiven chemischen Dehydrierung in der 1 -Stellung wird eine Verbindung der Formel XIII mit einem geeigneten Oxydationsmittel unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstoff, wie Alkohol, Dioxan oder Aceton, bei Temperaturen oberhalb Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur umgesetzt. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist DDQ, während geeignete Lösungsmittel Xylol, Toluol, Amylalkohol, Dioxan oder Aceton sind. Das Material wird vorzugsweise im Lösungsmittel genügend lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, um die Dehydrierung zu vervollständigen. Dies benötigt im allgemeinen 1 bis ungefähr 20 Stunden beim Arbeiten mit Chloranil in Amylalkohol bzw. ungefähr 12 bis 16 Stunden in Xylol. Mit DDQ in wasserfreiem Aceton braucht man nur ungefähr 4 Stunden unter Rückfluss zu erhitzen.

Die chemische Dehydrierung in der A'-Stellung erfolgt aber vorzugsweise durch Bromierung der 2-Stellung und Bromwasserstoffabspaltung in 1,2-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung. Die Bromierung erfolgt durch Umsetzung eines A4'6-Pregnadiens mit einem geeigneten Bromie-rungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel während genügend langer Zeit, um eine vollständige Umsetzung herbeizuführen. Geeignete Bromierungsmittel umfassen Brom in Verbindung mit Bromwasserstoff, wobei man in Gegenwart von Essigsäure bei Zimmertemperatur während ungefähr 10 Minuten arbeiten kann, um auf diese Weise ein Reaktionsprodukt mit einer Ausbeute von ungefähr 85% oder noch mehr zu erzielen.

Ein besonders wertvolles Bromierungsmittel bei der 2-Bro-

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mierung ist Pyridiniumhydrobromidperbromid oder Tri-methylphenylammoniumtribromid in Tetrahydrofuran,

wobei in diesen Fällen bei einer Temperatur von 30°C oder weniger und vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis 25°C gearbeitet wird.

Das erhaltene in 2-Stellung bromierte Produkt wird hierauf einer Bromwasserstoffabspaltung durch Umsetzung des 2-Bromproduktes mit geeignetem Mittel unterworfen. Typische eine Bromwasserstoffabspaltung verursachende Mittel finden sich auf den Seiten 213 bis 218 Steroid Reactions, An Outline For Organic Chemists, Carl Djerassi, Holden-Day, 1963. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann man sich dieser Umsetzungen bedienen. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, dass man eine 2-Brom-A4-6-pregnadien mit Lithiumcarbonat und Lithium-bromid in DMF während 5 Stunden oder weniger, vorzugsweise während weniger als 3 Stunden, bei Temperaturen von ungefähr 100 bis 110°C unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

(5d) Andererseits kann man eine Verbindung der Strukturformel XIII unter Anwendung mikrobiologischer Mittel dehydrieren, d.h. man kann eine solche Verbindung einer Fermentierung unterwerfen, wobei man entweder (i) wachsende Mikroorganismen, z.B. Arthobacter simplex oder (ii) zellfreie Enzympräparate oder durch Niederalkanole oder Alkanone getrocknete Zellen in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors einsetzt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren und zeigen auch die Unterschiede zwischen dem vorliegenden Verfahren und den bisher bekannten Methoden.

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1

20 g Cortisol-21-acetat werden 100 ml absolutem Äthanol und 100 ml Äthylenglycoldimethyläther zugegeben. Dann wird die Lösung auf 40°C erwärmt und mit 2 g p-Toluolsul-fonsäure (PTSA) und hierauf mit 24 g Orthoessigsäuretriäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird so lange bei 40°C gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Dann wird das Reaktionsgemisch während weiteren 20 Minuten bei 40°C gerührt, anschliessend auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 2 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam in ein Gemisch von 520 ml Wasser und 52 ml Hexan hinzugegeben. Nach 30 Minuten und bei einer Temperatur von 0 bis 5°C wird das Produkt filtriert und mit Wasser und hierauf mit 50 ml Hexan gewaschen und das Produkt im Vakuum bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 90 bis 104 Gew.%. Dies stellt ein Beispiel des vorliegenden Verfahrens dar, welches eindeutig zeigt, dass die Ausbeuten mit diesem speziellen Verfahren praktisch quantitativ sind.

Beispiel la

Man arbeitet gemäss Beispiel 1, verwendet aber anstelle von PTSA als sauren Katalysator 2 g Trifluoressigsäure. Auf diese Weise gelangt man zu ähnlichen Ausbeuten.

Beispiel lb

Man arbeitet gemäss Beispiel 1, verwendet aber anstelle von PTSA als sauren Katalysator 2 g Schwefelsäure. Auch in diesem Falle gelangt man zu ähnlichen Ausbeuten.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Unterschiede bezüglich der Ausbeuten und Produkte beim vorliegenden Verfahren und bei einem der bekannten Verfahren. In diesem speziellen Beispiel werden 10 g Cortisol-21-acetat zu 100 ml absolutem Äthanol, 10 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 0,300 g 2,4-Dini-

10

trobenzolsulfonsäure hinzugegeben.Das Gemisch wird so lange bei Zimmertemperatur gerührt, bis Lösung eingetreten ist. Dann wird das Reaktionsgemisch während weiteren 15 Minuten gerührt und mit 1 ml Pyridin versetzt. Die Lösung s wird anschliessend auf die Hälfte des Volumens eingeengt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Dann wird so lange weiter eingeengt, bis Kristallisation eintritt. Hierauf versetzt man das Produkt mit ungefähr 100 ml Wasser und filtriert. Dann wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, io wobei man den entsprechenden 3-Enoläther erhält. Bei dieser Arbeitsweise stellt man fest, dass eine gewisse Dehydratisierung eintritt, was beim Beispiel 1 durchaus nicht der Fall ist. Auch werden beim vorliegenden Beispiel 10% nicht umgesetztes Material und eine kleine Menge anderer uner-15 wünschter Produkte festgestellt, dies im Gegensatz zum Beispiel 1, bei welchem wesentlich weniger nichtumgesetztes Material hinterbleibt, wie dies durch Dünnschichtchromatographiebestimmung (TLC) feststellbar ist.

20 Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt die Notwendigkeit der Anwesenheit von Orthoessigsäuretriäthylester beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung. In diesem Beispiel wiederholt man die Arbeitsweise und die Mengen gemäss Beispiel 1 mit dem 25 Unterschied, dass man anstelle von Orthoessigsäuretriäthylester Orthoameisensäuretriäthylester verwendet. Die Analyse der Endprodukte durch Dünnschichtchromatographie (TLC) lässt erkennen, dass noch eine kleine Menge des Ausgangsmaterials vorhanden ist, dass aber eine reichliche Menge an 30 Zwischenprodukten und ungefähr 10 bis 15% des A1 Dehydratisierungsproduktes vorhanden sind.

Beispiel 4

Gemäss diesem Beispiel werden 100 ml absolutes Äthanol 35 und 100 ml Äthylenglycoldimethyläther wie in Beispiel 1 mit 20 g Cortisol versetzt. Im übrigen wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 gearbeitet mit dem Unterschied, dass im vorliegenden Beispiel 0,3 g 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure und 10 g Orthoessigsäuretriäthylester verwendet werden. Die 40 Resultate ergeben eine im wesentlichen vollständig andere Reaktion, indem ungefähr 15% eines 17,21-Orthoesters des 3-Enoläthers gebildet werden. Die Anwesenheit dieses Produktes ist beim erfindungsgemässen Verfahren nicht von Nachteil, weil das Produkt sich weiter umsetzen lässt, wobei 45 man am Ende der Arbeitsgänge den 17,21-Orthoester leicht hydrolysieren und auf diese Weise, wie erwünscht, das entsprechende llß,17a,21-Trihydroxysteroid erhält.

Beispiel 5

so Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 3 mit dem Unterschied, dass man keinen Äthylenglycoldimethyläther verwendet. Am Ende der Reaktionsfolge verbleibt noch eine wesentliche Menge, d.h. ungefähr 10%, des ursprünglichen, nicht umgesetzten Ausgangsmaterials. Auch dies beweist die 55 Notwendigkeit der Anwesenheit von Orthoessigsäuretriäthylester, um das erfindungsgemässe Verfahren mit Erfolg durchzuführen.

Beispiel 6

60 Dieses Beispiel beweist, dass das Verfahren gemäss amerikanischer Patentschrift Nr. 3 087 927 nicht zum gewünschten Produkt führt.

Um die Wichtigkeit der Anwesenheit des Orthoessigsäure-triäthylesters und ebenso die Wichtigkeit des Vorhandenseins 65 einer reichlichen Menge an aus Äthanol bestehendem Lösungsmittel unter Beweis zu stellen, werden 30 g Cortisol-21-acetat in einer Lösung, welche 300 ml Dioxan, 30,0 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 1,20 ml absolutes Me-

11

628642

thanol enthält, suspendiert. In die unter starkem Rühren gehaltene Suspension gibt man tropfenweise 0,60 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Die Suspension verdünnt sich kontinuierlich während den ersten einigen Minuten und nach 6 Minuten ist eine vollständige Lösung eingetreten. 1,80 ml Pyridin werden hinzugegeben, wobei die schwach rosa Färbung sofort verschwindet und die Lösung hellgelb wird. Das Verfahren wird bis zu diesem Zeitpunkt bei Zimmertemperatur durchgeführt. Dann wird die Lösung abgekühlt und in einen Scheidetrichter eingebracht, dessen Stiel in die Oberfläche von 300 ml eines Wasser und Eis enthaltenden Gemisches, das sich in einem grossen Becher befindet, eintaucht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf langsam innerhalb von 2 bis 3 Stunden diesem unter starkem Rühren gehaltenen Eis-Wasser-Gemisch hinzugegeben. Das sich bildende, feste Material wird in der Lösung über Nacht bei 5°C stehengelassen, worauf man filtriert. Das Produkt wird anschliessend gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 28,7 g des Produktes erhält. Durch Dünnschichtanalyse dieses Produktes wird nachgewiesen, dass das gesamte Produkt aus dem A9{1 '>-21 -Acetat besteht.

Beispiel 7

In diesem Beispiel arbeitet man in genau gleicher Weise wie im obigen Beispiel 6, wobei man aber absolutes Äthanol anstelle von Methanol und Orthoessigsäuretriäthylester s anstelle von Orthoameisensäuretrimethylester verwendet. Beim Arbeiten gemäss obigem Beispiel 6 wird festgestellt, dass praktisch keine Reaktion stattfindet. Dies beweist die Wichtigkeit der Verwendung einer grösseren Menge Äthanols und beweist ferner, dass die Methode gemäss amerikani-10 scher Patentschrift Nr. 3 086 927 unwirksam ist.

Aus den obigen Beispielen und anhand der nachstehenden Tabelle I kann man ersehen, dass das erfindungsgemässe Verfahren, gemäss welchem man das Steroid mit dem Orthoessigsäuretriäthylester in einem Lösungsmittel umge-is setzt wird, welches eine grössere Menge Äthanol und eine kleinere Menge eines sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie z.B. eines Mono- oder Polyäthylenglycol-dimethyläthers, enthält, zu Resultaten führt, welche dem Stande der Technik nicht zu entnehmen waren und, ver-20 glichen mit jenen des Standes der Technik, überlegen sind.

Tabelle I

**TEOA

TEOF

EtOH

GLYME

H+CAT

Resultate

I (Erfindung)

X

X

X

X

Rxn vollständig

II (Stand der

-

X

X

X

Rxn unvollständig

Technik)

III (Stand der

_

X

X

X

X

Rxn unvollständig;

Technik)

A11(9)-Dehydratisierungsprodukt

=#IV (Erfindung)

X

X

X

X

Rxn vollständig; etwas

17,21 -Orthoester (nicht nachteilig)

V (Stand der

-

X

X

X

Rxn unvollständig

Technik)

nur A11(9,-Dehydratisierungsprodukt

VI *(US-Pat. Nr.

-

TMOF

kleine

Dioxan

X

3087927)

Menge MeOH

VII (US-Pat. Nr.

X

wenig

Dioxan

X

kein Rxn

3 087927)

*TMOF = Orthoameisensäuretrimethylester; weniger als 1% Mehtanol (MeOH); Dioxan als hauptsächliches Lösungsmittel **TEOA - Orthoessigsäuretriäthylester TEOF - Orthoameisensäuretriäthylester EtOH - Äthanol

GLYME - Mono- oder Polyäthylenglycoldimethyläther

H+cat - saurer Katalysator - schwankte (vergi. Beispiele)

Rxn - Reaktion

«X» - vorhandenes Material

«-» - nicht vorhandenes Material

*= Cortisol, als Ausgangsmaterial verwendet.

Beispiel 8

Die nachstehende Reaktionsfolge gibt eine besonders wirksame Methode für die Herstellung von 6-Chlor-1 lß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat aus Cortisol wieder.

55

Die Reaktionsbedingungen eignen sich sowohl für den engeren als auch für den breiteren Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens und sind bevorzugte Bedingungen. Diese Reaktionsbedingungen sollen in keiner Weise einschränkenden Charakter aufweisen.

CH„OH

Bildung von Cortisol-21-acetat Reaktion:

Ac20

CHo0A | 2 c

C=0

-OH

628 642

12

Methode:

Ein 1-Literkolben wird mit 400 ml Pyridin und 100 g (0,276 Mol) Hydrocortison, d.h. Cortisol, so lange versetzt, bis das Cortisol teilweise in Lösung gegangen ist. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 30°C während 10 Minuten versetzt man mit 163,3 g (1,59 Mol) Essigsäureanhydrid. Dann lässt man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur so lange stehen, bis die Umsetzung beendet ist. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch langsam mit 300 ml Wasser, wobei man die Temperatur auf weniger als 40°C hält. Das Reaktionsgemisch wird während

20 Minuten stehengelassen und anschliessend in einen 3-Literkolben übergeführt. Innerhalb von 20 Minuten versetzt man mit 1500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Das Gemisch wird anschliessend auf 10°C 5 gekühlt, während 1 Stunde stehengelassen und filtriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 bis 60°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 110,4 Gew.% (99,2% der Theorie).

Umsetzung mit Orthoessigsäuretriäthylester unter Bildung 10 eines 3-Enoläthers und anschliessende 6ß-Chlorierung Reaktionen:

CH OAC

I 2 c=o

Methode:

Ein 2-Literkolben wird mit 550 ml Äthanol, 330 ml i ,2-Dimethoxyäthan und 110,4 g (0,272 Mol) Cortisol-21-aeetat versetzt. Dann wird das Gemisch auf 40 bis 42°C erwärmt und zuerst mit einer Lösung von 9 g p-Toluolsulfon-säure in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan und hierauf mit 116g Orthoessigsäuretriäthylester versetzt. Die Temperatur wird auf 38 bis 42°C gehalten. Nach Ablauf von 20 Minuten versetzt man mit 2.5 g p-Toluolsulfonsäure. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 38 bis 42°C gehalten, dann auf 8 bis 10'C gekühlt und schliesslich mit 12 ml Pyridin und hierauf mit einer Lösung von 2,7 g Natriumacetat in 50 ml Wasser versetzt. Die blassgelbe Lösung wird einem Gemisch von 14 g Natriumacetat in 2450 ml Wasser und 288 ml Hexan hinzugegeben, dann auf 10°C gekühlt, während 20 Minuten stehengelassen, filtriert und mit 800 ml Wasser, welches 1 g Natriumacetat enthält, und hierauf mit 220 ml Hexan gewaschen.

Der feuchte Kuchen (ungefähr 200 g) wird einem auf 10°C

gekühlten Gemisch von 13,7 g Natriumacetat in 184 ml Wasser und 440 ml Aceton zugegeben und auf 0 bis 5°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 27 g Halane (eingetragenes Warenzeichen für 1.3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin) S5 in 120 ml Aceton bei einer Temperatur von weniger als 5°C hinzugegeben. Das Gemisch wird während 45 Minuten bei 0 bis 5°C gehalten, dann mit einer Lösung von 9,2 g Natrium-bisulfit in i 32 ml Wasser versetzt und das Gemisch hierauf langsam in 2200 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten hinzu-60 gegeben und auf 0 bis 5°C gekühlt. Dann wird während 1 Stunde stehengelassen, filtriert und bei 45 bis 50°C im Vakuumofen getrocknet. Die Ausbeute beträgt 107,2 g (97,1 Gew.-%; 98,5% der Theorie).

6S Verfahrensbeispiel 1

Umsetzung mit Orthoessigsäuretriäthylester unter Bildung eines 3-Enoläthers und anschliessende A4-6-Bildung Reaktion:

13

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CHo0Ac l 2

c=o

OH

CH^C(OC-Hn) 3 2 ^ >

c2h5o

CHo0Ac

I 2

c=o

DDQ Dioxan

CH~OAc i 2

c=o

•OH

Methode:

Ein 2-Literkolben wird mit 104 g (0,237 Mol) 6ß-Chlor- 40 11 ß, 17a,21 -trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21 -acetat (erhalten gemäss vorheriger Arbeitsstufe), 500 ml 1,2-Dimeth-oxyäthan und 3,03 g p-Toluolsulfonsäure beschickt und während 30 Minuten bei 20 bis 25°C gehalten. Dann versetzt man mit 500 ml Äthanol und anschliessend mit 91,4 g (0,563 Mol) 45 Orthoessigsäuretriäthylester. Das Reaktionsgemisch wird dunkelrot und wird während 40 Minuten bei 20 bis 25°C gehalten und dann auf 15°C gekühlt. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 13 g Natriumacetat in 640 ml Wasser. Die Temperatur wird auf weniger als 20°C gehalten und das 50 Reaktionsgemisch dann mit 220 ml Methylenchlorid und anschliessend langsam mit 1000 ml Wasser versetzt, wobei man die Temperatur auf weniger als 25°C hält. Das Gemisch wird während 15 Minuten geschüttelt und die untere organische Schicht abgetrennt. Die obere wässrige Schicht wird 55 dreimal mit jeweils 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und mit einer Lösung von 1,3 g Natriumacetat in 260 ml Wasser gewaschen. Der Methylenchloridextrakt (ungefähr insgesamt 900 ml) wird abgetrennt und im Vakuum auf ungefähr 400 ml 60 eingeengt. Während des Destillierens versetzt man laufend mit einer Mischung von 850 ml Dioxan und 1,3 ml Pyridin, um das Gesamtvolumen auf ungefähr 400 bis 450 ml zu halten. Das Gemisch wird hierauf auf ein End volumen von 400 ml destilliert. In diesem Zeitpunkte sollte kein Methy- 65 lenchlorid mehr vorhanden sein. Hierauf versetzt man mit 300 ml Dioxan. Das Gemisch wird anschliessend auf 10°C gekühlt, dann mit 65 ml Wasser versetzt und anschliessend auf 0 bis 5°C gekühlt. Hierauf wird eine Lösung von 75 g DDQ in 300 ml Dioxan innerhalb von 1 Stunde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 bis 5°C zugegeben. Der Trichter wird mit 30 ml Dioxan gewaschen und das Gemisch während 30 Minuten bei 0 bis 5°C gehalten. Dann versetzt man mit einer Lösung von 30,4 g Natriumbisulfit in 87 ml Wasser, wobei man die Temperatur auf weniger als 10°C hält. Der Schlamm wird im Vakuum auf ein Volumen von 600 ml eingeengt. Dieser Schlamm wird langsam unter kräftigem Rühren zu 3000 ml Wasser hinzugegeben und dann auf 10°C gekühlt und während 3 Stunden stehengelassen. Das so erhaltene Gemisch wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das feuchte, feste Material wird zu 1500 ml Methylenchlorid hinzugegeben, während 1 Stunde geschüttelt, filtriert und mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Das feste Produkt wird zu 400 ml Methylenchlorid hinzugegeben und das Gemisch während 20 Minuten geschüttelt, filtriert und mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösungen werden vereinigt und mit 1000 ml Wasser verrührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden auf ein Volumen von 400 ml eingeengt und während des Destillierens werden 1000 ml Aceton hinzugegeben, um das Volumen auf ungefähr 360 bis 400 ml zu halten. Der Schlamm wird letztendlich auf ein Volumen von 300 ml destilliert und auf 0 bis 5°C gekühlt, während 30 Minuten stehengelassen, filtriert und mit 82 ml kaltem Aceton (0 bis 5°C) gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 50°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 80,3 g (77,2 Gew.-%; 77,5% der Theorie).

628 642

Reaktionsfolgen:

14

Verfahrensbeispiel 2 (A'-Bildung)

CII-OAc I 2

c=o

•oh

+

C5H5NHBr3

THF

CHo0Ac i 2

• oh

Br"..

Li2C03/LiBr DMF

ch2oac

C=0

Methode:

50 g RS-4232-Acetat (aus der vorhergehenden Arbeitsstufe ungefähr 10% Aceton enthaltend) werden zu 350 ml Methylenchlorid hinzugegeben. 30 g neutrales Aluminiumoxyd werden dann zugesetzt und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Das Aluminiumoxyd wird abfiltriert und die Lösung auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Dann werden 400 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und das Gemisch so lange destilliert, bis ein Siedepunkt von ungefähr 65°C erreicht worden ist. Hierauf wird das Gemisch auf 25°C gekühlt und mit einer Lösung von 34 g Pyridiniumhydrobromidper-bromid in 130 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei 25°C gerührt und dann mit 3 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Dann versetzt man mit 400 ml Dimethylfor-mamid und hierauf mit 22,5 g Lithiumcarbonat und 8,1 g

Lithiumbromid. Das System wird mit Stickstoff geklärt und 40 das Reaktionsgemisch während 2!ä Stunden auf 105°C erhitzt, dann im Vakuum auf 200 ml eingeengt, auf 60°C gekühlt und mit 50 ml Essigsäure und anschliessend mit 70 ml Wasser versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird langsam in 1600 ml Wasser eingeführt. Nach 1-stün-4s digem Stehenlassen bei 25°C wird das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 41,5 g (83 Gew.-%). Das Produkt wird zweimal aus Aceton zum Auskristallisieren gebracht. Nach dem Reinigen beträgt die Ausbeute 78,8 Gew.-% an so 6-Chlor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4,6-trien-3,20-dion-21-acetat.

Man arbeitet nach den Angaben gemäss Beispiel 8 und den Verfahrensbeispielen 1 und 2, um das 6-Chlor-l lß,17a,21-tri-hydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion-21-acetat zu erhalten.