CH629483A5 - Verfahren zur herstellung neuer schwefelhaltiger n-benzylaminosaeuren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer schwefelhaltiger n-benzylaminosaeuren. Download PDF

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CH629483A5
CH629483A5 CH787377A CH787377A CH629483A5 CH 629483 A5 CH629483 A5 CH 629483A5 CH 787377 A CH787377 A CH 787377A CH 787377 A CH787377 A CH 787377A CH 629483 A5 CH629483 A5 CH 629483A5
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Maurice Dr Vigneron
Charles Prof Lespagnol
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger N-Benzylaminosäuren.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel IV
COOR,
X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Bromatom;
Rj ein Wasserstoffatom;
R2 einen Methyl- oder Carboxymethylrest;
s R3 ein Wasserstoffatom; und n 1 oder 2
bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie oben genannt, ihre Sulfoniumsalze vom obengenannten Typ und, io falls Rx ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre Lysinsalze.
Die obengenannten Verbindungen zeigen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften; man kann sie zur Behandlung von hypersekretorischen Beschwerden der Bronchien verwenden.
15 Zur Herstellung der obengenannten Verbindungen bedient man sich eines Verfahrens, das die folgenden Schritte umfasst:
a) Herstellung des N-(2-nitro)-benzylierten Derivates entsprechend der Formel
20
COOR-,
CH--NH-CH-(CH-) -S-R_ 2 2 n 2
NHR-
(IV)
CH~-NH-CH-(CH0) -S-R
' J <L TL
In dieser Formel bedeuten:
X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
Rj ein Wasserstoffatom oder einen niederen, geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R2 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy-alkylrest, worin der Alkylrest niedrig ist oder einen (vorzugsweise niederen aliphatischen) Acylrest;
R3 ein Wasserstoff atom oder einen (vorzugsweise niederen aliphatischen) Acylrest; und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2.
Von diesen Verbindungen können die physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, und, wenn Rx ein Wasserstoff atom bedeutet, ihre Kombinationen mit anorganischen oder organischen Basen sowie basischen Aminosäuren hergestellt werden.
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel IV, in denen
X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Bromatom;
Rj ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest;
R2 einen Methyl-, Carboxymethyl- oder einen Acylrest;
R3 ein Wasserstoff atom; und n 1 oder 2
bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Pamoa-säure, Decylsäure, Theophyllinsulfonsäure, Theophyllinessig-säure, ihre Sulfoniumsalze, in denen, ausser den in der Formel IV dargestellten Substituenten, der Schwefel einerseits an einen Methyl- oder Äthylrest und andererseits an ein Chlor- oder Bromatom gebunden ist und, wenn Rt ein Wasserstoffatom darstellt, ihre Salze mit basischen Aminosäuren der Gruppe, die durch das Lysin, Arginin, Histidin und Ornithin gebildet wird.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die unter die Formel IV fallen, sind die, in denen
25
30
^V^^N02
worin n, Rj und R2 wie oben definiert werden;
b) Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe, dann gegebenenfalls c) Halogenierung des (2-nitro)-benzylierten Derivates, das
35 gemäss b) erhalten wurde und/oder gegebenenfalls d) Acylierung der Aminogruppe in Position 2 des Ben-zylrestes und/oder gegebenenfalls e) Additionsreaktion mit den anorganischen oder organischen Säuren, den anorganischen oder organischen Basen,
40 den basischen Aminosäuren oder Herstellung der Sulfonium-derivate durch übliche Alkylierung.
Die oben unter a) genannten Verbindungen werden durch Kondensation zwischen o-Nitrobenzaldehyd und der ami-nierten Verbindung entsprechend der Formel III
45
COORi
H2N-CH-(CH2)n-S-R2
(III)
so worin n, Rj und R2 wie oben definiert werden, und anschliessende Reduktion im Reaktionsmedium der gebildeten Schiff' sehen Base der Formel
C00R,
55
60
I
CH=NH-CH-(CH2)n-S-R2
worin n, Rj und R2 wie oben definiert sind (die nicht isoliert 65 werden muss) hergestellt.
Solche Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und R3 je ein Wasserstoff atom bedeuten, werden zweckmässig durch Reduktion der entsprechenden unter a) genannten
629483
4
Verbindungen durch molekularen Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators erhalten.
Die Verbindungen der Formel IV, worin X und/oder Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, werden durch Halo-genierung der entsprechenden nach b) erhaltenen Verbindungen nach einem der üblichen Verfahren zur Kernhalogenie-rung hergestellt.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R3 einen Acylrest bedeutet, werden durch Umsetzung der entsprechenden nach b) oder c) erhaltenen Derivate, bei denen R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer entsprechenden acylierenden Verbindung, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid o.ä., erhalten.
Die Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, mit anorganischen oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren der neuen Verbindungen werden durch Umsetzung der betreffenden Verbindung mit der gewählten Säure, der speziellen Base oder der gewählten Aminosäure unter üblichen Bedingungen hergestellt. Ebenso können die Sulfoniumsalze nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Alkylierung mit Alkylhalogeniden, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel
COOR.
CH--NH-CH-(CH~) -S-R
■NO.
worin n, Rj und R2 dieselben Bedeutungen wie in der Formel IV haben, sowie die Verbindungen der Formel
COOR,
I , .
CH=N-CH-(CH2)n-S-R2
OC,
stellen neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.
Eine der neuen Verbindungen, nämlich das N-[(2-Amino--3,5-dibrom)benzyl]-methionin, im folgenden Verbindung A gennant, wurde mit bekannten Verbindungen verglichen, nämlich dem S-Carboxymethyl-cystein (SCMC) und dem N-[2-Amino-3,5-dibrom-benzyl]-N-methylcyclohexylamin-chlorhydrat (Bromhexin). Diese Studie bezieht sich auf die Wirkung der verschiedenen Verbindungen gegenüber einer bronchialen Hypersekretion, die durch Reizung hervorgerufen wurde.
Meerschweinchen, die an 3 aufeinander folgenden Tagen Ammoniakdämpfe eingeatmet hatten, die von einem Zerstäuber in einer bestimmten und kontrollierten Menge geliefert wurden, wurden mit verschiedenen Verbindungen behandelt und dann, sofort nach der letzten Inhalation des Ammoniakdampfes, eine Woche lang beobachtet.
Nach der Abtötung und dem Entnehmen der Lungenblöcke, dem Fixieren der Gewebe, Paraffinschnitt, Anfär-bung durch die Trichrommethode von Masson (Hämatoxy-len-Fuchsin-Ponceau und Anilinblau) und durch P.A.S. Bleu Alcian (besondere Färbung der Mucopolysaccharide), wurde die Auswertung der Lungenparenchymschnitte «blind» gemacht. Auf diese Weise konnten die verschiedenen Wirkungen der studierten Verbindungen bewiesen werden, und zwar durch Vergleich mit den Beobachtungen, die man mit den Meerschweinchen gemacht hat, die Ammoniakdampf eingeatmet hatten und nicht behandelt wurden. Eine statistische Studie wurde nach dem nicht-parametrischen Test von Mann-Whitney gemacht (siehe S. Siegel in «Non-parametric sta-tistics for the behavioral Science» (1956) S. 116 - Intern. Student Edition - McGraw-Hill Book Cie. Inc.).
Die gesamte Studie wurde mit 174 männlichen Meer-schweichen durchgeführt, die dreifarbig waren und zwischen 350 und 450 g wogen; sie wurde in 2 Experimentierblöcken durchgeführt, jeder der Blöcke umfasste neben behandelten Tieren 3 gesunde Meerschweinchen und 12 «N'H3-kranke» Meerschweichen.
Die statistischen Studien, die über die Ergebnisse der P.A.S. Bleu Alcian-Färbung durchgeführt wurden, werden in den folgenden Tabellen gezeigt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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durchgeführte Vergleiche (Mengen in mg/kg)
B + M + A* a b im Bereich der grossen Bronchien A**
a b a
g ***
b
Verbindung A 468,7 ^----^^'^ ^^--^^Bisolvon-468,7
1,71
2,29
NS
0,71
1,29
NS
0,38
0,79
NS
Verbindung A 187,5^-^^'^ 468,7
1,79
3,71
0,02
0,63
1,50
0,002
0,67
1,13
NS
Verbindung A 468,7 ^-^^"^ ^^--^SCMC 937,4
1,71
2,92
0,10
0,38
1,13
NS
0,38
1,25
0,002
* = Menge des Zellschleims: im unteren + mittleren und oberen Bereich A
** = Schleim im oberen Bereich *** = sekretierter Schleim a = mittlerer Index: je niedriger er ist, desto aktiver ist das Produkt b = Wahrscheinlichkeit (Arbeitshypothese: Gibt es einen Wirkungsunterschied zwischen den betreffenden Produkten?)
NS = P>0,10
TABELLE II
durchgeführte Vergleiche (Mengen in mg/kg)
B + M + A* a b im Bereich der Bronchiolen A**
a b a
S ***
b
Verbindung A 468,7 ^---' ^^^-""'Bisolvon 468,7
0,67
1,17
NS
0,13
0,46
NS
0,17
0,17
NS
Verbindung A 187,5.^^^'^ 468,7
0,88
2,21
0,05
0,42
0,83
0,02
0,17
0,67
0,05
Verbindung A 468,7 — —^SCMC 937,4
0,67
1,71
0,02
0,13
0,83
0,002
0,17
0,25
NS
durchgeführte Vergleiche (Mengen in mg/kg)
im gesamten Bereich der «grossen Bronchien und Bronchiolen»
B + M + A* A** S*** a b a b a b
Verbindung A 468,7^— _^^^^Bisolvon 468,7
2,38
3,46
NS
0,83
1,75
0,10
0,54
0,96
NS
Verbindung A 187,5^--"'^^
^IC 468,7
2,67
5,79
0,02
1,04
2,46
0,002
1,08
1,79
0,10
Verbindung A 468,
^SCMC 937,4
2,38
4,63
0,02
0,83
1,96
0,002
0,54
1,50
0,02
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6
Die Prüfung der Ergebnisse, die die Tabellen I, II und III zeigen, erlaubt es die Wirkung der Produkte auf die Schleimsekretion zu schätzen, so wie sie auf den Gewebs-schnitten durch die P.A.S. Bleu Alcian-Färbung offenbart wird. Diese Schleimsekretion ist vor allem angegeben wegen der Bedeutung des Schleims im oberen Bereich in den kelch-förmigen Zellen und durch die Bedeutung des sekretierten Schleims für die bronchiale Verzweigung.
Wenn man zum ersten Mal die Menge der neutralen Mucopolysaccharide, die mit dem P.A.S. Bleu Alcian im Bereich der Epithelzellen der Bronchien und Bronchiolen gefärbt sind, prüft, kann man für die Dosis 468,7 mg/kg die Verbindungen in der folgenden Reihenfolge einordnen (Tabelle III):
Verbindung A, Bromhexin, S.C.M.C.
Für die Schleimsekretion in der bronchialen Verzweigung (Tabelle I) gilt die gleiche Klassifikation.
Die Angaben, die aus den Tabellen I, II und III zu entnehmen sind, zeigen dass — obwohl zwischen dem Bromhexin und der Verbindung A bei der Dosis von 468,7 mg/kg kein statistisch bedeutender Unterschied für den Schleim im Bereich der grossen Bronchie und der Bronchiolen erscheint — die mittleren Indices immer schwächer sind bei 468,7 mg/kg der Verbindung A und dass man das Wahrscheinlichkeitsniveau von 0,10 zugunsten der Verbindung A erreicht, wenn man den Schleim im oberen Bereich der gesamten «grossen Bronchien und Bronchiolen» betrachtet.
Vor allem beweisen diese statistischen Vergleiche die Überlegenheit der Verbindung A über das S.C.M.C., sowohl bei schwacher Dosis für die beiden Verbindungen (sei es bei 187,5 mg/kg der Verbindung A für 468,7 mg/kg des S.C.M.C.) als auch bei starker Dosis (468,7 mg/kg der Verbindung A für 937,4 mg/kg des S.C.M.C.); diese Tatsache ist wahrnehmbar im Bereich der grossen Bronchien und in dem der Bronchiolen oder im gesamten Bereich «grosse Bronchien und Bronchiolen».
Schlussfolgerung aus der pharmakologischen Studie:
Die wiederholte Einatmung von Ammoniakdämpfen ruft im Meerschweinchen eine bedeutende relative Schleimsekretion hervor, besonders im Epithelbereich der grossen Bronchien und der Bronchiolen. Die Verbindung A reduziert diese Sekretion deutlich und in auffallenderer Weise als die Vergleichsverbindungen.
Toxizität:
Die Studie der Toxizität wurde am männlichen, dreifarbigen, 400 g-wiegenden Meerschweinchen durchgeführt. Diese Tiere erhielten 8 aufeinander folgende Gaben, im 24stün-digen Intervall, eines dispersiven Mittels (wässrige Lösung von Carboxymethylzellulose zu 0,25 % angereichert mit Tween 80 — Netzmittel — im Verhältnis von 0,2%) zuzüglich des studierten Wirkstoffs im Verhältnis von 1200 mg/kg.
Die Versuche wurden einerseits mit N(2-Amino-benzyl)--methionin und andererseits mit N(2-Amino-3,5-dibrom-ben-zyl)-methionin durchgeführt; kein Tier ist während der Beobachtungszeit gestorben. Daraus kann man also schliessen,
dass die erfindungsgemässen Produkte in üblicher Dosierung nicht toxisch sind.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können hauptsächlich zur Behandlung von hypersekretorischen Beschwerden der Bronchien sowohl als auch zur Behandlung der charakterisierten Beschwerden in Gegenwart eines zähen Schleims, dessen natürliche Ausscheidung schwierig ist, verwendet werden.
Daher können die neuer Verbindungen zur Behandlung von starker und chronischer Bronchitis, von Bronchorrhoeen,
Bronchiektasien, Lungenemphysen, Asthma und allen Beschwerden angewandt werden, die eine pathologische Sekretion bewirken. Diese Wirkstoffe können oral in täglichen Dosen von 20 bis 80 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 N-(2-Amino-benzyl)-methionin a) N-(2-Nitro-benzyl)-methionin
In eine Natronlauge, die man durch Auflösung von 134 g Natron in Pastillenform in 3,5 1 Wasser erhalten hat, führt man allmählich 500 g Methionin und 560 g o-Nitrobenzal-dehyd ein. Man rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 30-35°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt und 57 g Natriumborhydrid werden in kleinen Mengen zugegeben, wobei man die Temperatur bei ungefähr 15°C belässt. Nach beendeter Umsetzung lässt man die Mischung über Nacht ruhen. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Äther, gewinnt die wässrige Phase zurück, die man auf pH 3 mittels Salzsäure ansäuert, man schleudert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn mit ein wenig Wasser und trocknet ihn in einem belüfteten Trockenschrank bei 60QC.
Ausbeute: 800 g hellgelbe Kristalle (84% der Theorie bezogen auf das Methionin); Schmelzpunkt: 180°C.
b) N-(2-Amino-benzyl)-methionin
In einem dichten mit wirksamem Rührer ausgestatteten Gerät löst man 780 g N-(2-Nitro-benzyl)-methionin in einer Mischung von 5 1 Methanol und 280 cm3 30%iger Natronlauge. Dann gibt man 100 g Raneynickel zu, hydriert unter einem Druck von ungefähr 70 g/cm2. Die Temperatur steigt allmählich bis auf ungefähr 60°C an und senkt sich wieder wenn die Reaktion beendet ist. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, filtriert den Raneynickel ab und neutralisiert das methanolische Filtrat mit Essigsäure. Die Aminoverbindung fällt langsam aus. Man lässt über Nacht ruhen, schleudert, wäscht mit ein wenig Methanol und trocknet in einem belüfteten Trockenschrank bei 60°C.
Ausbeute: 570 g cremfarbener Kristalle (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 217°C.
Beispiel 2
N-[(2-Amino-5-brom-)-benzyl]-methionin
2,54 g (0,01 Mol) N- [(2-Amino)-benzyl] -methionin und 100 g Aluminiumchlorid werden in 50 cm3 wasserfreier Essigsäure unter leichtem Erhitzen gelöst. Dann bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und fügt langsam, unter mechanischem Rühren 0,52 cm3 (0,01 Mol) in 20 cm3 Essigsäure verdünntes Brom hinzu. Es bildet sich ein heller Niederschlag. Nach bendeter Bromzugabe schleudert man den Niederschlag ab, wäscht ihn reichlich mit Essigsäure, dann mit wasserfreiem Äther und trocknet ihn im Trockner. Das Produkt wird dann in 40 cm3 Wasser gelöst und der pH unter Zugabe von verdünntem Ammoniak auf 6 gebracht, während man im Eiswasserbad kühlt. Man lässt das Produkt 24 Stunden ruhen, schleudert den erhaltenen neuen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Trok-kenschrank. (Lösungsmittel des Kristallisats: Alkohol bei 50°C). Der Schmelzpunkt beträgt 207°C und die Ausbeute 45%.
Beispiel 3
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin
Bei einer Temperatur von 60-65°C löst man 90 g N-(2-Amino-benzyl)-methionin in 9 1 Essigsäure. Nach Zugabe
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von 9 g Eispulver führt man langsam, indem man eine Temperatur von 62-65°C beibehält, eine Lösung aus 45 cm3 Brom in 500 cm3 Essigsäure ein. Nach beendeter Einführung rührt man noch 15 Minuten, dann eliminiert man die Essigsäure durch Destillation unter niedrigem Druck bis zur Trockne. Man erhält ein dickes Öl, zu dem man nacheinander 500 g zerstossenes Eis und eine Lösung aus 300 cm3 Natron, 30% ig, in 1,8 1 Wasser gibt. Man rührt eine halbe Stunde, man filtriert das gebildete Eisenhydroxid ab und man neutralisiert das Filtrat mit Salzsäure. Das rohe N-(2-Ami-no-3,5-dibrom-benzyl)-methionin fällt in Form von grossen orangefarbenen Kristallen aus. Man schleudert diese Kristalle, wäscht sie mit Wasser, man trocknet im belüfteten Trockenschrank bei 60°C und erhält 150 g des Rohprodukts (quantitative Ausbeute).
Das Produkt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (3 kg, zur Elution benutzt man die Mischung: Chloroform/Methanol/Ammoniak: 80/15/5). Die das N-(2-Ami-no-3,5-dibrom-benzyI)-methionin enthaltende Fraktion liefert nach Neutralisierung mit Essigsäure 40 g dieses Produkts in reinem Zustand (Ausbeute: 27,5 % der Theorie; Schmelzpunkt: 209°C).
Beispiel 4
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin-chlorhydrat
150 g N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin werden in 650 ml Isopropylalkohol suspendiert. Unter Rühren erhitzt man auf 80°C, und während man weilerrührt, gibt man ungefähr 30 ml Salzsäure von 1,18 Dichte zu, so dass man eine Lösung von pH 1 erhält. Man beobachtet eine Verflüssigung, gefolgt von einem sofortigen Niederschlag. Indem man weiterrührt, kühlt man auf 10°C ab, schleudert den erhaltenen Niederschlag und wäscht ihn mit 80 ml eiskaltem Isopropylalkohol. Nach dem Trocknen im auf 60°C belüfteten Trockenschrank erhält man 147 g des gewünschten Produkts, in Form von weissen Kristallen, die bei 212°C schmelzen.
Beispiel 5
N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin-maleat
100 g N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin werden heiss aufgelöst in 500 ml Essigsäure, dann fügt man unter Rühren und Erhitzen bis zum Kochen 28 g Maleinsäure bei. Nach der Auflösung kühlt man auf 20°C ab, wobei man weiterrührt, man schleudert das ausgefallene Produkt aus, wäscht mit ein wenig Essigsäure, dann mit Isopropylsäure und erhält nach dem Trocknen im mit 60°C belüfteten Trockenschrank 108 g des gesuchten Produkts in Form von weissen Kristallen, die bei 205°C schmelzen.
Beispiel 6 N-(2-A mino-benzyl)-S-methyl-cystein a) N-(2-Nitro-benzyl)-S-methyl-cystein
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel la) hergestellt, durch Umsetzung des S-methyl-cystein über o-Nitrobenzal-dehyd in Gegenwart von Natronlauge und nachfolgender Reduktion der Schiff'schen Base, die durch Natriumborhydrid erhalten wurden. Schmelzpunkt: 155°C.
b) N-(2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein
Diese Verbindung wurde nach der unter lb) beschriebenen Methode zubereitet, durch Reduktion des N-(2-Amino--benzyl)-S-methyl-cystein mit Hydrogen unter Druck in Gegenwart von Natron und Raneynickel.
Beispiel 7
N-(2-A mino-5-brom)-benzyl-S-methyl-cystein
In eine gerührte Suspension aus 2,40 g N-(2-Amino-ben-zyl)-S-methyl-cystein in 50 cm3 waserfreiem Methanol gibt man tropfenweise 0,52 cm3 Brom in 20 cm3 Methanol gelöst. Nach Beendigung der Bromzugabe rührt man 2 Stunden lang weiter. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum im Wasserbad, dann löst man den Rest in 50 cm3 destilliertem Wasser auf. Man entfärbt die wässrige Lösung durch einstündiges Kochen am Rückfluss in Gegenwart einer kleinen Menge Pflanzenkohle. Man entfernt die Kohle durch Filtern und bringt durch Zugabe von verdünntem Ammoniak den pH der Lösung auf ungefähr 5. Das gesuchte Produkt fällt aus. Man lässt es einige Stunden lang ruhen, dann schleudert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im T rockenschrank.
Schmelzpunkt: 228°C.
Beispiel 8
N-(2-Amino-3,5-dibrom)-benzyl-S-methyl-cystein
Durch Anwendung der im Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man das gesuchte Produkt durch Reaktion des Broms auf das N-(2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein.
Schmelzpunkt: 240°C.
Beispiel 9
N-(2-A mino-benzyl)-S-carboxymethyl-cystein a) N-(2-Nitrobenzyl)-S-carboxymethyl-cystein
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel la) beschriebenen Methode hergestellt, durch Reaktion des S-carboxy-methyl-cystein auf das o-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Soda und nachfolgender Reduktion der Schiff'schen Base, die mit Natriumborhydrid erhalten wurde.
Schmelzpunkt; 177°C.
b) N-(2-Amino-benzyl)-S-carboxymethyl-cystein
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel lb) beschriebenen Verfahren erhalten, durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel des N-(2-Nitro-ben-zyI)-S-carboxymethyl-cystein in Gegenwart einer doppelten Menge Soda.
Schmelzpunkt: 214°C.
Beispiel 10
Lysinsalz des N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-methionins
Man erhitzt eine Mischung von 1,46 g (0,01 Mol) L(+)--Lysin-Base und 4,12 g (0,01 Mol N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin in 200 ccm 80%igem Methanol am Rückfluss. Die heisse Lösung wird filtriert um unlösliche Partikel zu eliminieren.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und zweimal mit 10 ccm absolutem Alkohol aufgenommen, anschliessend wird zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,3 g des hygroskopischen Salzes (Ausbeute 95%) ohne klaren Schmelzpunkt. Es findet Zersetzung statt und das Produkt wird bei etwa 100°C pastös. Es ist in Wasser und Alkohol löslich.
Es ist vorteilhaft, die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral zu verabreichen, in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln oder auch Sirup oder Suspensionen, oder auch parenteral, besonders wenn sie mit Aminosäuren wie Lysin kombiniert sind.
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V

Claims (3)

  1. 629483
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger N-Benzylaminosäuren der Formel II
    COOR,
    CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R2
    NH.
    worin
    X ein Halogenatom und Y Wasserstoff oder Y ein Halogenatom und X Wasserstoff oder X und Y je ein Halogenatom,
    Rj ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigtén Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy-5 alkylrest, in dem der Alkylrest niedrig ist oder einen Acyl-rest umfasst und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 ist,
    ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren io und wenn Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, ihrer Kombinationen mit organischen oder anorganischen Basen und basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt und diese zu einer Verbindung der Formel II halogeniert 15 und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel II mit einer Säure, Base oder basischen Aminosäure zu den entsprechenden Additionssalzen umsetzt.
    3. Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger N-Benzylaminosäuren der Formel III
    20
    25
    COOR,
    CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R2
    (III)
    HR.
    30 wonn
    Rj ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoff atom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy-35 alkylrest, in dem der Alkylrest niedrig ist oder einen Acyl-rest umfasst,
    R3 einen Acylrest bedeutet und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 ist,
    ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorga-4o nischen oder organischen Säuren und wenn RL ein Wasserstoff atom bedeutet, ihrer Kombinationen mit organischen oder anorganischen Basen und basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 her-45 stellt und diese zu einer Verbindung der Formel III acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Säure, Base oder basischen Aminosäure zu den entsprechenden Additionssalzen umsetzt.
    4. Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger 50 N-Benzylaminosäuren der Formel IV
    COOR,
    55
    ■ CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R2
    NHR,
    (IV)
    (II)
    60
    worin
    X ein Halogenatom und Y Wasserstoff oder Y ein Halogenatom und X Wasserstoff oder X und Y je ein Halogenatom,
    65 Rj ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy-
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger N-Benzylaminosäuren der Formel I
    COOR,
    I X
    CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R2
    (I)
    NH,
    wonn
    Rx ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy-alkylrest, in dem der Alkylrest niedrig ist oder einen Acyl-rest umfasst und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 ist,
    ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und wenn Rj ein Wasserstoffatom bedeutet, ihrer Kombinationen mit organischen oder anorganischen Basen und basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitrobenzaldehyd der Formel mit einer Verbindung der Formel COORj
    H2N-CH-(CH2)n-S-R2 kondensiert, die erhaltene Schiffsche Base der Formel
    COOR.
    CH=NH-CH-(CH0) -S-R d n 2
    zu einer Verbindung der Formel I reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Säure, Base oder basischen Aminosäure zu den entsprechenden Additionssalzen umsetzt.
  3. 3
    629483
    alkylrest, in dem der Alkylrest niedrig ist oder einen Acylrest umfasst,
    R3 einen Acylrest bedeutet und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 ist,
    ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und wenn Rj ein Wasserstoffatom bedeutet, ihrer Kombinationen mit organischen oder anorganischen Basen und basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 2 herstellt und letztere zu einer Verbindung der Formel IV acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IV mit einer Säure, Base oder basischen Aminosäure zu den entsprechenden Additionssalzen umsetzt.
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