DK146445B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige n-benzyl-aminosyrer eller salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige n-benzyl-aminosyrer eller salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146445B DK146445B DK285477AA DK285477A DK146445B DK 146445 B DK146445 B DK 146445B DK 285477A A DK285477A A DK 285477AA DK 285477 A DK285477 A DK 285477A DK 146445 B DK146445 B DK 146445B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- compound
- methionine
- amino acids
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 SULFUR N-BENZYL AMINO Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- GFVBKHKXRAULAJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N GFVBKHKXRAULAJ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- IAGPZEOZZJOSGZ-JTQLQIEISA-N (2r)-2-[(2-aminophenyl)methylamino]-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1N IAGPZEOZZJOSGZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WRJSCDDNDFJHJJ-VIFPVBQESA-N (2r)-3-methylsulfanyl-2-[(2-nitrophenyl)methylamino]propanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WRJSCDDNDFJHJJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- LUJWNXWCZWQXCO-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-aminophenyl)methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1N LUJWNXWCZWQXCO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- YIOCEYOHSWFMBX-JTQLQIEISA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-[(2-nitrophenyl)methylamino]butanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YIOCEYOHSWFMBX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 2
- UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N bromhexine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMBQNQZMIWNPIA-VIFPVBQESA-N (2r)-2-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N FMBQNQZMIWNPIA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UDLOZWHLGVKBBG-NWASOUNVSA-N (2s)-2-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N UDLOZWHLGVKBBG-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK vi φ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146445 Β
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 2854/77 (51) lnt.CI.3: C 07 C149/247 (22) Indleveringsdag: 27 jun 1977 (41) Aim. tilgængelig: 29 dec 1977 (44) Fremlagt: 10 okt 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 28Jun1976DE2628911 (71) Ansøger: C.H. ‘BOEHRINGER SOHN; 6507 Ingelheim am Rhein, DE.
(72) Opfinder: Henri Joseph ‘Ballle-Barrelle; FR, Maurice ‘Vigneron; FR, Charles ‘Lespagnol; FR.
(74) Fuldmasgtig: Internationalt Patent-Bureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af svovlholdige N-benzyl-aminosyrer eller salte heraf
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte svovlholdige N-benzyl-aminosyrer med den almene formel I (se kravet), hvori X og Y, der kan være ens eller forskellige, hver betegner et halogenatom, R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og n er et af de hele tal 1 og 2, CQ eller deres fysiologisk acceptable additionssalte med uorganiske ΙΛ eller organiske syrer eller deres fysiologisk acceptable salte med ^ uorganiske eller organiske baser eller basiske aminosyrer.
(O
Der foretrækkes de forbindelser med den ovennævnte formel I, hvori X og Y hver er et bromatom, R er en methylgruppe, og n er 1 Ω 2 U6445 eller 2, samt deres fysiologisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre, pamo'esyre, decylsyre, theophyllinsulfonsyre og theophyllineddikesyre, og deres salte med basiske aminosyrer fra gruppen bestående af lysin, arginin, histidin og ornithin, navnlig med lysin.
De omhandlede forbindelser udviser meget værdifulde farmakologiske egenskaber. Man kan anvende dem til behandling af hypersekre-toriske lidelser i bronchierne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man kondenserer o-nitrobenzaldehyd og en forbindelse med formlen
COOH
1 TTI
H2N-CH-(CH2) -S-R
hvori R og n har de ovennævnte betydninger, og derefter direkte reducerer den dannede, ikke-isolerede Schiff'ske base i reaktionsmediet til opnåelse af et N-o-nitrobenzyleret derivat med formlen
COOH
,CH0-NH-CH-(CH~) -S-R
n II
ί T
som reduceres med molekylært hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, hvorpå den opnåede forbindelse med formlen I, hvori X og Y dog begge er hydrogen, halogeneres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse, hvori X og Y er halogen, fortrinsvis chlor eller bran, hvorefter man, om ønsket, til fremstilling af additionssalte af de omhandlede forbindelser I med uorganiske eller organiske syrer eller salte med uorganiske eller organiske baser eller basiske aminosyrer omsætter den pågældende forbindelse med den ønskede syre, base eller aminosyre under sædvanlige betingelser.
Den ovennævnte Schiff'ske base har formlen
COOH
^ i
CH=N-CH- (CH_) -S-R
U 2 n IIa S^no2 hvori R og n har de ovennævnte betydninger.
Forbindelserne med den almene formel II, hvori R og n har sam- 3 U6ÅÅ5 me betydninger som for den almene formel I, samt forbindelserne med den almene formel Ila udgør hidtil ukendte værdifulde mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I.
En af de omhandlede forbindelser, nemlig N-[(2-amino-3,5-di-brom)benzyl]-methionin, i det følgende betegnet forbindelse A, sammenlignedes med kendte forbindelser, nemlig S-carboxymethyl-cystein (SCMC) og N-[2-amino-3,5-dibrom-benzy1]-N-methylcyclohexylaminhydro-chlorM (bromhexinhydrochlorid eller Bisolvon®). Denne undersøgelse vedrører virkningen af de forskellige forbindelser overfor en bronchial hypersekretion, som fremkaldtes ved irritation.
Marsvin, som i tre på hinanden følgende dage havde indåndet ammoniakdampe, der leveredes af en forstøver i en bestemt og reguleret mængde, behandledes med forskellige forbindelser og blev derpå, straks efter den sidste inhalation af ammoniakdamp, iagttaget i en uge.
Efter aflivning og udtagning af lungeblokkene, fiksering af vævet, parenchymsnit, farvning ved trichrontnetoden ifølge Masson (Hematoxylin-Puchsin-Ponceau og anilinblåt) og ved P.A.S. Bleu Alcian (særlig farvning af mucopolysaccharider) blev bedømmelsen af lungepar ene hymsni ttene udført "blindt". På denne måde kunne de forskellige virkninger af de studerede forbindelser bevises, og nærmere bestemt ved sammenligning med de iagttagelser, som man havde gjort med de marsvin, der havde indåndet ammoniakdamp og ikke var blevet behandlet. Der udførtes en statistisk undersøgelse efter den ikke-parametriske prøve ifølge Mann-Whitney (se S. Siegel i "Non-parametric statistics for the behavioral Science" (1956) side 116,- Intern. Student Edition -McGraw-Hill Book Cie. Inc.).
Den samlede undersøgelse udførtes med 174 hanmarsvin, som var trefarvede og vejede mellem 350 og 450 g. Den udførtes i to eksperimenter ingsblokke, idet hver blok foruden behandlede dyr omfattede 3 sunde marsvin og 12 "NHg-syge" marsvin.
De statistiske undersøgelser, der udførtes over resultaterne af P.A.S. Bleu Alcian-farvningen, er anført i nedenstående tabeller: 4 146445 __Tabel I_ I de store bronchiers område B+M+A* J I** ?**
Udførte sammenligninger (mængder i mg/kg) a ba b a b ..... I II I I «III ^—e ___ ——^
Forbindelse A 46j5^J-—^ 1,71 ./ 0,71 / 0,38 >X
NS / NS / NS
—Bisolvor}«468,7 ^^/2,29 /1,29 /0,79
Forbindelse A 1,79 ./ 0,63 >X 0,67 >X
.. ^^—"^SGmC 468,7 yS 3,71 /Xl,50 ^/ 1,13
Forbindelse A 468—^1,71 >X 0,38>/ 0,38 .X
__-->X 0,10 X NS X 0,002 —-^SOIC 937,4 /2,92 /1,13 X\,25 * , = Mængde celleslim: i det nedre (B) + mellemste (M) og øvre emråde (A) ** = Slim i det øvre område ##x = Sekreteret slim a = Gennemsnitligt index: jo lavere det er, desto aktivere er produktet b = Sandsynlighed (arbejdshypotese: findes der en virknings- forskel mellem de pågældende produkter?) ..NS = P >0,10 (NS står for ikke signifikant og P for sandsyn lighed) .
Tabel II
I bronchiolernes område
Udførte sammenligninger -g~l-- (mængde i mg/kg B + M .+ A* A S*** a b a b a b
Forbindelse A 468^^—-0,67X 0,13./ 0,17/
------TbC” X NS X NS / NS
---"SlsolvonHl68,7 /1,17 /0,46 /0,17
Forbindelse A 187^5-—'0,88 ./ 0,42X 0,17y/ X 0,05 X 0,02 / 0,05 ^§CMC 468,7 /2,21 /0,83 /0,67
Forbindelse A S 0,13 .X 0,17 /
^---' ^X 0,02 /^ 0,002 /^ NS
^_^-SeMC 937,4 /1,71 /0,83 /0,25 146445 5
Tabel III
I det samlede område af "de store Udførte sammenligninger bronchier og bronchiolerne" (mængder i mg/kg __________
B + M + A A S
ab a b a b
Forbindelse A 468*J—- "" 2,38/^ 0,83/* 0,54/
/ NS X 0,10 / NS
—'TjTsolvon'B468,7 /3,46 ./1,75 /6,96
Forbindelse A 187,5^.—-—’ 2,67'/ 1,04/ 1,08 / ^ / 0,02 X 0,002 / 0,10 — SCMC 468,7 /5,79 ,/2,46 /1,79
Forbindelse A 468.7 _.2,38 / 0,83^-' 0,54/ ^——---- 0,02 0,002 .X 0,02 ^— ---SCMC 937,4_1/4,63 _L-^ 1,96|_ri,50__
Undersøgelse af resultaterne, som de er angivet i tabellerne I, II og III, gør det muligt at vurdere virkningen af produkterne på slimsekretionen, sådan som den åbenbares på vævssnittene ved P.A.S. Bleu Alcian-farvningen. Denne slimsekretion er fremfor alt anført på grund af betydningen af slimen i det øvre område i de bægerformede celler og som følge af betydningen af det sekreterede slim for den bronkiale forgrening.
Når man for første gang undersøger mængden af de neutrale mucopolysaccharider, der er farvet med P.A.S. Bleu Alcian i området af bronkiernes og bronkiolernes epithelceller kan man for dosen 486,7 mg/kg indordne forbindelserne i følgende rækkefølge (tabel III):
Forbindelse A, bromhexin , S.C.M.C.
For slimsekretionen i den bronkiale forgrening (tabel I) gælder samme klassifikation.
De angivelser, der fremgår af tabellerne I, II og III, viser at - selvom der mellem bromhexin og forbindelse A ved dosen på 468,7 mgAg ikke manifesterer sig nogen statistisk betydningsfuld forskel for slimen i området af de store bronchia: og bronchiolerne - de gennemsnitlige indices altid er svagere ved 468,7 mg/kg for forbindelse A, og at man når sandsynlighedsniveauet på 0,10 til gunst for forbindelsen A, når man betragter slimen i det øvre område af de samlede "store bronchier og bronchioler".
Fremfor alt beviser disse statiske sammenligninger overlegenheden af forbindelse A over S.C.M.C., såvel ved svag dosis for de to forbindelser (det være sig ved 187,5 mg/kg af forbindelse A for 468,7 6 146445 mg/kg af S.C.M.C.) som ved stærk dosis (468,7 mg/kg af forbindelse A for 937,4 mg/kg af S.C.M.C.). Dette forhold er tydeligt i området af de store bronchier og i bronchiolerne eller i det samlede område "store bronchier og bronchioler".
Konklusion af den farmakologiske undersøgelse.
Den gentagne indånding af ammoniakdampe fremkalder hos marsvinet en betydelig relativ slimsekretion, navnlig i epithelområdet af de store bronchier og bronchiolerne. Forbindelse A nedsætter denne sekretion tydeligt og på mere påfaldende måde end sammenligningsforbindelserne .
Toxicitet.
Undersøgelsen af toxiciteten udførtes på hanlige, trefarvede marsvin af en vægt på 400 g. Disse dyr fik otte på hinanden følgende indgifte , i et 24 timers interval, af et dispersivt middel (vandig opløsning af carboxymethylcellulose beriget til 0,25% med 'Tween^O'- - befugtningsmiddel - i et forhold på 0,2%) plus det undersøgte aktive stof i et forhold på 1200 mg/kg.
Forsøgene udførtes med N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin. Ingen dyr døde i iagttagelsestidsrummet. Deraf kan man således slutte, at de omhandlede forbindelser ikke er toksiske i sædvanlig - dosering.
De omhandlede forbindelser kan hovedsageligt anvendes til behandling af hypersekretoriske lidelser i bronchierne samt til behandling af de karakteriserede besværligheder i nærværelse af en sej slim, hvis naturlige udskillelse er vanskelig. Derfor kan de omhandlede forbindelser anvendes til behandling af stærk og kronisk bronchitis, af bronchorrhoeer, bronchiektasier, lungeemphysexa, asthma og alle lidelser, der bevirker en patologisk sekretion. De omhandlede aktive forbindelser kan indgives oralt i daglige doser på fra 20 til 80 mg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin. a) N- (2—Nitro—benzyl) -methionin.
I en natriumhydroxidopløsning, som man har opnået ved opløsning af 134 g natriumhydroxid i pastilform i 3,5 1 vand, indfører man lidt efter lidt 500 g methionin og 560 g o-nitrobenzaldehyd. Man omrører i 1 time ved stuetemperatur og derpå i 2 timer ved 30-35°C.
7 146445
Derefter afkøles reaktionsblandingen til 15°C, og der tilsættes 57 g natriumborhydrid i små portioner, idet man holder temperaturen ved ca. 15°C. Efter endt omsætning lader man blandingen henstå natten over. Man vasker reaktionsblandingen med ether, fraskiller den vandige fase, som man syrner til pH 3 med saltsyre, fracentrifugerer det opnåede bundfald, vasker det med lidt vand og tørrer det i et ventileret tørreskab ved 60°C.
Udbytte: 800 g lysegule krystaller (84% af det teoretiske udbytte beregnet på methioninet), smp.: 180°C.
b) N-(2-Amino-benzyl)-methionin.
I en tast med en virksom omrører forsynet beholder opløser man 780 g N-(2-nitro-benzyl)-methionin i en blanding af 5 1 methanol og 3 280 cm 30%'s natriumhydroxidopløsning. Derefter tilsætter man 100 g 2
Raney-nikkel og hydrogenerer under et tryk på ca. 70 g/cm . Temperaturen stiger efterhånden til ca. 60°C og falder igen, når reaktionen er afsluttet.
Man afkøler til stuetemperatur, frafiltrerer Raney-nikkelet og neutraliserer det methanoliske filtrat med eddikesyre, itoiinoforbindelsen fælder langgqrøfr ud. Man lader blandingen henstå natten over, centrifugerer, vasker med en .lille maaigde matha-nol og tørrer i et ventileret tørreskab ved 60°C. Udbytte: 570 g flødefarvede krystaller (80% af det teoretiske udbytte)., smp. 217°C.
c) N- (2 -Miino-3,5 -dibrom-benzy 1) -nethionin.
Ved en temperatur på 60-65°C opløser man 90 g N-(2-amino-benzyl-methionin i 9 1 eddikesyre. Efter tilsætning af 9 g jernpulver indfører man langsomt, idet man opretholder en temperatur på 62-65°C, 3 3 en opløsning af 45 cm brom i 500 cm eddikesyre. Efter endt indføring omrører man i endnu 15 minutter, og derpå fjerner man eddikesyren ved destillation under lavt tryk til tørhed. Man opnår en tyk olie, hvortil man efter hinanden sætter 500 g knust is og en opløsning af 300 3 cm natriumhydroxidopløsning, 30%'s, i 1,8 1 vand. Man omrører 1/2 time, frafiltrerer det dannede jernhydroxid og neutraliserer filtratet med saltsyre. Det rå N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin fælder ud i form af store orangefarvede krystaller. Man fracentrifugerer disse krystaller, vasker dem med vand og tørrer i et ventileret tørreskab ved 60°C, hvorved man opnår 150 g af råproduktet (kvantitativt udbytte).
Produktet renses ved chrcmatografi på silicagel (3 kg, til eluering benytter man følgende blanding: chloroform/methanol/ammo-niak: 80/15/5). Den N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-methioninet indeholdende fraktion giver efter neutralisering med; eddikesyre 40 g af dette produkt i ren tilstand (udbytte: 27,5% af det teoretiske, smp.: 209°C).
146445 δ
Eksempel 2 Ν- (2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin-hydrochlorid .
150 g Ν-(2-amino~3,5-dibrom-benzyl)-methionin suspenderes i 650 ml isopropylalkohol. Under omrøring opvarmer man til 80°C, og under fortsat omrøring tilsætter man ca. 30 ml saltsyre af eri vægtfylde 3 på 1,18 g/cm , således at man opnår en opløsning med pH 1. Man iagttager en overgang til væske efterfulgt af en øjeblikkelig bundfældning. Idet man rører videre,afkøler man til 10°C, fracentrifugerer det dannede bundfald og vasker det med 80 ml iskoldt isopropylalkohol. Efter tørring i et ved 60°C ventileret tørreskab opnår man 147 g af det ønskede produkt i form af hvide krystaller, som smelter ved 212°C.
Eksempel 3 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin-maleat.
100 g N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin opløstes varmt i 500 ml eddikesyre, hvorefter man under omrøring og opvarmning . til kogning tilsætter 28 g maleinsyre. Efter opløsning afkøler man til 20°C under fortsat omrøring, fracentrifugerer det udfældede produkt, vasker med en lille mængde eddikesyre og derpå med iso-propylsyre og opnår efter tørring i et ved 60°C ventileret tørreskab 107 g af det ønskede produkt i form af hvide krystaller, som smelter ved 205°C.
Eksempel 4 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-S-methyl-cystein. a) N-(2-Nitro-benzyl)-S-methyl-cystein.
Denne forbindelse fremstilledes som i eksempel 1 a) ved omsætning af S-methyl-cystein og o-nitrobenzaldehyd i nærværelse af natriumhydroxidopløsning og efterfølgende reduktion af den Schiff'ske base, som opnåedes med natriumborhydrid. Smp.: 155 C. b) N-(2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein.
Denne forbindelse fremstilledes efter den under 1 b) beskrevne fremgangsmåde ved reduktion af N-( 2-nitro-benzyl) -S-methyl-cystein med hydrogen under tryk i nærværelse af natriumhydroxid og Raney-nikkel. Smp.: 193°C.
c) N-(2-Amino-3,5-dibrom)-benzyl-S-methyl-cystein.
Ved anvendelse af den i eksempel lc) beskrevne fremgangsmåde opnår man det ønskede produkt ved omsætning af brom og N-(2-amino-benzyl)-s-methyl-cystein. Smp.: 240°C.
Claims (1)
- 9 U6U5 Eksempel 5 Lysinsalt af N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-methionin. Man opvarmer en blanding af 146 g (0,01 mol) L(+)-lysin-base og 412 g (0,01 mol) N-(2-amino-3,5-dibrcmbenzyl)-methionin i 200 3 cm 801's methanol under tilbagesvaling. Den varme opløsning filtreres for at fjerne uopløselige partikler. Filtratet inddampes under formindsket tryk og optages to gange 3 i 10 cm absolut alkohol, hvorefter der inddampes til tørhed. De opnåede krystaller tørres i vakuum. Man opnår 3,5 g af et hygroskopisk salt (udbytte 95%) uden tydeligt smeltepunkt. Der finder sønderdeling sted, og produktet bliver pastaagtigt ved ca. 100°C. Det er opløseligt i vand og alkohol. Analogifremgangsmåde til fremstilling af svovlholdige N-ben-zyl-aminosyrer med den almene formel I COOH ] nh2 Y hvori X og Y, der kan være ens eller forskellige, hver betegner et halogenatom, R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og n er et af de hele tal 1 og 2, eller deres fysiologisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller deres fysiologisk acceptable salte med organiske eller uorganiske baser eller basiske aminosyrer, kendetegnet ved, at man kondenserer o-nitrobenzaldehyd og en forbindelse med formlen c°°H m H2N-CH-(CH2)n-S-R
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762628911 DE2628911A1 (de) | 1976-06-28 | 1976-06-28 | Neue schwefelhaltige n-benzylaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2628911 | 1976-06-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK285477A DK285477A (da) | 1977-12-29 |
| DK146445B true DK146445B (da) | 1983-10-10 |
| DK146445C DK146445C (da) | 1984-03-19 |
Family
ID=5981605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK285477A DK146445C (da) | 1976-06-28 | 1977-06-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige n-benzyl-aminosyrer eller salte heraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4185114A (da) |
| JP (1) | JPS5331630A (da) |
| AT (4) | AT348983B (da) |
| AU (1) | AU506886B2 (da) |
| BE (1) | BE856157A (da) |
| CH (1) | CH629483A5 (da) |
| DE (1) | DE2628911A1 (da) |
| DK (1) | DK146445C (da) |
| ES (3) | ES460117A1 (da) |
| FI (1) | FI68613C (da) |
| FR (1) | FR2357539A1 (da) |
| GB (3) | GB1565411A (da) |
| GR (1) | GR64597B (da) |
| IE (1) | IE45519B1 (da) |
| LU (1) | LU77633A1 (da) |
| NL (1) | NL7707085A (da) |
| NO (1) | NO144421C (da) |
| PT (1) | PT66725B (da) |
| SE (1) | SE441093B (da) |
| ZA (1) | ZA773835B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6112230B2 (da) * | 1974-02-13 | 1986-04-07 | Sharp Kk | |
| FR2423483A2 (fr) * | 1978-04-20 | 1979-11-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procede de preparation de n-benzyl-aminoacides soufres |
| GB2102792B (en) | 1981-07-07 | 1984-09-26 | Recordati Chem Pharm | Cystine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3177222A (en) * | 1963-02-12 | 1965-04-06 | Sterling Drug Inc | 3-aralkyl-4-thiazolidone-2-carboxylic and-2-alkanoic acids, and derivatives thereof |
| US3950542A (en) * | 1967-02-21 | 1976-04-13 | L'oreal | Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea |
-
1976
- 1976-06-28 DE DE19762628911 patent/DE2628911A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-06-10 FI FI771834A patent/FI68613C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 AT AT421577A patent/AT348983B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 NO NO772237A patent/NO144421C/no unknown
- 1977-06-25 GR GR53803A patent/GR64597B/el unknown
- 1977-06-27 ZA ZA00773835A patent/ZA773835B/xx unknown
- 1977-06-27 ES ES460117A patent/ES460117A1/es not_active Expired
- 1977-06-27 PT PT66725A patent/PT66725B/pt unknown
- 1977-06-27 BE BE178820A patent/BE856157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 US US05/810,087 patent/US4185114A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-27 CH CH787377A patent/CH629483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 DK DK285477A patent/DK146445C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 NL NL7707085A patent/NL7707085A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-27 LU LU77633A patent/LU77633A1/xx unknown
- 1977-06-27 JP JP7643877A patent/JPS5331630A/ja active Pending
- 1977-06-27 SE SE7707418A patent/SE441093B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-28 GB GB27068/77A patent/GB1565411A/en not_active Expired
- 1977-06-28 GB GB198/79A patent/GB1565413A/en not_active Expired
- 1977-06-28 FR FR7719825A patent/FR2357539A1/fr active Granted
- 1977-06-28 AU AU26520/77A patent/AU506886B2/en not_active Expired
- 1977-06-28 GB GB197/79A patent/GB1565412A/en not_active Expired
- 1977-06-28 IE IE1329/77A patent/IE45519B1/en unknown
-
1978
- 1978-05-02 AT AT314378A patent/AT350523B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 AT AT314478A patent/AT351506B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 AT AT314578A patent/AT351507B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-16 ES ES470892A patent/ES470892A1/es not_active Expired
- 1978-06-16 ES ES470890A patent/ES470890A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| NO144211B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler | |
| DK149773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| NL8303311A (nl) | Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit. | |
| EP0024960B1 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
| HRP20020517A2 (en) | Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds | |
| CA1227797A (en) | Aryloxy-n-(aminoalkyl)-1-pyrrolidine and piperidine carboxamides and carbothioamides having antiarrhythmic activity | |
| DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
| US4374136A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| FI68613B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga n-bensylaminsyror | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| NO137501B (no) | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser. | |
| DK150598B (da) | 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxider og salte deraf og saedestofkompositioner indeholdende disse forbindelser | |
| Dewing et al. | 46. Anti-bacterial substances allied to sulphanilamide | |
| JPS6026381B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゾフエノン類の塩基性エ−テルおよびその製法 | |
| NO843906L (no) | Nye 1-(alkyl-hydroksy-fenyl)-1-hydroksy-2-(alkylamino)-propaner | |
| JPS591259B2 (ja) | Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミド | |
| JPS642084B2 (da) | ||
| NO145790B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat | |
| Boese Jr et al. | Preparation and Properties of Dialkylaminoalkyl Esters of Phenyl-α-naphthylamine-N-carboxylate | |
| JPH06107614A (ja) | アリールスルホン酸アミド類またはアリールカルボン酸アミド類及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 | |
| DK145041B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzophenonderivat eller syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |