CH630337A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-aminopropanen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-aminopropanen. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phe-noxy-2-hydroxy-l-aminopropane der allgemeinen Formel
R1OCH
(I) 65
O-CK 2CHOHCH 2NHR"
worin:
R1 Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl mit jeweils insgesamt 2 bis 6 C-Atomen und
R2 Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls im Arylteil ein- bis dreifach durch Alkyl, Alkoxy, OH, F und/oder Cl oder einzig durch Methylendioxy substituiertes Aralkyl mit insgesamt 7 bis 15 C-Atomen bedeuten sowie deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem zeigen sie isoprenalinantagonistische Wirkungen auf die Herzfrequenz und den Blutdruck, z.B. von Meerschweinchen, Katzen oder Hunden, feststellbar z.B. nach der Methodik, die in der DT-AS Nr. 1493564 näher beschrieben ist. Einige der Verbindungen zeigen eine kardioselektive Wirkung. Weiterhin treten cholesterinspiegelsen-kende und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen auf, die nach den von Levine und Mitarbeitern („Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium", 1967, Mediad, New York, Seite 25-28) bzw. von Noble und Campbell [„Clin. Chem." 16 (1970), Seiten 166-170] beschriebenen Methoden an Ratten ermittelt werden können. Ferner zeigen die Produkte Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie thrombozytenaggregationshemmende, antiarrhythmische und lipolysehemmende Wirkungen, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die Verbindungen zeigen somit ein sehr breites Wirkungsspektrum.
Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und zur Behandlung von Herz-, Kreislauf- und Ge-fässerkrankungen. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
In dieser Formel steht die Gruppe R1OCH2- vorzugsweise in der p- oder in der o-Stellung des Benzolrings; sie kann jedoch auch in der m-Stellung stehen.
Falls der Rest R1 Alkenyl bedeutet, so ist dieses vorzugsweise geradkettig und steht insbesondere für Allyl, ferner z.B. für Vinyl, Pro-penyl, Isopropenyl, Butenyl (z.B. 1-Buten-l-yl, l-Buten-2-yl, 2-Bu-ten-l-yl, 2-Buten-2-yl, 3-Buten-l-yl, 3-Buten-2-yl), Isobutenyl (z.B. 2-Methyl-2-propen-l-yl), Pentenyl (z.B. 2-Penten-l-yl) oder Hexenyl (z.B. 2-Hexen-l-yl). Alkinyl ist vorzugsweise geradkettig und steht insbesondere für Propargyl, ferner für Äthinyl, 1-Propin-l-yl, Buti-nyl (z.B. 2-Butin-l-yl), Pentinyl (z.B. 2-Pentin-l-yl) oder Hexinyl (z.B. 2-Hexin-l-yl). Alkoxyalkyl ist ebenfalls vorzugsweise geradkettig und bedeutet vorzugsweise Alkoxyäthyl (worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 C-Atome hat), insbesondere 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl oder 2-Isopropoxyäthyl, ferner z.B. Alkoxypropyl, z.B. 2- oder 3-Methoxypropyl; Alkoxybutyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Methoxybutyl; Alkoxypentyl, z.B. 5-Methoxypentyl. Alkenyloxyalkyl steht vorzugsweise für 2-Alkenyloxyäthyl, insbesondere 2-Allyloxyäthyl, ferner 2-Vinyloxyäthyl oder 2-Propenyloxyäthyl, ferner z.B. für Alkenyloxypropyl wie 2- oder 3-Allyloxypropyl. Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner z.B. Cyc-lopropyl, Cyclobutyl, 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Falls der Rest R2 Alkyl bedeutet, so steht dieses vorzugsweise für verzweigtkettiges Alkyl insbesondere mit 3 oder 4 C-Atomen wie Isopropyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, ferner z.B. für Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl wie 1-, 2- oder 3-Pentyl, Iso-pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl wie 1-, 2- oder 3-Hexyl oder Isohexyl. Hydroxyalkyl kann z.B. bedeuten: Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxyäthyl, 1-, 2- oder 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-l-methyl-äthyl, l-Methyl-2-hydroxyäthyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl oder 6-Hydroxyhexyl. Falls R2 Cycloalkyl bedeutet, so steht Cycloalkyl vorzugsweise für einen der oben angegebenen Re-
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ste. Aralkyl hat 7 bis 15, vorzugsweise 7 bis 11 C-Atome und ist vorzugsweise 2-Phenyläthyl, ferner Benzyl, 1-Phenyläthyl, l-Methyl-2-phenyläthyl, 1,1 -Dimethyl-2-phenyläthyl, 2-Methyl-2-phenyläthyl, 2,2-Dimethyl-2-phenyläthyl, 1,2-Dimethyl-2-phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, l-Methyl-3-phenylpropyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Phenyl-butyl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, 2-(l-Naphthyl)äthyl oder 2-(2-Naphthyl)äthyl.
Falls R2 eine Aralkylgruppe bedeutet, so kann der Arylrest darin ein- bis dreifach durch Alkyl, Alkoxy, OH, F und/oder Cl oder einfach durch Methylendioxy substituiert sein. Falls Alkyl- oder Al-koxygruppen als Substituenten im Arylrest stehen, so haben diese 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome; der substituierte Aralkylrest darf aber insgesamt nicht mehr als 15 C-Atome enthalten. Vorzugsweise hat der substituierte Aralkylrest insgesamt 7-11 C-Atome. Als Alkylgruppen kommen insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isop-ropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Octyl in Frage, als Alkoxygruppen insbesondere Methoxy, ferner Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy oder n-Oxtyloxy. Bevorzugte substituierte Arylreste sind vor allem Alkoxyphenyl wie o-, m- oder p-Methoxy-phenyl, o-, m- oder p-Äthoxyphenyl, Dialkoxyphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5- oder besonders bevorzugt 3,4-Dimethoxyphenyl, Trialkoxyphenyl wie 3,4,5-Trimethoxyphenyl, Methylendioxyphenyl wie 3,4-Methylendioxyphenyl, ferner z.B. Alkylphenyl wie o-, m-oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Äthylphenyl, o-, m- oder p-Isopropyl-phenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, Dialkylphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, Trialkylphenyl wie 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,6-Dimethyl-4-tert.-butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl wie 3,4-Dihydroxyphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl. Die Arylreste können auch zwei verschiedene Substituenten tragen; Beispiele dafür sind 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl und 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl. Im einzelnen ist 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl ein besonders bevorzugter substituierter Aralkylrest. Weitere besonders bevorzugte substituierte Aralkylreste sind z.B. 2-(p-Methoxyphenyl)äthyl, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)äthyl und 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)äthyl.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein asymmetrisches C-Atom und können in den Substituenten R1 und R2 weitere asymmetrische C-Atome enthalten. Sie können daher in racemischer oder in optischaktiver Form vorliegen.
In der Regel fallen sie bei der Synthese als Racemate an.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch unbedenklicher Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) ein Epoxid der Formel
R^"OCH 0
-O-CE„-CH-CH. \/
0
oder einen Ester eines Alkohols der Formel
R^CH.
(IIa')
-0-CH_.-CK-CH_.-X
OH
in welchen X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel b) ein Phenoxypropanolamin der Formel
R1-OCH,
(Hb)
\ /)— 0-CH2-CH-CE2-NH2 ^
OH
mit einem Ester der Formel
X-R2
(I.IIb)
(IIa)
H,N-R2
(lila)
umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
In den Ausgangsstoffen der Formeln IIa' und Illb kann der Rest 15 X vorhanden sein. Dieser Rest bedeutet eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, vorzugsweise Cl oder Br, ferner auch J oder z.B. Alkylsulfonyloxy mit vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen wie Methansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy mit vorzugsweise 6 bis 10 C-Atomen wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder 1-20 oder 2-Naphthalinsulfonyloxy.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; „Organic Reac-25 tions", John Wiley und Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Bedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt, teilweise neu. Die neuen Ausgangsstoffe 30 können nach bekannten Verfahren, in der Regel in Analogie zu den bekannten Ausgangsstoffen, hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I um-35 setzt.
Nachfolgend haben die Reste R1, R2 und X die bei den Formeln I bzw. IIa' angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Im einzelnen sind die Ausgangsstoffe der Formel IIa in der Regel 40 neu. Sie sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin. Primäre Amine der Formel IIb können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Epoxiden der Formel IIa mit Ammoniak oder mit Benzyl-amin sowie anschliessende hydrogenolytische Entfernung der Benzyl-45 gruppe. Ausgangsstoffe der Formeln lila und Illb sind in der Regel bekannt. Die Amine der Formel lila können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Illb durch Umsetzung mit Ammoniak oder durch Reaktion mit Benzylamin und anschliessende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe erhalten werden. Verbin-50 düngen der Formeln IIa' und Illb, in denen der Rest X andere funk-tionnell abgewandelte OH-Gruppen bedeutet, können durch funktionelle Abwandlung der entsprechenden Alkohole erhalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Alkyl- oder Arylsulfonylhalogeniden in Gegenwart von Pyridin.
55 Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IIa, IIa' bzw. IIb mit den Verbindungen der Formel lila bzw. Illb gelingt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 200° C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 120° C. Als inerte Lösungsmittel sind diejenigen geeig-60 net, die für derartige Aminierungen aus der Literatur bekannt sind, beispielsweise Wasser, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropa-nol, n-Butanol; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloro-65 form oder Trichloräthylen; Nitrile wie Acetonitril; Amide wie Dimethylformamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Es können auch Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Amine werden zweckmässig mindestens im Molverhältnis 1:1 oder im Uber-
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schuss verwendet; verwendet man sie im Überschuss, so können sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Es ist auch möglich, eine weitere Base zuzusetzen, z.B. eine anorganische Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-bicarbonat oder Kaliumbicarbonat. Geht man von Ausgangsverbindungen aus, die so konstituiert sind, dass bei der Umsetzung 1 mol Säure abgespalten wird (z.B. von Halohydrinen, so dass Halogenwasserstoff abgespalten wird), so ist es zweckmässig, entweder eine zusätzliche Base oder einen Überschuss des Amins einzusetzen.
Falls X eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, kann sich auch der Zusatz eines sauren Katalysators empfehlen, z.B. einer anorganischen Säure (wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure) und/oder einer organischen Säure (wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder p-Toluolsulfonsäure). Ein Überschuss der Säure kann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die erforderlichen Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 10 min und 7 Tagen, je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und der Reaktionstemperatur. Man kann auch unter Druck (bis zu etwa 200 atm) arbeiten und so die Reaktion beschleunigen.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure wie Orthophosphorsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocycli-sche ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicyl-säure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfon-säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono-und -disulfonsäuren. Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Weisen die Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren und in reiner Form gewinnen kann.
Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetyl-weinsäure, ß-Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure.
Weiterhin ist es möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optischaktiv sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topi-kale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Poly-
äthylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur s parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet io werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/ oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder 15 mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein odermehrere Vitamine.
Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Herz- und Kreislaufmitteln, insbesondere ^-Rezeptorenblockern, verabreicht, vorzugsweise in Dosie-20 rungen zwischen etwa 0,5 und 200 mg, insbesonderes zwischen 2 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 4 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der 25 eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verab-folgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, ' welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. 30 Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten übliche Aufarbeitung: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem or-35 ganischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Chloroform oder Dichlor-methan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/ oder Kristallisation.
Fumarat bedeutet das neutrale Salz (aus 2 mol Base und 1 mol 40 Fumarsäure).
Beispiel I.Em Gemisch von 22 g rohem öligem l-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan [erhältlich durch 4stündiges Erhitzen von 45 p-Hydroxybenzylalkohol mit Allylalkohol auf 150° C und Reaktion des erhaltenen p-Allyloxymethylphenols (Kp. 123 bis 125° Cj
0.01 mm) mit Epichlorhydrin] und 20 g 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-amin wird 12 h bei 25° C gerührt. Das erhaltenen l-(p-Allyloxy-methylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthylamino]propan-2-ol
50 wird mit 60 ml Äthanol versetzt, abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Hydrochlorid, F. 126° C.
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: l-(o-Allyloxymethylphenoxy)-3-(2-phenyläthylamino)propan-2-
01, Fumarat, F. 93° C.
55 l-(o-AUyloxymethylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl-amino]propan-2-ol, Fumarat, F. 110° C.
l-(p-Allyloxymethylphenoxy)-3-(2-phenyläthylamino)propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 150° C.
l-(p-AUyloxymethylphenoxy)-3-( 1,1 -dimethyl-2-phenyläthyl-60 amino)propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 142° C.
l-(o-Propargyloxymethylphenoxy)-3-(2-phenyläthyl-amino)propan-2-ol, Fumarat, F. 85° C.
l-(o-Propargyloxymethylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)äthylamino]propan-2-ol, Fumarat, F. 115° C. 65 l-(o-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)äthylamino]propan-2-ol, Fumarat, F. 116°C.
l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)äthylamino]propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 126° C.
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1 -(o-2-Allyloxyäthoxymethylphenoxy)-3-( 1,1 -dimethyl-2-phenyl-äthylamino)propan-2-ol, Fumarat, F. 115° C.
l-(o-2-Allyloxyäthoxymethylphenoxy-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)äthylamino]propan-2-ol, Fumarat, F. 95° C.
l-(o-Cyclopentoxymethylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy- s phenyl)äthylamino]propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 127° C.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 22 g l-(o-Allyloxymethylphenoxy)-2,3-epoxy-propan und 33 ml Isopropylamin in 45 ml Äthanol wird 14 h bei io 20 C stehengelassen. Man dampft ein, löst den Rückstand in Äthyl-acetat und extrahiert mit verdünnter Salzsäure. Die wässerige Phase wird alkalisch gemacht und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(o-Allyloxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fumarat, F. 106 C. 15
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: l-(m-Allyloxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fumarat, F. 90° C.
1 -(p-Allyloxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fumarat, F. 103° C. 20
l-(p-Allyloxymethylphenoxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol, Fumarat, F. 148° C.
l-(o-Propargyloxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fumarat, F. 177° C.
1 -(o-Propargyloxymethylphenoxy)-3-tert.butylaminopropan-2- 25 ol, Fumarat, F. 166° C.
l-(o-2-Methoxyäthoxymethylphenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 95° C.
l-(o-2-Methoxyäthoxymethylphenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 115° C. 30
l-(o-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 90° C.
l-(o-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 132°C.
1 -(p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-isopropylamino- 35 propan-2-ol, Fumarat, F. 100° C.
l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-2-ol, Hemifumarat, F. 105° C.
l-(o-2-Allyloxyäthoxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fumarat, F. 92° C. 40
l-(o-2-Allyloxyäthoxymethylphenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 122°C.
l-(o-Cyclopentoxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Hydrochlorid, F. 124° C.
l-(o-Cyclopentoxymethylphenoxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol, Hydrochlorid, F. 128° C.
Beispiel 3:
Ein Gemisch von 25,7 g l-Chlor-3-(p-allyloxymethyl-phenoxy)propan-2-ol und 50 g 2-(3,4-Dimethoxyphenly)äthylamin wird 18 h auf 100° C erhitzt, abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält l-(p-Allyloxymethylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)äthylamino]propan-2-ol. Hydrochlorid, F. 126° C.
Beispiel 4:
Ein Gemisch aus 22,3 g l-(p-Allyloxymethylphenoxy)-3-amino-propan-2-ol [erhältlich durch Umsetzung von l-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan mit NH3], 13,8 g Kaliumcarbonat, 27,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthylbromid und 100 ml n-Butanol wird unter Rühren 24 h gekocht. Man saugt ab, dampft das Filtrat ein, arbeitet wie üblich auf und erhält l-(p-Allyloxymethylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthylamino]propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 126°C.
Beispiel 5:
Analog Beispiel 2 erhält man aus (2S)-l-(-p-2-Isopropoxyäthoxy-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan [erhältlich durch Umsetzung von (2S)(+)-1 -p-T oluolsulfonyloxy-2,3-isopropylidendioxypropan mit p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenol zu (2R)-l-(p-2-Isopropoxy-äthoxymethylphenoxy)-2,3-isopropylidendioxypropan, Hydrolyse an Ionenaustauscher I (Merck) zu (2S)-l-(p-2-Isopropoxyäthoxy-methylphenoxy)propan-2,3-diol, Überführung in das 3-Mono-p-to-luolsulfonat und Behandeln desselben mit NaOH] mit Isopropylamin das (2S)-1 -(p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-isopropyl-aminopropan-2-ol. Fumarat, F. 89 bis 91° C; [a] 2ß — 8,6° (c = 0,1 ; Wasser).
Analog erhält man aus (2R)-l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan und Isopropylamin das (2R)-l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol. Fumarat, F. 90 bis 91° C; [a] ^ + 8,6° (c = 0,1 ; Wasser).
Beispiel 6:
Ein Gemisch aus 28,3 g l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-aminopropan-2-ol, 13,8 g Kaliumcarbonat, 21,4 g Iso-propyl-p-toluolsulfonat und 200 ml Dioxan wird unter Rühren 30 h gekocht. Man saugt ab, dampft das Filtrat ein, arbeitet wie üblich auf und erhält l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol. Fumarat, F. 100° C.

Claims (2)

630337 2 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Pheno-xy-2-hydroxy-l-aminopropanen der Formel r1och2
(I)
O-CH2chohch2nhr worin:
R1 Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl mit jeweils insgesamt 2 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Ato-men und
R2 Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen, Cyclo- 15 alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls im Arylteil ein- bis dreifach durch Alkyl, Alkoxy, OH, F und/oder Cl oder einzig durch Methylendioxy substituiertes Aralkyl mit insgesamt 7 bis 15 C-Ato-men bedeuten sowie deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, 20 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxid der Formel
R1OCH
(IIa)
o-ch2-ch-ch2
25
oder einen Ester eines Alkohols der Formel r1och2
x>~
(IIa') 30
CH--CH-CH--X
2 ! 2
OH
in welchen X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe be- 35 deutet, mit einem Amin der Formel
H,N—R2
(ma)
umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 40
2. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Pheno-xy-2-hydroxy-l-aminopropanen der Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenoxypropanol-amin der Formel
R1—OCH
45
2 V=r\
(IIb)
^-o-ch2-ch-ch2-nh2
OH
mit einem Ester der Formel
X-R2
(Illb)
worin X wie oben definiert ist, umsetzt, und gewünschtenfalls eine er- 55 haltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
JPS56144222A (en) * 1980-04-10 1981-11-10 Teijin Ltd False twisted crimped yarn
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4472427A (en) * 1980-12-23 1984-09-18 Merck & Co., Inc. (Aralkylamino-2-OR-propoxy)heterocyclic compounds
DE3125636A1 (de) * 1981-06-30 1983-01-13 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 1-(p-2-isopropoxyethoxymethyl-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol zur senkung des augeninnendrucks und ophtalmikum, enthalten diese verbindung
FR2512443A1 (fr) * 1981-09-10 1983-03-11 Synthelabo Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS5891855A (ja) * 1981-11-27 1983-05-31 株式会社クラレ 寝装用ポリエステル繊維ステープル綿およびその製造法
DE3151201A1 (de) * 1981-12-23 1983-07-28 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
US4665094A (en) * 1985-08-29 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers for treatment of elevated intraocular pressure
US4945182A (en) * 1985-12-24 1990-07-31 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers
WO1988007036A1 (en) * 1987-03-16 1988-09-22 University Of Florida LABILE KETONE DERIVATIVES OF 3-SUBSTITUTED-1-ALKYLAMINO-2-PROPANOLS AND THEIR USE AS beta-ADRENERGIC BLOCKERS
EP0300290B1 (de) * 1987-07-21 1991-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxypropanolamine
ES2011584A6 (es) * 1989-05-26 1990-01-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina.
DE3920369A1 (de) * 1989-06-22 1991-01-10 Merck Patent Gmbh Migraenemittel
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
CN100338026C (zh) * 2002-07-12 2007-09-19 北京四环医药科技股份有限公司 制备比索洛尔及其盐的改进方法
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
SI1583542T1 (sl) * 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
NZ577031A (en) * 2003-05-30 2010-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US20060281818A1 (en) * 2005-03-21 2006-12-14 Sucampo Ag, North Carolina State University Method for treating mucosal disorders
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007054896A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
EP2049102A4 (de) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Polymorphe formen eines hmg-coa-reduktasehemmers und verwendung
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008112287A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-beta blocker conjugates
WO2012149266A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds for treating cancer, for administering, and for pharmaceutical compositions
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
PH12018502155B1 (en) 2016-04-20 2024-03-27 Servier Lab Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid
RS66416B1 (sr) 2019-01-18 2025-02-28 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
GB2627294A (en) 2023-02-20 2024-08-21 Novumgen Ltd A fast-disintegrating tablet of bisoprolol or pharmaceutically acceptable salts thereof and its process of preparation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH477400A (de) * 1964-09-10 1969-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Amine
US3483221A (en) * 1964-09-10 1969-12-09 Ciba Geigy Corp 1 - (isopropylamino)-2-hydroxy-3-(alkenyloxyphenoxy) - propanes and the salts thereof
SE358382B (de) * 1967-12-18 1973-07-30 Boehringer Sohn Ingelheim
GB1285038A (en) * 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
DE2065985A1 (de) * 1969-05-16 1977-08-04 Yoshitomi Pharmaceutical Phenoxyaminopropanolverbindungen
SE372762B (de) * 1969-05-21 1975-01-13 Haessle Ab
GB1276968A (en) * 1970-01-15 1972-06-07 Lepetit Spa Improvements in or relating to phenylacetamides and the preparation thereof
SE354851B (de) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US3929856A (en) * 1971-12-14 1975-12-30 Parke Davis & Co 1-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)-3-(phenoxy)-2-propanols
US4145442A (en) * 1972-04-04 1979-03-20 Aktiebolaget Hassle Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases
SE386892B (sv) * 1972-07-06 1976-08-23 Haessle Ab Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar
US4084002A (en) * 1973-02-28 1978-04-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and method of use
US3966770A (en) * 1975-03-25 1976-06-29 Smithkline Corporation 4-Hydroxy-α-[(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylaminoethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)benzyl alcohol
US4067904A (en) * 1975-12-19 1978-01-10 Mead Johnson & Company Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2367053A1 (fr) 1978-05-05
YU40820B (en) 1986-06-30
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GB1532380A (en) 1978-11-15
US4171370A (en) 1979-10-16
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IT1091303B (it) 1985-07-06
DE2645710C2 (de) 1985-06-27
AU2946477A (en) 1979-04-12
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PT67083B (de) 1979-02-22
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ES463022A1 (es) 1978-12-16
NL185665B (nl) 1990-01-16
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NL930020I2 (nl) 1993-09-16
PT67083A (de) 1977-10-01
US4258062A (en) 1981-03-24
IL53063A (en) 1981-06-29

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