RS66416B1 - 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene - Google Patents

6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene

Info

Publication number
RS66416B1
RS66416B1 RS20250015A RSP20250015A RS66416B1 RS 66416 B1 RS66416 B1 RS 66416B1 RS 20250015 A RS20250015 A RS 20250015A RS P20250015 A RSP20250015 A RS P20250015A RS 66416 B1 RS66416 B1 RS 66416B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
prepared
amino
mmol
disclosed
methyl
Prior art date
Application number
RS20250015A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael H Serrano-Wu
Mark Chambers
Erica Goldsmith
Jason Tierney
Karamjit Jandu
David Clark
Paul Hinchliffe
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=71613436&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66416(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS66416B1 publication Critical patent/RS66416B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PATENTNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava polaže pravo prvenstva na osnovu američke patentne prijave br.62/794,234, podnete 18. januara 2019. godine.
POZADINA
[0002] PCSK9, takođe poznat kao „proproteinska konvertaza subtilisin/keksin tip 9“, pripada familiji sekretornih proproteinskih konvertaza i igra važnu ulogu u metabolizmu holesterola. PCSK9 povećava nivoe holesterola LDL u cirkulaciji putem pojačane degradacije LDL receptora, nezavisno od svoje katalitičke aktivnosti. Sekretovani PCSK9 se vezuje za domen A epidermalnog faktora rasta (EGFA) LDL receptora (LDLR) na površini ćelije, a kompleks PCSK9/LDL receptor se internalizuje u endozomske/lizozomske kompartmente. Pojačan afinitet vezivanja PCSK9 za LDL receptor pri kiseloj pH vrednosti kasnih endozoma/lizozoma smanjuje recikliranje LDL receptora i umesto toga usmerava LDL receptore na lizozomsku degradaciju. Studije genetske asocijacije su pokazale da su mutacije gubitka funkcije u PCSK9 povezane sa niskim nivoima LDL-C u plazmi i smanjenjem incidence neželjenih kardiovaskularnih događaja.
[0003] Drugi biološki put koji uključuje efekat PCSK9 na LDL receptore je nastanak septičkog šoka. Septički šok je često fatalna komplikacija teške mikrobne infekcije (sepsa) koja pokreće nekontrolisani sistemski inflamatorni odgovor i naknadno otkazivanje organa. Sepsa potiče od mikrobnih ćelijskih zidova koji sadrže patogene lipidne delove kao što je lipopolisaharid (LPS; gram-negativne bakterije). LPS su potentni ligandi za urođene imunološke receptore sisara [tolični receptori (TLR)] i stoga imaju istaknutu ulogu u septičkom inflamatornom odgovoru (septički šok ili sepsa).
[0004] PCSK9 smanjuje unos LPS od strane LDL receptora jetre, tako da slobodni LPS prekomerno stimuliše imuni odgovor tela na patogen, što dovodi do sepse. Dakle, inhibicija PCSK9 je korisna u očuvanju LDL receptora jetre kako bi se postiglo sistemsko čišćenje patogena i detoksikacija kao odgovor na sepsu. Međutim, osim antibiotske terapije, trenutno ne postoje efikasni tretmani za sepsu ili septički šok.
[0005] Za kardiovaskularne bolesti postoji malo opcija za inhibiciju PCSK9. Statini zapravo povećavaju ekspresiju PCSK9 u HepG2 ćelijama i u primarnim ljudskim hepatocitima putem povećane ekspresije SREBP-2, transkripcionog faktora koji povećava ekspresiju LDLR i PCSK9 gena. Pošto povišeni nivo PCSK9 smanjuje broj LDL receptora na površini ćelije, povećanje doze statina nije uspelo da postigne proporcionalne efekte snižavanja LDL holesterola.
[0006] Dva monoklonska antitela (mAb) koja se selektivno vezuju za ekstracelularni PCSK9 i sprečavaju njegovu interakciju sa LDL receptorom, alirokumab i evolokumab, nedavno su dobila odobrenje FDA za snižavanje nivoa LDL-C. U kliničkim ispitivanjima, alirokumab je pokazao smanjenje nivoa LDL za oko 50% u poređenju sa placebom. Elbitar et al., Expert Opin Therapeutic Patents 2016 26:1377-1392. Pacijenti koji su uzimali evolokumab pokazali su smanjenje nivoa LDL za oko 60-75%. Potentnost ovih lekova pokazuje potencijal inhibitora PCSK9 da budu efikasni tretmani za osobe sa hiperholesterolemijom i drugim kardiovaskularnim bolestima. Međutim, oba leka sa antitelima zahtevaju intravensku primenu i mogu izazvati alergijske reakcije ili druge štetne imunološke odgovore u telu.
[0007] Shentao et. al. (European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol.162, pages 212-233) daje pregled razvoja inhibitora PCSK9 malih molekula objavljenih u literaturi i patentnim prijavama, i otkriva različite pristupe koji su korišćeni za modulaciju funkcionalne aktivnosti PCSK9 pomoću malih molekula.
[0008] Kardiovaskularne bolesti često zahtevaju lečenje tokom celog života osobe, za razliku od infekcije koja može biti epizodna. Stoga, lakoća doziranja i primene postaju ključni faktori za pridržavanje pacijenata terapijama sa lekovima za održavanje. Postoji potreba za inhibitorima PCSK9 sa povećanom efikasnošću i većom lakoćom primene, što se može postići inhibitorima PCSK9 malih molekula.
SAŽETAK
[0009] Prvo otelotvorenje ovog predmetnog pronalaska pruža jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje je
[0010] Gorenavedeno jedinjenje se ovde naziva jedinjenjem pronalaska ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0011] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0012] Treće otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje pronalaska za upotrebu kao lek.
[0013] Četvrto otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje pronalaska za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti.
[0014] Ovde su otkrivena jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti i stanja koja imaju koristi od inhibicije PCSK9. Ove bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, kardiovaskularne bolesti, kao što su hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hiperlipoproteinemija, hipertrigliceridemija, dislipidemija, dislipoproteinemija, ateroskleroza, hepatična steatoza, metabolički sindrom i koronarna arterijska bolest.
[0015] Peto otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža jedinjenje pronalaska za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti, dalje obuhvatajući istovremenu primenu jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa.
[0016] Ovde su obezbeđene kombinovane terapije jedinjenja formule (I) sa monoklonskim antitelima, statinima i drugim kardiovaskularnim agensima koji mogu poboljšati kardiovaskularnu terapijsku korist iznad sposobnosti same adjuvantne terapije.
DETALJNI OPIS
[0017] Ovde su otkrivena jedinjenja formule (I)
pri čemu:
A se bira iz grupe koju čine H, halo, hidroksi, alkil, tioalkil, alkenil, alkoksi, aciloksi, cijano, cikloalkila, -C(O)OR<6>i -C(O)NR<6>R<7>;
B se bira iz grupe koju čine H, alkil i halo, ili
A i B zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani heteroaril;
X je NR<5>ili O;
R<1>i R<1'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i alkil; ili
ako je n 0, R<1>i R<1'>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-8 člani cikloalkil ili cikloalkenil prsten;
R<2>se bira iz grupe koju čine H, halo, alkil, alkoksi, amidoalkil, aminoalkil, hidroksialkil, alkilamino, cijano i hidroksi; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; ili
R<1'>i R<2>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten;
R<2'>se bira iz grupe koju čine H, halo, alkil, alkoksi, amidoalkil, aminoalkil i cijano, ili
R<2>i R<2'>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 8-člani cikloalkil ili heterociklil prsten;
svaki R<3>i R<4>je nezavisno H ili alkil; ili
R<2>i R<3>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; i
R<5>je H ili alkil; ili
R<1>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; ili
R<2>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; ili
svaki R<6>i R<7>je nezavisno H ili alkil;
Y se bira iz grupe koju čine aril, heteroaril i heterociklil;
i
n je 0 ili 1.
[0018] Ovde su otkrivena jedinjenja formule (I')
pri čemu:
A se bira iz grupe koju čine H, halo, alkil, tioalkil, alkenil, alkoksi, aciloksi, cijano, cikloalkil, - C(O)OR<6>i -C(O)NR<6>R<7>;
B se bira iz grupe koju čine H, alkil i halo;
R<1>i R<1'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i alkil; ili
ako je n 0, R<1>i R<1'>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-8 člani cikloalkil prsten;
R<2>se bira iz grupe koju čine H, halo, alkil, alkoksi, amidoalkil, aminoalkil, hidroksialkil, alkilamino, cijano i hidroksi; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; ili
R<1'>i R<2>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten;
R<2'>se bira iz grupe koju čine H, halo, alkil, alkoksiy, amidoalkil, aminoalkil i cijano; ili
R<2>i R<2'>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 8-člani cikloalkil ili heterociklil prsten;
svaki R<3>i R<4>je nezavisno H ili alkil; ili
R<2>i R<3>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; i
R<5>je H ili alkil; ili
R<1>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; ili
R<2>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten; ili
svaki R<6>i R<7>je nezavisno H ili alkil;
Het je heteroaril ili heterociklil; i
n je 0 ili 1.
[0019] Sva otkrića u nastavku i ovde se smatraju otkrićima formule (I) i formule (I').
[0020] U otkriću, A se bira iz grupe koju čine H,
hidroksi, tioalkil, alkil, alkoksi, aciloksi, cijano, cikloalkil, -C(O)OR<6>i -C(O)NR<6>R<7>. U otkriću, A je H, dok je u drugim otkrićima A alkil, kao što je tioalkil. U otkriću, A se bira iz grupe koju čine -SCH3, -SCHF2i -OCHF2. U otkriću, A je alkoksi. U otkriću, A je cikloalkil. U otkriću, B je H.
[0021] U otkriću, A i B se uzimaju zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani da bi formirali pirolil ili tienil prsten, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više alkila.
[0022] U otkriću, X je poželjno NR5. U otkriću, Y je poželjno heteroaril ili heterociklil.
[0023] U otkriću, R<1>i R<1>' su svaki H. Međutim, kada je n 0, R<1>i R<1'>, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani cikloalkil prsten. U otkriću, cikloalkil je monocikličan ili bicikličan. U otkriću, R<1>i R<1'>, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani cikloalkenil prsten. U otkriću, cikloalkil prsten je ciklopentil prsten, kao što je S,S-ciklopentil. U otkriću, cikloalkil prsten je supstituisan sa hidroksilom ili hidroksialkilom.
[0024] U otkriću, R<2>se bira iz grupe koju čine H, halo, alkil, alkoksi, amidoalkil, aminoalkil, alkilamino, cijano i hidroksil. U otkriću, R<2>je C1-3alkil. R<2>može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine amino, amido, cijano, hidroksi i heterociklil. U otkriću, R<2>je C1-3alkil, dok je u otkriću, R<2'>H.
[0025] U otkriću, R<1>i R<2>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten. U otkriću, R<1'>i R<2>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten. U otkriću, R<2>i R<2'>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 8-člani cikloalkil ili heterociklil prsten.
[0026] U otkriću, R<3>je C1-3alkil, dok je u drugim otkrićima, R<3>H. U otkriću, R<4>je H.
[0027] U otkriću, R<2>i R<3>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten. U otkriću, R<1>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten. U otkriću, R<2>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5-8 člani cikloalkil ili heterociklil prsten.
[0028] U otkriću, Y je monociklični heteroaril, kao što je, ali ne ograničavajući se na, piridinil, pirazinil, pirimidinil i tiazolil. U otkriću, Y je monociklični heteroaril, kao što su, ali ne ograničavajući se na, piridinil, pirazinil i pirimidinil. U otkriću, Y se bira iz grupe koju čine triazenil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil i triazolil. Monociklični heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, tioalkil, alkoksid, alkoksikarbonil, amid, karboksil, cijano, halo, heteroaril, nitro, sulfonamid i tioalkil. U otkriću, Y je monociklični heteroaril koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, tioalkil, alkoksid, alkoksikarbonil, amid, karboksil, cijano, halo, aril, heteroaril, heterociklil, nitro, sulfonamid i tioalkil.
[0029] U otkriću, monociklični heteroaril je supstituisan sa arilom, heteroarilom ili heterociklilom izabranim iz grupe koju čine fenil, piridinil, 2-hidroksipiridinil, piperidinonil, 2-hidroksi-1-metilpiridinil, triazolil, imidazolidinonil, pirimidonil, 2-hidroksiizohinolinil, 3-hidroksipiridazinil, pirolidinonil, pirazolil i morfolinonil. U otkriću, Y je 6-člani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril je supstituisan sa heteroarilom ili heterociklilom koji je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, CN, alkil, alkoksif, hidroksi, karboksil, -CO2alkil i tetrazolil. U otkriću, monociklični heteroaril se nalazi u para položaju A u odnosu na X.
[0030] U otkriću, Y je biciklični heteroaril, kao što su, ali ne ograničavajući se na, benzotiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, triazolopiridinil, tiazolopiridinil, hinolinil i hinoksalinil. Biciklični heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, hidroksialkil, tioalkil, alkoksid, alkoksikarbonil, amid, karboksil, cijano, halo, heteroaril, nitro i sulfonamid. U otkriću, biciklični heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine tioalkil, alkoksikarbonil, amid, karboksil, halo i heteroaril.
[0031] U otkriću, Y je supstituisan sa amido supstituentom formule -C(O)NR<8>R<9>ili -NR<9>C(O)R<10>, pri čemu
R<8>i R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, heterociklil i heteroaril; ili
R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični ili heteroarilni prsten; i
R<10>je alkil.
[0032] U otkriću, Y je supstituisan sa sulfonamido supstituentom formule -S(O)2NR<8>R<9>ili -NR<9>S(O)2R<10>; pri čemu
R<8>i R<9>nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil i heteroaril; ili
R<8>i R<9>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten; i
R<10>je alkil.
1
[0033] Otkriće varijable Y u formuli (I) se takođe smatra otkrićem varijable Het u formuli (I').
[0034] U otkriću, R<8>i R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, metil, etil, triazolil i pirazolil. U otkrićugde je jedan ili oba R<8>i R<9>alkil, svaki alkil je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, metoksid, karboksil, cijano, hidroksi, dimetilamino, etoksikarbonil, fenil, metoksifenil, oksadiazolil, tetrazolil, 2-metil-tetrazolil, triazolil, 1-metiltriazolil, 4-metiltriazolil i 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onil. U otkriću, R<8>i R<9>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten izabran iz grupe koju čine aziridin, izotiazolidin-1,1-dioksid, azetidin, tiazol-4(5Hn)-on, morfolin, piperidin, piperazin, pirolidin, tiomorfolin-1,1-dioksid, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan. U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten izabran iz grupe koju čine 2,8-diazaspiro[5,5]undecen, tetrahidroimidazo[1,2-a]piracin, oktahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin, tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin, 2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan, tetrahidropirolo[3,4-c]pirazol, tiomorfolin, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan, 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-on, tetrahidro-1,7-naftiridin, 1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, tetrahidropirolo[3,4-d]imidazol, pirimidin, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan, heksahidro-3H-oksazolo[3,4-a]pirazin-3-on, 1-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan, oktahidrociklopent[c]pirol, tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piracin, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan, 2,6-diazaspiro[3.4]oktan, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan, 1-oksa-8λ2-azaspiro[4.5]dekan, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan, tetrahidrofuran, oksadiazol, triazol, piridinon, tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3(2H)-ona, piperidinon, 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan, 5-oksa-2,7-diazaspiro[3.5]nonan, pirazol i piridazin-3(2H)-on.
[0035] U otkriću, heterociklični prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkoksikarbonil, halo, hidroksi, cijano, karboksil i heterociklil. U otkriću, heterociklični prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, etoksikarbonil, halo, hidroksi, cijano, karboksil i oksetanil.
[0036] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat pogodan za upotrebu kod ljudi, koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
Farmaceutski preparati mogu se koristiti za lečenje ili sprečavanje stanja ili bolesti kao što je ovde opisano.
Definicije
[0037] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju značenje koje je opšte poznato stručnjaku iz oblasti ovog otkrića. Sledeće reference pružaju stručnjaku opšte definicije mnogih termina korišćenih u ovom otkriću: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed.1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Kako se koriste ovde, sledeći termini imaju značenja koja su im pripisana u nastavku, osim ako nije drugačije navedeno.
[0038] U ovom otkriću, „obuhvata“, „obuhvatajući“, „sadrži“ i „ima“ i slično mogu imati značenje koje im je pripisano u zakonu o američkim patentima i mogu značiti „uključuje“, „uključujući“ i slično; „sastoji se u suštini od“ ili „sastoji se u suštini“ takođe ima značenje pripisano u zakonu o američkim patentima i termin je otvoren, dozvoljavajući prisustvo više od onoga što je navedeno sve dok osnovne ili nove karakteristike onoga što je navedeno nisu promenjene prisustvom više od onoga što je navedeno, ali isključuje ranije poznata otelotvorenja.
[0039] Osim ako nije izričito navedeno ili očigledno iz konteksta, kako se koristi ovde, termin „ili“ se shvata kao inkluzivan. Osim ako nije izričito navedeno ili očigledno iz konteksta, kako se koriste ovde, termini „jedan“, „jedna“ i „jedno“ se shvataju kao jednina ili množina.
[0040] Termin „akil“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu koju predstavlja opšte formula hidrokarbilC(O)-, poželjno alkilC(O)-.
[0041] Termin „akilamino“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na amino grupu supstituisanu akil grupom i može da bude predstavljen, na primer, formula hidrokarbilC(O)NH-.
[0042] Termin „akiloksi“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu koju predstavlja opšte formula hidrokarbilC(O)O-, poželjno alkilC(O)O-.
[0043] Termin „alkoksi“ odnosi se na alkil grupu, poželjno nižu alkil grupu, sa vezanim kiseonikom. Reprezentativne alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, propoksi, terc-butoksi i slično.
[0044] Termin „alkoksialkil“ odnosi se na alkil grupu supstituisanu alkoksi grupom i može da bude predstavljen opštom formulom alkil-O-alkil.
[0045] Termin „alkenil“, kako se koristi ovde, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži barem jednu dvostruku vezu i treba da obuhvati i „nesupstituisane alkenile“ i „supstituisane alkenile“, od kojih se drugi odnose na ostatke alkenila koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkenil grupe. Takvi supstituenti mogu da se jave na jednom ili više ugljenika koji su obuhvaćeni ili nisu obuhvaćeni jednom ili više dvostrukih veza. Štaviše, takvi supstituenti obuhvataju sve one koji su predviđeni za alkil grupe, kao što je razmatrano ispod, osim kada je stabilnost previsoka. Na primer, razmatra se supstitucija alkenil grupa jednim ili više alkil, karboalkil, aril, heterociklil ili heteroaril grupe.
[0046] „Alkil“ grupa ili „alkan“ imaju prav lanac ili su razgranati nearomatičnim ugljovodonikom koji je potpuno zasićen. Tipično, alkil grupa sa pravim ili razgranatim lancem ima od 1 do oko 20 ugljenikovih atoma, poželjno od 1 do oko 10, osim ako nije drugačije definisano. Primeri alkil grupa sa pravim i razgranatim lancem uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, pentil i oktil. C1-C6alkil grupa pravog lanca ili razgranata alkil grupa takođe se navode i kao „niža alkil“ grupa.
[0047] Štaviše, termin „alkil“ (ili „niži alkil“) kako se koristi kroz specifikaciju, primere i zahteve, namenjen je da uključi i „nesupstituisane alkile“ i „supstituisane alkile“, pri čemu se ovo drugo odnosi na alkilne delove koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika ugljovodonične okosnice. Takvi supstituenti, ako nije drugačije specificirano, mogu uključivati, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil, alkoksikarbonil, formil ili acil), tiokarbonil (kao što je tioestar, tioacetat ili tioformat), alkoksi, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili aromatični ili
1
heteroaromatični deo. Stručnjacima će biti jasno da delovi supstituisani na ugljovodoničnom lancu mogu i sami biti supstituisani, ako je to prikladno. Na primer, supstituenti supstituisanog alkila mogu uključivati supstituisane i nesupstituisane oblike amino, azido, imino, amido, fosforil (uključujući fosfonat i fosfinat), sulfonil (uključujući sulfat, sulfonamido, sulfamoil i sulfonat) i silil grupe, kao i etre, alkiltio, karbonile (uključujući ketone, aldehide, karboksilate i estre), -CF3, -CN i slično. Primeri supstituisanih alkila opisani su u nastavku. Cikloalkili mogu biti dalje supstituisani supstituentima iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkoksi, alkiltio, aminoalkil, karbonil-supstituisani alkil, -CF3, -CN i slično.
[0048] Termin kada se koristi u vezi sa hemijskim delom, kao što su acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi, namenjen je da uključi grupe koje sadrže od x do y ugljenika u lancu. Na pirmer, termin odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane zasićene ugljovodonične grupe, uključujući alkil grupe sa pravim lancem i alkil grupe sa razgranatim lancem koje sadrže od x do y ugljenika u lancu, uključujući haloalkil grupe kao što su trifluorometil i 2,2,2-trifluoroetil, itd. C0označava vodonik gde je grupa u terminalnom položaju, vezu ako je unutrašnja. Termini „C2-yalkenil“ i „C2-yalkinil“ odnose se na supstituisane ili nesupstituisane nezasićene alfatične grupe analogne u dužini i moguću supstituciju alkila opisanih iznad, ali koji respektivno sadrže barem jednu dvostruku ili trostruku vezu.
[0049] Termin „alkilamino“, kako se koristi ovde, odnosi se na amino grupu supstituisanu barem jednom alkil grupom.
[0050]Termin „alkiltio“, kako se koristi ovde, odnosi se na tiol grupu supstituisanu alkil grupom i može da ga predstavlja opšta formula alkilS-.
[0051] Termin „alkinil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu i namenjen je da uključi i „nesupstituisane alkinile“ i „supstituisane alkinile“, pri čemu se ovo drugo odnosi na alkinilne delove koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkinil grupe. Takvi supstituenti mogu da se jave na jednom ili više ugljenika koji su obuhvaćeni ili nisu obuhvaćeni jednom ili više trostrukih veza. Štaviše, takvi supstituenti obuhvataju sve one koji su predviđeni ua alkil grupe, kao što je razmatrano iznad, osim kada je stabilnost previsoka. Na primer, predviđena je supstitucija alkinil grupa jednim ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril grupa.
[0052] Termin „amid“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu
pri čemu svaki R<11>nezavisno predstavlja vodonik ili ugljovodoničnu grupu, ili se dva R<11>uzimaju zajedno sa N atomom za koji su vezani i dopunjuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0053] Termini „amin“ i „amino“ su prepoznati u struci i odnose se i na nesupstituisane i na supstituisane amine i njihove soli, npr. deo koji se može predstaviti sa
naznačeno time što svaki R<11>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu ili dva R<11>koji su uzeti zajedno sa atomom N za koji su vezani dopunjuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena. Termin „aminoalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu amino grupom.
[0054] Termin „aralkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu aril grupom.
[0055] Termin „aril“, uključuje supstituisane ili nesupstituisane aromatične grupe sa jednim prstenom u kojima je svaki atom prstena ugljenik. Poželjno je da je prsten 5- do 7-člani prsten, još poželjnije 6-člani prsten. Termin „aril“ takođe obuhvata sisteme policikličnih prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena naznačeno time što je barem jedan od prstenova aromatičan, npr. ostali ciklični
1
prstenovi mogu da budu cikloalkili, cikloalkeni, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Aril grupe obuhvataju benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilin i slično.
[0056] Termin „karbamat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu
naznačeno time što R<11>i R<12>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil grupu, kao što je alkil grupa, ili R<11>i R<12>zajedno sa intervenišućim atomima dopunjuju hetrocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0057] Termini „karbocikl“ i „karbociklični“, kako se ovde koriste, odnose se na zasićeni ili nezasićeni prsten u kojem je svaki atom prstena ugljenik. Termin karbocikl obuhvata i aromatične karbocikle i nearomatične karbocikle. Nearomatični karbocikli obuhvataju i cikloalkanske prstenove, u kojima su svi atomi ugljenika zasićeni, i cikloalkenske prstenove, koji sadrže barem jednu dvostruku vezu.
[0058] Termin „karbocikl“ uključuje 5-7-člane monociklične i 8-12-člane biciklične prstenove. Svaki prsten bicikličnog karbocikla može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Karbocikl obuhvata biciklične molekule u kojima se jedan, dva ili tri ili više atoma dele između dva prstena. Termin „sjedinjeni karbocikl“ odnosi se na biciklični karbocikl u kojem svaki od prstenova deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Svaki prsten sjedinjenog karbocikla može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. U primeru otkrića, aromatični prsten, npr. fenil, može biti kondenzovan sa zasićenim ili nezasićenim prstenom, npr. cikloheksanom, ciklopentanom ili cikloheksenom. Bilo koja kombinacija zasićenih, nezasićenih i aromatičnih bicikličnih prstenova, kako valencija dozvoljava, obuhvaćena je definicijom karbocikličnog. Primeri „karbocikala“ obuhvataju ciklopentan, cikloheksan, biciklo[2.2.1]heptan, 1,5-ciklooktadin, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]okt-3-en, naftalen i adamantan. Primeri sjedinjenih karbocikala obuhvataju dekalin, naftalen, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]oktan, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-inden i biciklo[4.1.0]hept-3-en. „Karbocikli“ mogu biti supstituisani na jednoj ili više pozicija koje mogu nositi atom vodonika.
1
[0059] „Cikloalkil“ grupa je ciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen. „Cikloalkil“ obuhvata monociklične i biciklične prstenove. Tipično, monociklična cikloalkil grupa ima od 3 do oko 10 atoma ugljenika, tipičnije od 3 do 8 atoma ugljenika osim ako nije drugačije definisano. Drugi prsten bicikličnog cikloalkila može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Karboalkil obuhvata biciklične molekule u kojima se jedan, dva ili tri ili više atoma dele između dva prstena. Termin „sjedinjeni cikloalkil“ odnosi se na biciklični cikloalkil u kojem svaki od prstenova deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Drugi prsten sjedinjenog bicikličnog cikloalkila može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. „Cikloalkenil“ grupa je ciklični ugljovodonik koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza.
[0060] Termin „karbociklilalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu karbocikl grupom.
[0061] Termini „karbonat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -OCO2-R<10>, naznačenu time što R<10>predstavlja hidrokarbil grupu.
[0062] Termin „karboksi“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu predstavljenu formulom -CO2H.
[0063] Termin „estar“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu -C(O)OR<10>naznačenu time što R<10>predstavlja hidrokarbil grupu.
[0064] Termin „etar“, kako se ovde koristi, odnosi se na ugljovodoničnu grupu povezanu preko kiseonika sa drugom ugljovodoničnom grupom. Shodno tome, supstituent etra hidrokarbil grupe može da bude hidrokarbil-O-. Etri mogu da budu ili simetrični ili nesimetrični. Primeri etara obuhvataju, ali nisu ograničeni na, heterocikl-O-heterocikl i aril-O-heterocikl. Etri obuhvataju „aloksialkil“ grupe, koje mogu da se predstave opštom formulom alkil-O-alkil.
[0065] Termini „halo“ i „halogen“, kako se ovde koriste, znače halogen i uključuju hloro, fluoro, bromo i jodo.
1
[0066] Termini „hetaralkil“ i „heteroaralkil“, kako se ovde koriste, odnose se na alkil grupu supstituisanu hetaril grupom.
[0067] Termin „heteroalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićen ili nezasićen lanac atoma ugljenika i barem jedan heteroatom, naznačen time što dva heteroatoma nisu uzastopni.
[0068] Termini „heteroaril“ i „hetaril“ uključuju supstituisane ili nesupstituisane aromatične strukture sa jednim prstenom, poželjno 5- do 7-člane prstenove, još poželjnije 5- do 6-člane prstenove, čije strukture prstena uključuju najmanje jedan heteroatom, poželjno jedan do četiri heteroatoma, još poželjnije jedan ili dva heteroatoma. Termini „heteroaril“ i „hetaril“ takođe uključuju policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstenova heteroaromatičan, npr. ostali ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Heteroaril grupe uključuju, na primer, pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin i pirimidin i slično.
[0069] Termin „heteroatom“, kako se ovde koristi, znači atom bilo kog elementa osim ugljenika ili vodonika. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor.
[0070] Termini „heterociklil“, „heterocikl“ i „heterocikličan“ odnose se na supstituisane ili nesupstituisane nearomatične prstenaste strukture, poželjno 3- do 10-člane prstenove, još poželjnije 3- do 7-člane prstenove, čije strukture prstena uključuju najmanje jedan heteroatom, poželjno jedan do četiri heteroatoma, još poželjnije jedan ili dva heteroatoma. Termini „heterociklil“ i „heterocikličan“ takođe uključuju policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstenova heterocikličan, npr. ostali ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Heterociklil grupe obuhvataju, na primer, piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, laktone, laktame i slično.
[0071] Termin „heterociklilalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu heterocikličnom grupom.
[0072] Termin „hidrokarbil“, kako se koristi ovde, odnosi se na grupu koja je vezana preko atoma ugljenika koja nema =O ili =S supstituent i tipično ima barem jednu ugljovodoničnu
1
vezu i primarno ugljeničnu kičmu, ali može opciono da obuhvata heteroatome. Stoga, grupe poput metil, etoksietil, 2-piridil i trifluorometil smatraju se da su hidrokarbil u svrhe ove prijave, ali supstituenti poput acetila (koji ima =O supstituent na vezujućem ugljeniku) i etoksi (koji je povezan preko kiseonika, ne ugljenika) ne. Hidrokarbil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na aril, heteroaril, karbocikl, heterociklil, alkil, alkenil, alkinil i njihove kombinacije.
[0073] Termin „hidroksialkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu hidroksi grupom.
[0074] Termin „niži“ kada se koristi u vezi sa hemijskim delom, kao što su acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi, namenjen je da uključi grupe gde ima deset ili manje atoma koji nisu vodonik u supstituentu, poželjno šest ili manje. „Niži alkil“, na primer, odnosi se na alkil grupu koja sadrži deset ili manje atoma ugljenika, poželjno šest ili manje. U otkriću, supstituenti acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi definisani ovde su redom niži acil, niži aciloksi, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil ili niži alkoksi, bilo da se pojavljuju sami ili u kombinaciji sa drugim supstituentima, kao što su u navodima hidroksialkil i aralkil (u kom slučaju, na primer, atomi unutar aril grupe se ne računaju prilikom brojanja atoma ugljenika u alkil supstituentu).
[0075] Termini „policiklil“, „policikl“ i „policikličan“ odnose se na dva ili više prstenova (npr. cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili) u kojima su dva ili više atoma zajednička za dva susedna prstena, npr. prstenovi su „fuzionisani prstenovi“. Svaki od prstenova policikla može da bude supstituisan ili nesupstituisan. U otkriću, svaki prsten policikla sadrži od 3 do 10 atoma u prstenu, poželjno od 5 do 7.
[0076] Termin „silil“ odnosi se na silicijumov deo sa tri ugljovodonična dela vezana za njega.
[0077] Termin „supstituisan“ odnosi se na delove koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika okosnice. Podrazumeva se da „supstitucija“ ili „supstituisano“ obuhvata uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencijom supstituisanog atoma i supstituenta i da su rezultati supstitucije u stabilnom jedinjenju, npr. koje spontano ne prolazi kroz transformaciju poput preraspoređivanja, ciklizacije, eliminacije, itd. Kako se ovde koristi, termin „supstituisan“ predviđen je da obuhvati sve dopustljive supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dopustljivi supstituenti obuhvataju
1
aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dopustljivi supstituenti mogu da budu jedno ili više istih ili različitih odgovarajućih organskih jedinjenja. U svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih ovde koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Supstituenti mogu uključivati bilo koje supstituente opisane ovde, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil, alkoksikarbonil, formil ili acil), tiokarbonil (kao što je tioestar, tioacetat ili tioformat), alkoksi, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili aromatični ili heteroaromatični deo. Stručnjaci u predmetnoj oblasti će znati da supstituenti mogu sami da budu supstituisani, ako je prikladno. Osim ako nije izričito navedeno kao „nesupstituisano“, reference na hemijske delove ovde se podrazumevaju da uključuju supstituisane varijante. Na primer, referenca na „aril“ grupu ili komponentu implicitno obuhvata i supstituisanu i nesupstituisanu varijantu.
[0078] Termin „sulfat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -OSO3H ili njenu farmaceutski prihvaćenu so.
[0079] Termin „sulfonamid“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu predstavljenu opštim formulama
naznačeno time što R<11>i R<12>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili R<11>i R<12>zajedno sa intervenišućim atomima dopunjuju hetrocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0080] Termin „sulfoksid“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -S(O)-R<10>, naznačenu time što R<10>predstavlja hidrokarbil.
2
[0081] Termin „sulfonat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu SO3H ili njenu farmaceutski prihvaćenu so.
[0082] Termin „sulfon“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -S(O)2-R<10>, naznačenu time što R<10>predstavlja hidrokarbil.
[0083] Termin „tioalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu tiol grupom.
[0084] Termin „tioestar“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu -C(O)SR<10>ili -SC(O)R<10>naznačenu time što R<10>predstavlja hidrokarbil.
[0085] Termin „tioetar“, kako se ovde koristi, ekvivalentan je etru, gde je kiseonik zamenjen sumporom.
[0086] Termin „urea“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i može da se predstavi opštom formulom
naznačeno time što R<11>i R<12>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili pojavu da R<11>zajedno sa R<12>i intervenišućim atomima dopunjuju hetrocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0087] Termin „zaštitna grupa“ odnosi se na grupu atoma koja, kada se veže za reaktivnu funkcionalnu grupu u molekulu, maskira, smanjuje ili sprečava reaktivnost te funkcionalne grupe. Tipično, zaštitne grupe mogu da se selektivno uklone po želji tokom postupka sinteze. Primeri zaštitnih grupa mogu da se pronađu u Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Reprezentativne azotne zaštitne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil („CBZ“), terc-butoksikarbonil („Boc“), trimetilsilil („TMS“), 2trimetilsilil-etansulfonil („TES“), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil („FMOC“), nitro-veratriloksikarbonil („NVOC“) i slično. Reprezentativne hidroksilne zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, one gde je hidroksilna grupa acilovana (esterifikovana) ili alkilovana kao što su benzil i tritil etri, kao i alkil etri, tetrahidropiranil etri, trialkilsilil etri (npr. TMS ili TIPS grupe), glikol etri, kao što su derivati etilen glikola i propilen glikola i alil etri.
[0088] Ovde su opisana farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja u kojima su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Jedinjenja su obogaćena takvim izotopski obeleženim supstancama (npr. jedinjenjima u kojima se distribucija izotopa u jedinjenjima u kompoziciji razlikuje od prirodne ili tipične distribucije izotopa).
[0089] Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja uključuju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>I i<125>I, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao što su<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P, i sumpora kao što je<35>S.
[0090] Određena izotopski obeležena jedinjenja kao što su ovde otkrivena, na primer, ona koja uključuju radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije lekova i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, korisni su u tu svrhu s obzirom na njihovu lakoću ugradnje i lako dostupna sredstva za detekciju.
[0091] Supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluživota in vivo ili smanjenih zahteva za doziranjem, i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima.
[0092] Supstitucija izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u studijama pozitronske emisione tomografije (PET) za ispitivanje zauzetosti supstratnih receptora.
[0093] Jedinjenja mogu biti racemična. Jedinjenja mogu biti obogaćena jednim enantiomerom. Na primer, jedinjenje može imati više od oko 30% ee, oko 40% ee, oko 50% ee, oko 60% ee, oko 70% ee, oko 80% ee, oko 90% ee, ili čak oko 95% ili više ee. Jedinjenja mogu imati više od jednog stereocentra. Jedinjenja mogu biti obogaćena jednim ili više dijastereomera. Na primer, jedinjenje može imati više od oko 30% de, oko 40% de, oko 50% de, oko 60% de, oko 70% de, oko 80% de, oko 90% de, ili čak oko 95% ili više de.
[0094] Terapijski preparat može biti obogaćen da bi se pretežno obezbedio jedan enantiomer jedinjenja (npr. formule (I)). Enantiomerno obogaćena smeša može da sadrži, na primer, najmanje oko 60 mol procenata jednog enantiomera, ili još poželjnije najmanje oko 75, oko 90, oko 95, ili čak oko 99 mol procenata. Jedinjenje obogaćeno jednim enantiomerom je u suštini bez drugog enantiomera, pri čemu u suštini bez znači da predmetna supstanca čini manje od oko 10%, ili manje od oko 5%, ili manje od oko 4%, ili manje od oko 3%, ili manje od oko 2%, ili manje od oko 1% u poređenju sa količinom drugog enantiomera, npr. u kompoziciji ili smeši jedinjenja. Na primer, ako kompozicija ili smeša jedinjenja sadrži oko 98 grama prvog enantiomera i oko 2 grama drugog enantiomera, reklo bi se da sadrži oko 98 mol procenata prvog enantiomera i samo oko 2% drugog enantiomera.
[0095] Terapijski preparat može biti obogaćen da bi se pretežno obezbedio jedan dijastereomer jedinjenja (npr. formule (I)). Dijastereomerno obogaćena smeša može da sadrži, na primer, najmanje oko 60 mol procenata jednog dijastereomera, ili još poželjnije najmanje oko 75, oko 90, oko 95, ili čak oko 99 mol procenata.
[0096] Termin „subjekt“ na koji se odnosi primena uključuje, ali nije ograničen na, ljude (tj. muškarca ili ženu bilo koje starosne grupe, npr. pedijatrijski subjekt (npr. odojče, dete, adolescent) ili odrasli subjekt (npr. mlada odrasla osoba, sredovečna odrasla osoba ili starija odrasla osoba)) i/ili druge primate (npr. cinomolgus majmuni, rezus majmuni); sisare, uključujući komercijalno relevantne sisare kao što su goveda, svinje, konji, ovce, koze, mačke i/ili psi; i/ili ptice, uključujući komercijalno relevantne ptice kao što su kokoške, patke, guske, prepelice i/ili ćurke. Poželjni subjekti su ljudi.
[0097] Kao što se ovde koristi, terapeutik koji „sprečava“ poremećaj ili stanje odnosi se na jedinjenje koje, u statističkom uzorku, smanjuje pojavu poremećaja ili stanja u tretiranom
2
uzorku u odnosu na netretirani kontrolni uzorak, ili odlaže početak ili smanjuje ozbiljnost jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja u odnosu na netretirani kontrolni uzorak.
[0098] Termin „lečenje“ uključuje profilaktičke i/ili terapijske tretmane. Termin „profilaktički ili terapijski“ tretman je prepoznat u struci i uključuje primenu jedne ili više otkrivenih kompozicija na subjektu. Ako se primenjuje pre kliničke manifestacije neželjenog stanja (npr. bolesti ili drugog neželjenog stanja subjekta), onda je tretman profilaktički (tj. štiti subjekta od razvoja neželjenog stanja), dok ako se primenjuje nakon manifestacije neželjenog stanja, tretman je terapijski (tj. namenjen je smanjenju, poboljšanju ili stabilizaciji postojećeg neželjenog stanja ili njegovih neželjenih efekata).
[0099] Termin „prolek“ je namenjen da obuhvati jedinjenja koja se, pod fiziološkim uslovima, pretvaraju u terapijski aktivne agense. Uobičajena metoda za pravljenje proleka je uključivanje jednog ili više odabranih delova koji se hidrolizuju pod fiziološkim uslovima da bi se otkrio željeni molekul. Prolek se konvertuje enzimskom aktivnošću subjekta. Na primer, estri ili karbonati (npr. estri ili karbonati alkohola ili karboksilnih kiselina) su poželjni prolekovi. Neka ili sva jedinjenja formule (I) u formulaciji predstavljenoj gore mogu se zameniti odgovarajućim pogodnim prolekom, npr. gde je hidroksil u matičnom jedinjenju predstavljen kao estar ili karbonat ili karboksilna kiselina.
[0100] „Efektivna količina“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu koja je dovoljna da se postigne željeni biološki efekat. „Terapijski efektivna količina“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu koja je dovoljna da se postigne željeni terapijski efekat. Na primer, terapijski efektivna količina može se odnositi na količinu koja je dovoljna da se poboljša najmanje jedan znak ili simptom karcinoma.
[0101] „Odgovor“ na metod lečenja može uključivati smanjenje ili poboljšanje negativnih simptoma, smanjenje progresije bolesti ili njenih simptoma, povećanje korisnih simptoma ili kliničkih ishoda, smanjenje neželjenih efekata, stabilizaciju bolesti, delimično ili potpuno izlečenje bolesti, između ostalog.
Metode upotrebe
[0102] Reference na metode lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u metodi lečenja ljudi ili životinja u terapiji ili za dijagnozu.
[0103] Gen PCSK9 je identifikovan korišćenjem tehnika genetskog mapiranja na DNK subjekata sa autosomno dominantnom hiperholesterolemijom (Abifadel, et al. Nat. Genet.2003 34: 154-6). Kodirani protein je serinska proteaza koja se uglavnom eksprimira u jetri, crevima, bubrezima i nervnom sistemu. Iako ne želeći da budu vezani bilo kojom posebnom teorijom, studije o mutacijama u genu su pokazale da je njegova pretpostavljena uloga u smanjenju LDL receptora na površini ćelije nezavisno od njegove katalitičke aktivnosti. (Abifadel, et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2010 20:1547-71). Vezivanje PCSK9 za receptore dovodi do njihove lizozomalne degradacije. Ova pojačana degradacija dovodi do povećanja količine cirkulišućeg lipoproteina niske gustine LDL (LDL-c). PCSK9 je pojačan statinima, SREBP-1a i SREBP-2, LXR agonistom i insulinom, ali je smanjen dijetetskim holesterolom, glukagonom, etinilestradiolom, henodeoksiholnom kiselinom i receptorom famesoid X aktiviranim žučnom kiselinom (FXR) (Maxwell, et al. J. Lipid Res.2003 44:2109-19; Persson et al. Endocrinology 2009 150:1140-6; Langhi et al. FEBS Lett. 2008582:949-55). Pošto povišeni nivo PCSK9 smanjuje broj LDL receptora na površini ćelije, povećanje doze statina ne uspeva da postigne proporcionalne rezultate u snižavanju LDL holesterola. Stoga su ovde otkrivene metode za lečenje širokog spektra kardiovaskularnih bolesti i stanja koja imaju koristi od inhibicije PCSK9, čime se snižava LDL-c.
[0104] U otkriću, metod inhibicije PCSK9 se sprovodi kod subjekta kojem je to potrebno, čime se leči bolest ili poremećaj posredovan PCSK9.
[0105] Takođe, ovde su otkrivene metode lečenja ili prevencije bolesti ili poremećaja posredovanih PCSK9 koje obuhvataju primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovde su otkrivene metode lečenja bolesti ili poremećaja posredovanih PCSK9 koje obuhvataju primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovde su otkrivene metode prevencije bolesti ili poremećaja posredovanih PCSK9 koje obuhvataju primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prevencija kardiovaskularnih događaja inhibicijom PCSK9 je opisana, na primer, u Robinson et al., Artherosclerosis 2015 243:593-597.
2
[0106] Primeri kardiovaskularnih bolesti i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, dislipidemiju, hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju, hiperlipidemiju, hipoalfalipoproteinemiju, metabolički sindrom, dijabetičke komplikacije, aterosklerozu, moždani udar, vaskularnu demenciju, hroničnu bolest bubrega, koronarnu bolest srca, koronarnu arterijsku bolest, retinopatiju, inflamaciju, trombozu, perifernu vaskularnu bolest ili kongestivnu srčanu insuficijenciju.
[0107] U određenim otelotvorenjima, primeri kardiovaskularnih bolesti i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, hiperholesterolemiju, hiperlipidemiju, hiperlipoproteinemiju, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju, dislipoproteinemiju, aterosklerozu, hepatičnu steatozu, metabolički sindrom i koronarnu arterijsku bolest. U određenim otelotvorenjima, bolest je hiperholesterolemija, kao što je familijarna hiperholesterolemija ili autosomno dominantna hiperholesterolemija. U određenim otelotvorenjima, bolest je hiperlipidemija. U određenim otelotvorenjima, bolest je koronarna arterijska bolest.
[0108] U određenim otelotvorenjima, otkrivene metode lečenja mogu smanjiti visoke nivoe cirkulišućeg serumskog holesterola, kao što su LDL holesterol i VLDL holesterol. Pored toga, otkrivene metode su korisne za smanjenje cirkulišućih serumskih triglicerida, cirkulišućeg serumskog lipoproteina A, cirkulišućeg serumskog LDL i aterogenih lipoproteina. U određenim otelotvorenjima, bolesti ili stanja koja se leče otkrivenim jedinjenjima i kompozicijama uključuju aterosklerozu i stvaranje aterosklerotskog plaka. Subjekti koji imaju mutaciju povećanja funkcije u genu PCSK9 takođe imaju koristi od lečenja otkrivenim jedinjenjima i kompozicijama koje deluju protiv mutacije putem inhibicije PCSK9.
[0109] Inhibicija PCSK9 je takođe pokazala terapijsku korist u lečenju sepse kod subjekta. Septički šok je često fatalna komplikacija teške mikrobne infekcije (sepsa) koja pokreće nekontrolisani sistemski inflamatorni odgovor i naknadno otkazivanje organa. Sepsa potiče od mikrobnih ćelijskih zidova koji sadrže patogene lipidne delove kao što je lipopolisaharid (LPS; gram-negativne bakterije). LPS su potentni ligandi za urođene imunološke receptore sisara [tolični receptori (TLR)] i stoga imaju istaknutu ulogu u septičkom inflamatornom odgovoru (septički šok ili sepsa). PCSK9 smanjuje unos LPS od strane LDL receptora jetre, tako da slobodni LPS preterano stimuliše imuni odgovor tela na patogen što dovodi do sepse. Inhibicija PCSK9 je korisna u zadržavanju LDL receptora jetre da bi se postigao sistemski klirens
2
patogena i detoksikacija kao odgovor na sepsu (videti, na primer, Walley et al Sci. Translat. Med. 2014 6:1-10).
[0110] Ovde su otkrivene metode lečenja sepse ili septičkog šoka koje obuhvataju primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Otkrivene metode lečenja su korisne za povećanje unosa LPS. Otkriće pruža metodu za smanjenje inflamatornog odgovora izazvanog sepsom ili septičkim šokom.
Kombinovana lečenja
[0111] Otkrivena jedinjenja i kompozicije mogu se zajedno primenjivati sa drugim terapijskim agensima, kao što su drugi agensi pogodni za lečenje visokih nivoa LDL i triglicerida. U određenim otelotvorenjima, istovremena primena jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa sa jedinjenjem pronalaska pruža sinergistički efekat. U određenim otelotvorenjima, istovremena primena jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa pruža aditivni efekat.
[0112] U otkriću, metod lečenja bolesti ili poremećaja posredovanog PCSK9 obuhvata primenu inhibitora PCSK9 zajedno sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa. U otkriću, inhibitor PCSK9 je jedinjenje formule (I). Drugi terapijski agensi mogu uključivati monoklonska antitela kao što su alirokumab, evolokumab, bokocizumab, RG7652, LY3015014 i mAb316P. Dalja primerna antitela uključuju ona opisana u WO/2015/140079, WO/2015/142668, WO/2015/123423, WO/2015/073494, WO/2015/054619, WO/2014/197752, WO/2014/194111, WO/2014/194168, WO/2014/028354, WO/2013/039969, WO/2013/016648, WO/2012/101251, WO/2012/101253, WO/2012/101252, WO/2014/209384, WO/2014/150983, WO/2014/144080, WO/2013/166448, WO/2012/154999, WO/2013/008185, WO/2015/200438, WO/2014/107739, WO/2013/188855, WO/2013/169886, WO/2013/148284, WO/2013/091103, WO/2013/039958, WO/2012/177741, WO/2012/168491, WO/2012/170607, WO/2012/109530, WO/2012/088313, WO/2012/054438, WO/2011/072263, WO/2011/053759, WO/2011/053783 i WO/2011/037791. Drugi terapijski agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa otkrivenim jedinjenjima i kompozicijama uključuju biljne alkaloide i flavonoide poznate po svojoj aktivnosti snižavanja holesterola, kao što su berberin i kvercetin. U otkriću, mali molekuli za snižavanje holesterola, kao što su ezetimib i polikosanol, mogu se primenjivati kao dodatni terapijski agensi. U otkriću, polipeptidi kao što su BMS-962476 i
2
proteini domena skele na bazi fibronektina mogu se primenjivati u kombinaciji sa otkrivenim jedinjenjima i kompozicijama. Dalja primerna jedinjenja uključuju ona opisana u WO/2014/150326, WO/2014/150395, WO/2014/139008, WO/2014/140210, WO/2014/127316, WO/2014/005224, WO/2013/177536, WO/2011/152508, WO/2011/130354, WO/2011/006000 i WO/2015/077154.
[0113] U određenim otelotvorenjima, dodatni terapijski agensi mogu biti statini, kao što su atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin. U drugim otelotvorenjima, otkrivena jedinjenja mogu se zajedno primenjivati sa HMG-CoA reduktazom.
[0114] Bilo koji inhibitor HMG-CoA reduktaze može se koristiti u kombinacionom aspektu ovog pronalaska. Konverzija 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat je rani korak koji ograničava brzinu u putu biosinteze holesterola. Ovaj korak katalizuje enzim HMG-CoA reduktaza. Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu da katalizuje ovu konverziju.
[0115] Termin inhibitor HMG-CoA reduktaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju hidroksimetilglutaril-koenzima A u mevalonsku kiselinu koju katalizuje enzim HMG-CoA reduktaza. Takva inhibicija se lako određuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (npr. Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 i reference navedene u njima). Mnoštvo ovih jedinjenja je opisano i referencirano u nastavku, međutim, drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Američki patent br.
4,231,938 otkriva određena jedinjenja izolovana nakon kultivacije mikroorganizma koji pripada rodu Aspergillus, kao što je lovastatin. Takođe, američki patent br.4,444,784 otkriva sintetičke derivate gore pomenutih jedinjenja, kao što je simvastatin. Takođe, američki patent br. 4,739,073 otkriva određene supstituisane indole, kao što je fluvastatin. Takođe, američki patent br. 4,346,227 otkriva derivate ML-236B, kao što je pravastatin. Takođe, EP-491226A otkriva određene piridildihidroksiheptenoinske kiseline, kao što je cerivastatin. Pored toga, američki patent br.5,273,995 otkriva određene 6-[2-(supstituisani-pirol-1-il)alkil]piran-2-one kao što je atorvastatin i bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik istog (tj. LIPITOR<®>). Dodatni inhibitori HMG-CoA reduktaze uključuju rosuvastatin i pitavastatin.
[0116] Atorvastatin kalcijum (tj. atorvastatin hemi-kalcijum), otkriven u američkom patentu br.
5,273,995, trenutno se prodaje kao Lipitor<®>.
2
[0117] Statini takođe uključuju jedinjenja kao što su rosuvastatin otkriven u američkom patentu RE37,314 E; pitavastatin otkriven u EP 304063 B1 i u američkom patentu 5,011,930; simvastatin, otkriven u američkom patentu 4,444,784, pravastatin, otkriven u američkom patentu 4,346,227; cerivastatin, otkriven u američkom patentu 5,502,199; mevastatin, otkriven u američkom patentu 3,983,140; velostatin, otkriven u američkom patentu 4,448,784 i u američkom patentu 4,450,171; fluvastatin, otkriven u američkom patentu 4,739,073; kompaktin, otkriven u američkom patentu 4,804,770; lovastatin, otkriven u američkom patentu 4,231,938; dalvastatin, otkriven u evropskoj patentnoj prijavi br. 738510 A2; fluindostatin, otkriven u evropskoj patentnoj prijavi br. 363934 A1; i dihidrokompaktin, otkriven u američkom patentu 4,450,171.
[0118] Bilo koji inhibitor HMG-CoA sintaze može se koristiti u kombinacionom aspektu ovog pronalaska. Termin inhibitor HMG-CoA sintaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biosintezu hidroksimetilglutaril-koenzima A iz acetil-koenzima A i acetoacetil-koenzima A, koju katalizuje enzim HMG-CoA sintaza. Takva inhibicija se lako određuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 i reference navedene u njima). Mnoštvo ovih jedinjenja je opisano i referencirano u nastavku, međutim, drugi inhibitori HMG-CoA sintaze biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Američki patent br. 5,120,729 otkriva određene derivate betalaktama. Američki patent br. 5,064,856 otkriva određene derivate spiro-laktona pripremljene kultivacijom mikroorganizma (MF5253). Američki patent br. 4,847,271 otkriva određena jedinjenja oksetana kao što su derivati 11-(3-hidroksimetil-4-okso-2-oksetil)-3,5,7-trimetil-2,4-undeka-dienske kiseline.
[0119] Bilo koje jedinjenje koje smanjuje ekspresiju gena HMG-CoA reduktaze može se koristiti u kombinacionom aspektu ovog pronalaska. Ovi agensi mogu biti inhibitori transkripcije HMG-CoA reduktaze koji blokiraju transkripciju DNK ili inhibitori translacije koji sprečavaju ili smanjuju translaciju iRNK koja kodira HMG-CoA reduktazu u protein. Takva jedinjenja mogu direktno uticati na transkripciju ili translaciju, ili se mogu biotransformisati u jedinjenja koja imaju gore pomenute aktivnosti pomoću jednog ili više enzima u biosintetskoj kaskadi holesterola ili mogu dovesti do akumulacije izoprenskog metabolita koji ima gore pomenute aktivnosti. Takva jedinjenja mogu izazvati ovaj efekat smanjenjem nivoa SREBP (proteina koji vezuje sterolni regulatorni element) inhibicijom
2
aktivnosti proteaze mesta-1 (SI P) ili agonizacijom receptora oksisterola ili antagonizacijom SCAP. Takva regulacija se lako određuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Nekoliko jedinjenja je opisano i referencirano u nastavku, međutim, drugi inhibitori ekspresije gena HMG-CoA reduktaze biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Američki patent br. 5,041,432 otkriva određene 15-supstituisane derivate lanosterola.
[0120] Druge oksigenisane sterole koji potiskuju sintezu HMG-CoA reduktaze razmotrio je E.l. Mercer (Prog.Lip. Res.1993;32:357-416).
[0121] Bilo koje jedinjenje koje ima aktivnost kao inhibitor CETP može poslužiti kao drugo jedinjenje u aspektu kombinovane terapije ovog pronalaska. Termin inhibitor CETP odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju transport različitih holesteril estara i triglicerida iz HDL u LDL i VLDL posredovan proteinom za prenos holesteril estara (CETP). Takva aktivnost inhibicije CETP se lako određuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (npr. američki patent br. 6,140,343). Različiti inhibitori CETP biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti, na primer, oni otkriveni u zajednički dodeljenom američkom patentu br. 6,140,343 i zajednički dodeljenom američkom patentu br.6,197,786. Inhibitori CETP su takođe opisani u američkom patentu br.6,723,752, koji uključuje niz inhibitora CETP uključujući (2R)-3-{[3-(4-hloro-3-etil-fenoksi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol. Štaviše, inhibitori CETP uključeni ovde su takođe opisani u američkoj patentnoj prijavi br.10/807838 podnetoj 23. marta 2004. godine. Američki patent br.5,512,548 otkriva određene derivate polipeptida koji imaju aktivnost kao inhibitori CETP, dok su određeni derivati rozenonolaktona koji inhibiraju CETP i analozi holesteril estra koji sadrže fosfat otkriveni u J. Antibiot, 49(8) 815-816 (1996) i Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respektivno.
[0122] Bilo koji PPAR modulator može se koristiti u kombinaciji. Termin PPAR modulator odnosi se na jedinjenja koja moduliraju aktivnost receptora aktivatora proliferatora peroksizoma (PPAR) kod sisara, posebno ljudi. Takva modulacija se lako određuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima poznatim u literaturi. Veruje se da takva jedinjenja, modulacijom PPAR receptora, regulišu transkripciju ključnih gena uključenih u metabolizam lipida i glukoze, kao što su oni u oksidaciji masnih kiselina, a takođe i oni uključeni u sklapanje lipoproteina visoke gustine (HDL) (na primer, transkripcija gena apolipoproteina A1), shodno tome smanjujući ukupnu telesnu masnoću i povećavajući HDL holesterol. Zahvaljujući svojoj aktivnosti, ova jedinjenja takođe smanjuju nivoe triglicerida u plazmi, VLDL holesterola, LDL holesterola i njihovih povezanih komponenti kao što je apolipoprotein B kod sisara, posebno ljudi, kao i povećanje HDL holesterola i apolipoproteina A1. Stoga su ova jedinjenja korisna za lečenje i korekciju različitih dislipidemija za koje se primećuje da su povezane sa razvojem i incidencom ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, uključujući hipoalfalipoproteinemiju i hipertrigliceridemiju. Mnoštvo ovih jedinjenja je opisano i referencirano u nastavku, međutim, druga će biti poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Međunarodne publikacije br. WO 02/064549 i 02/064130, američka patentna prijava 10/720942, podneta 24. novembra 2003. godine i američka patentna prijava 60/552114 podneta 10. marta 2004. godine, otkrivaju određena jedinjenja koja su PPARa aktivatori.
[0123] Bilo koji drugi PPAR modulator može se koristiti u kombinaciji. Konkretno, modulatori PPARp i/ili PPARy mogu biti korisni u kombinaciji. Primer PPAR inhibitora je opisan u US2003/0225158 kao {5-metoksi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloks)-benzilsulfani]-fenoks}-sirćetna kiselina.
[0124] Bilo koji inhibitor sekrecije MTP/Apo B (mikrozomalni protein za prenos triglicerida i/ili apolipoprotein B) može se koristiti u kombinacionom aspektu ovog pronalaska. Termin inhibitor sekrecije MTP/Apo B odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju sekreciju triglicerida, holesteril estra i fosfolipida. Takva inhibicija se lako određuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (npr. Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Različiti inhibitori sekrecije MTP/Apo B biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući implitapid (Bayer) i dodatna jedinjenja kao što su ona otkrivena u WO 96/40640 i WO 98/23593, (dve primerne publikacije).
[0125] Bilo koji inhibitor skvalen sintaze može se koristiti u kombinacionom aspektu ovog pronalaska. Termin inhibitor skvalen sintaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju kondenzaciju 2 molekula farnezilpirofosfata da bi se formirao skvalen, koju katalizuje enzim skvalen sintaza. Takva inhibicija se lako određuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (Meth. Enzymol.1969; 15: 393-454 i Meth. Enzymol.1985; 110:359-373 i reference sadržane u njima). Mnoštvo ovih jedinjenja je opisano i referencirano u nastavku, međutim, drugi inhibitori skvalen sintaze biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Američki patent br. 5,026,554 otkriva fermentacione proizvode mikroorganizma MF5465
1
(ATCC 74011) uključujući zaragozinsku kiselinu. Sastavljen je pregled drugih patentiranih inhibitora skvalen sintaze (Curr. Op. Then Patents (1993) 861-4).
[0126] Bilo koji inhibitor skvalen epoksidaze može se koristiti u kombinaciji sa aspektom ovog pronalaska. Termin inhibitor skvalen epoksidaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalena i molekularnog kiseonika u skvalen-2,3-epoksid, koju katalizuje enzim skvalen epoksidaza. Takva inhibicija se lako utvrđuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471). Mnoštvo ovih jedinjenja je opisano i referencirano u nastavku, međutim, stručnjacima u ovoj oblasti će biti poznati i drugi inhibitori skvalen epoksidaze. Američki patenti br. 5,011,859 i 5,064,864 otkrivaju određene fluoro analoge skvalena. EP publikacija 395,768 A otkriva određene supstituisane derivate alilamina. PCT publikacija WO 9312069 A otkriva određene derivate amino alkohola. Američki patent br.5,051,534 otkriva određene ciklopropiloksi-skvalen derivate.
[0127] Bilo koji inhibitor skvalen ciklaze može se koristiti kao druga komponenta u kombinaciji sa aspektom ovog pronalaska. Termin inhibitor skvalen ciklaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalen-2,3-epoksida u lanosterol, koju katalizuje enzim skvalen ciklaza. Takva inhibicija se lako utvrđuje od strane stručnjaka u ovoj oblasti prema standardnim testovima (FEBS Lett.1989; 244:347-350). Pored toga, jedinjenja opisana i referencirana u nastavku su inhibitori skvalen ciklaze, međutim, stručnjacima u ovoj oblasti će biti poznati i drugi inhibitori skvalen ciklaze. Pd publikacija WO9410150 otkriva određene 1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-izohinolinamin derivate, kao što je N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)-izohinolinamin. Francuska patentna publikacija 2697250 otkriva određene beta, beta-dimetil-4-piperidin etanol derivate kao što je 1-(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinetanol
[0128] Bilo koji kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze može se koristiti kao druga komponenta u kombinaciji sa aspektom ovog pronalaska. Termin kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalena u lanosterol preko intermedijera skvalen-2,3-epoksida. U nekim testovima nije moguće razlikovati inhibitore skvalen epoksidaze i inhibitore skvalen ciklaze; međutim, ove testove prepoznaju stručnjaci u ovoj oblasti. Dakle, inhibiciju kombinovanim inhibitorima skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze lako utvrđuju stručnjaci u ovoj oblasti prema gore pomenutim standardnim testovima za inhibitore skvalen ciklaze ili skvalen epoksidaze.
2
Mnoštvo ovih jedinjenja je opisano i referencirano u nastavku, međutim, stručnjacima u ovoj oblasti će biti poznati i drugi inhibitori skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze. Američki patenti br. 5,084,461 i 5,278,171 otkrivaju određene azadekalin derivate. EP publikacija 468,434 otkriva određene piperidil etar i tio-etar derivate kao što su 2-(1-piperidil)pentil izopentil sulfoksid i 2-(1-piperidil)etil etil sulfid. PCT publikacija WO 9401404 otkriva određene acilpiperidine kao što je 1-(1-oksopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroksi-1-metil)-etil)piperidin. Američki patent br.5,102,915 otkriva određene ciklopropiloksi-skvalen derivate.
[0129] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe primenjivati u kombinaciji sa prirodnim jedinjenjima koja deluju na snižavanje nivoa holesterola u plazmi. Ova prirodna jedinjenja se obično nazivaju nutraceutici i uključuju, na primer, ekstrakt belog luka i niacin. Dostupan je oblik niacina sa sporim oslobađanjem, poznat kao Niaspan. Niacin se može kombinovati i sa drugim terapijskim agensima kao što je lovastatin ili drugi inhibitor HMG-CoA reduktaze. Ova kombinovana terapija sa lovastatinom poznata je kao ADVICOR<™>(Kos Pharmaceuticals Inc.).
[0130] Bilo koji inhibitor apsorpcije holesterola može se koristiti kao dodatno jedinjenje u kombinaciji sa aspektom ovog pronalaska. Termin inhibicija apsorpcije holesterola odnosi se na sposobnost jedinjenja da spreči holesterol koji se nalazi u lumenu creva da uđe u crevne ćelije i/ili da pređe iz crevnih ćelija u limfni sistem i/ili u krvotok. Stručnjaci u ovoj oblasti lako mogu da utvrde takvu aktivnost inhibicije apsorpcije holesterola prema standardnim testovima (npr. J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Inhibitori apsorpcije holesterola su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i opisani su, na primer, u PCT WO 94/00480. Primer inhibitora apsorpcije holesterola je ZETIA<™>(ezetimib) (Schering- Plough/Merck).
[0131] Bilo koji ACAT inhibitor se može koristiti u aspektu kombinovane terapije ovog pronalaska. Termin ACAT inhibitor odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju intracelularnu esterifikaciju holesterola iz ishrane pomoću enzima acil CoA: holesterol aciltransferaza. Stručnjaci u ovoj oblasti mogu lako da utvrde takvu inhibiciju prema standardnim testovima, kao što je metod Heider et al. opisan u Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983). Stručnjacima u ovoj oblasti poznata su različita jedinjenja, na primer, američki patent br.
5,510,379 optkriva određene karboksisulfonate, dok WO 96/26948 i WO 96/10559 otkrivaju derivate uree koji imaju ACAT inhibitornu aktivnost. Primeri ACAT inhibitora uključuju jedinjenja kao što su Avasimib (Pfizer), CS-505 (Sankyo) i Eflucimib (Eli Lilly i Pierre Fabre).
[0132] Inhibitor lipaze se može koristiti u kombinovanoj terapiji. Inhibitor lipaze je jedinjenje koje inhibira metaboličku razgradnju triglicerida iz ishrane ili fosfolipida u plazmi na slobodne masne kiseline i odgovarajuće gliceride (npr. EL, HL, itd.). U normalnim fiziološkim uslovima, lipoliza se odvija u dva koraka koji uključuju acilaciju aktiviranog serinskog dela enzima lipaze. To dovodi do stvaranja hemiacetalnog intermedijera masne kiseline-lipaze, koji se zatim cepa da bi se oslobodio diglicerid. Nakon dalje deacilacije, intermedijer lipaze-masne kiseline se cepa, što rezultira slobodnom lipazom, gliceridom i masnom kiselinom. U crevima se dobijene slobodne masne kiseline i monogliceridi ugrađuju u micele žučnih kiselinafosfolipida, koje se potom apsorbuju na nivou četkaste ivice tankog creva. Micele na kraju ulaze u perifernu cirkulaciju kao hilomikroni. Stručnjaci u ovoj oblasti lako mogu da utvrde takvu aktivnost inhibicije lipaze prema standardnim testovima (npr. Methods Enzymol. 286: 190-231).
[0133] Pankreasna lipaza posreduje u metaboličkom cepanju masnih kiselina iz triglicerida na 1- i 3-ugljeničnim pozicijama. Primarno mesto metabolizma unetih masti je u duodenumu i proksimalnom jejunumu pomoću pankreasne lipaze, koja se obično luči u velikom višku u odnosu na količine potrebne za razgradnju masti u gornjem delu tankog creva. Pošto je pankreasna lipaza primarni enzim potreban za apsorpciju triglicerida iz ishrane, inhibitori imaju koristi u lečenju gojaznosti i drugih srodnih stanja. Stručnjaci u ovoj oblasti lako mogu da utvrde takvu aktivnost inhibicije pankreasne lipaze prema standardnim testovima (npr. Methods Enzymol. 286: 190-231).
[0134] Želudačna lipaza je imunološki različita lipaza koja je odgovorna za približno 10 do 40% varenja masti iz ishrane. Želudačna lipaza se luči kao odgovor na mehaničku stimulaciju, unos hrane, prisustvo masnog obroka ili simpatičke agense. Želudačna lipoliza unetih masti je od fiziološkog značaja za obezbeđivanje masnih kiselina potrebnih za pokretanje aktivnosti pankreasne lipaze u crevima, a takođe je važna za apsorpciju masti u različitim fiziološkim i patološkim stanjima povezanim sa insuficijencijom pankreasa. Videti naprimer C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987). Stručnjaci u ovoj oblasti lako mogu da utvrde takvu aktivnost inhibicije želudačne lipaze prema standardnim testovima (npr. Methods Enzymol.
286: 190-231).
[0135] Stručnjaci u ovoj oblasti poznaju različite inhibitore želudačne i/ili pankreasne lipaze. Poželjni inhibitori lipaze su odabrani iz lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), valilaktona,
4
esterastina, ebelaktona A i ebelaktona B. Jedinjenje tetrahidrolipstatin je posebno poželjno. Inhibitor lipaze, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-hloro-4'-trifluorometilfenilurea, i različiti derivati uree koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br.4,405,644. Inhibitor lipaze, esteracin, otkriven je u američkim patentima br.4,189,438 i 4,242,453. Inhibitor lipaze, ciklo-0,0'-[(1,6-heksandiil)-bis-(iminokarbonil)]dioksim, i različiti bis(iminokarbonil)dioksimi koji su s njim povezani, mogu se pripremiti kao što je opisano u Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
[0136] U nastavku je opisano mnoštvo inhibitora pankreasne lipaze. Inhibitori pankreasne lipaze lipstatin, (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-7,10-heksadekanska kiselina lakton, i tetrahidrolipstatin (orlistat), (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-heksadekanska 1,3 kiselina lakton, i različito supstituisani derivati N-formilleucina i njihovi stereoizomeri, otkriveni su u američkom patentu br.4,598,089. Na primer, tetrahidrolipstatin se priprema kao što je opisano u, na primer, američkim patentima br..5,274,143; 5,420,305; 5,540,917 i 5,643,874. Inhibitor pankreasne lipaze, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)cikloheksil]-2-[(fenilsulfonil)oksi]-etanon, i različito supstituisani derivati sulfonata koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br. 4,452,813. Inhibitor pankreasne lipaze, WAY-121898, 4-fenoksifenil-4-metilpiperidin-1-il-karboksilat, i različiti karbamatni estri i farmaceutski prihvatljive soli koje su s njim povezane, otkriveni su u američkim patentima br.5,512,565; 5,391,571 i 5,602,151. Inhibitor pankreasne lipaze, valilakton, i proces za njegovu pripremu mikrobnom kultivacijom soja Actinomycetes MG147-CF2, opisan je u Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). Inhibitori pankreasne lipaze, ebelakton A i ebelakton B, i proces za njihovu pripremu mikrobnom kultivacijom soja Actinomycetes MG7-G1, opisan je u Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). Upotreba ebelaktona A i B u suzbijanju stvaranja monoglicerida opisana je u japanskom Kokai 08-143457, objavljenom 4. juna 1996. godine.
[0137] Druga jedinjenja koja se prodaju za hiperlipidemiju, uključujući hiperholesterolemiju, a koja su namenjena da pomognu u sprečavanju ili lečenju ateroskleroze, uključuju sekvestrante žučnih kiselina, kao što su Welchol<®>, Colestid<®>, LoCholest<®>i Questran<®>; i derivate fibrinske kiseline, kao što su Atromid<®>, Lopid<®>i Tricor<®>.
[0138] S obzirom na povezanost između dijabetesa i ateroskleroze (npr. metabolički sindrom), jedinjenja formule I mogu se primenjivati sa antidijabetičkim jedinjenjima. Dijabetes se može lečiti davanjem pacijentu koji ima dijabetes (posebno tip II), insulinsku rezistenciju, oštećenu toleranciju glukoze, metabolički sindrom ili slično, ili bilo koju od dijabetičkih komplikacija kao što su neuropatija, nefropatija, retinopatija ili katarakta, terapijski efikasne količine kombinacije jedinjenja sa drugim agensima (npr. insulinom) koji se mogu koristiti za lečenje dijabetesa. Ovo uključuje klase antidijabetičkih agenasa (i specifičnih agenasa) opisanih ovde.
[0139] Bilo koji inhibitor glikogen fosforilaze može se koristiti kao drugi agens u kombinaciji sa jedinjenjem. Termin inhibitor glikogen fosforilaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glikogena u glukozu-1-fosfat koju katalizuje enzim glikogen fosforilaza. Stručnjaci u ovoj oblasti lako mogu da utvrde takvu aktivnost inhibicije glikogen fosforilaze prema standardnim testovima (npr. J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Stručnjacima u ovoj oblasti poznati su različiti inhibitori glikogen fosforilaze, uključujući one opisane u WO 96/39384 i WO 96/39385.
[0140] Bilo koji inhibitor aldoza reduktaze može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem. Termin inhibitor aldoza reduktaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glukoze u sorbitol, koju katalizuje enzim aldoza reduktaza. Inhibiciju aldoza reduktaze lako utvrđuju stručnjaci u ovoj oblasti prema standardnim testovima (npr. J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Stručnjacima u ovoj oblasti poznati su različiti inhibitori aldoza reduktaze, kao što su oni opisani u američkom patentu br.
6,579,879, koji uključuje 6-(5-hloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-on.
[0141] Bilo koji inhibitor sorbitol dehidrogenaze može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem. Termin inhibitor sorbitol dehidrogenaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju sorbitola u fruktozu koju katalizuje enzim sorbitol dehidrogenaza. Stručnjaci u ovoj oblasti lako utvrđuju takvu aktivnost inhibitora sorbitol dehidrogenaze prema standardnim testovima (npr. Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331). Poznati su različiti inhibitori sorbitol dehidrogenaze, na primer, američki patenti br.5,728,704 i 5,866,578 opisuju jedinjenja i metod za lečenje ili sprečavanje dijabetičkih komplikacija inhibiranjem enzima sorbitol dehidrogenaze.
[0142] Bilo koji inhibitor glukozidaze može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem. Inhibitor glukozidaze inhibira enzimsku hidrolizu složenih ugljenih hidrata pomoću glikozid hidrolaza, na primer amilaze ili maltaze, u biodostupne proste šećere, na primer glukozu. Brzo metaboličko delovanje glukozidaza, posebno nakon unosa visokog nivoa ugljenih hidrata, dovodi do stanja alimentarne hiperglikemije koja, kod gojaznih ili dijabetičkih osoba, dovodi do pojačanog lučenja insulina, povećane sinteze masti i smanjenja razgradnje masti. Nakon takvih hiperglikemija, često se javlja hipoglikemija, zbog povećanog nivoa insulina. Pored toga, poznato je da himus koji ostaje u želucu podstiče proizvodnju želudačnog soka, što pokreće ili pogoduje razvoju gastritisa ili čira na dvanaestopalačnom crevu. Shodno tome, poznato je da inhibitori glukozidaze imaju koristi u ubrzavanju prolaska ugljenih hidrata kroz želudac i inhibiranju apsorpcije glukoze iz creva. Nadalje, konverzija ugljenih hidrata u lipide masnog tkiva i naknadno ugrađivanje alimentarne masti u naslage masnog tkiva je shodno tome smanjena ili odložena, uz prateću korist od smanjenja ili sprečavanja štetnih abnormalnosti koje iz toga proizlaze. Stručnjaci u ovoj oblasti lako utvrđuju takvu aktivnost inhibicije glukozidaze prema standardnim testovima (npr. Biochemistry (1969) 8: 4214).
[0143] Opšte poželjan inhibitor glukozidaze uključuje inhibitor amilaze. Inhibitor amilaze je inhibitor glukozidaze koji inhibira enzimsku razgradnju skroba ili glikogena u maltozu. Stručnjaci u ovoj oblasti lako utvrđuju takvu aktivnost inhibicije amilaze prema standardnim testovima (npr. Methods Enzymol. (1955) 1: 149). Inhibicija takve enzimske razgradnje je korisna u smanjenju količine biodostupnih šećera, uključujući glukozu i maltozu, i pratećih štetnih stanja koja iz toga proizlaze.
[0144] Stručnjaci u ovoj oblasti poznaju različite inhibitore glukozidaze, a primeri su dati u nastavku. Poželjni inhibitori glukozidaze su odabrani iz akarboze, adipozina, vogliboze, miglitola, emiglitata, kamigliboze, tendamistata, trestatina, pradimicina-Q i salbostatina. Inhibitor glukozidaze, akarboza, i različiti derivati amino šećera koji su s njim povezani, otkriveni su u američkim patentima br. 4,062,950 i 4,174,439 respektivno. Inhibitor glukozidaze, adipozin, otkriven je u američkom patentu br.4,254,256. Inhibitor glukozidaze, vogliboza, 3,4-dideoksi-4-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]amino]-2-C-(hidroksimetil)-D-epi-inozitol, i različiti N-supstituisani pseudo-aminošećeri koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br. 4,701,559. Inhibitor glukozidaze miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)-3,4,5-piperidintriol, i različiti 3,4,5-trihidroksipiperidini koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br. 4,639,436. Inhibitor glukozidaze emiglitat, etil p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]etoksi]-benzoat, različiti derivati koji su s njim povezani i farmaceutski prihvatljive soli adicije kiseline, otkriveni su u američkom patentu br.5,192,772. Inhibitor glukozidaze MDL-25637, 2,6-dideoksi-7-0-13-D-glukopiranozil-2,6-imino-D-glicero-L-gluko-heptitol, različiti homodisaharidi koji su s njim povezani i farmaceutski prihvatljive soli adicije kiseline, otkriveni su u američkom patentu br. 4,634,765. Inhibitor glukozidaze kamigliboza, metil 6-deoksi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]-α-D-glukopiranozid seskvihidrat, derivati deoksi-nojirimicina koji su s njim povezani, različite farmaceutski prihvatljive soli i sintetički metodi za njihovu pripremu, otkriveni su u američkim patentima br. 5,157,116 i 5,504,078. Inhibitor glikozidaze salbostatin i različiti pseudosaharidi koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br.5,091,524.
[0145] Stručnjaci u ovoj oblasti poznaju različite inhibitore amilaze. Inhibitor amilaze, tendamistat, i različiti ciklični peptidi koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br. 4,451,455. Inhibitor amilaze AI-3688 i različiti ciklični polipeptidi koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br. 4,623,714. Inhibitor amilaze trestatin, koji se sastoji od mešavine trestatina A, trestatina B i trestatina C, i različiti aminošećeri koji sadrže trehalozu i koji su s njim povezani, otkriveni su u američkom patentu br.4,273,765.
[0146] Dodatna antidijabetička jedinjenja, koja se mogu koristiti kao drugi agens u kombinaciji sa jedinjenjem, uključuju, na primer, sledeće: bigvanide (npr. metformin), sekretagoge insulina (npr. sulfoniluree i glinide), glitazone, neglitazonske agoniste PPARγ, agoniste PPARβ, inhibitore DPP-IV, inhibitore PDE5, inhibitore GSK-3, antagoniste glukagona, inhibitore f-1,6-BPase (Metabasis/Sankyo), GLP-1/analoge (AC 2993, takođe poznat kao eksendin-4), insulin i mimetike insulina (prirodni proizvodi Merck). Drugi primeri bi uključivali PKC-β inhibitore i AGE razbijače.
[0147] Jedinjenja se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa kardiovaskularnim agensima kao što su antihipertenzivi. Bilo koji antihipertenziv se može koristiti kao drugi agens u takvim kombinacijama, a primeri su dati ovde. Stručnjaci u ovoj oblasti lako utvrđuju takvu antihipertenzivnu aktivnost prema standardnim testovima (npr. merenje krvnog pritiska).
[0148] Amlodipin i srodna dihidropiridinska jedinjenja otkrivena su u američkom patentu br.
4,572,909, kao potentni antiishemijski i antihipertenzivni agensi. Američki patent br.4,879,303 otkriva amlodipin benzensulfonatnu so (takođe nazvanu amlodipin besilat). Amlodipin i amlodipin besilat su potentni i dugotrajni blokatori kalcijumskih kanala. Kao takvi, amlodipin, amlodipin besilat, amlodipin maleat i druge farmaceutski prihvatljive soli adicije kiseline amlodipina imaju koristi kao antihipertenzivi i kao antiishemijski agensi. Amlodipin besilat se trenutno prodaje kao Norvasc<®>.
[0149] lokatori kalcijumskih kanala uključuju, ali nisu ograničeni na: bepridil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,962,238 ili američkom reizdanju br.
30,577; klentiazem, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,567,175; diltiazem, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,562; fendilin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,262,977; galopamil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,261,859; mibefradil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,808,605; prenilamin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,152,173; semotiadil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,786,635; terodilin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,371,014; verapamil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,261,859; aranipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,572,909; barnidipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,220,649; benidipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u evropskoj patentnoj prijavi br.
106,275; cilnidipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,672,068; efonidipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,885,284; elgodipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,952,592; felodipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,264,611; isradipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,466,972; lacidipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,801,599; lerkanidipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,705,797; manidipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,892,875; nikardipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,985,758; nifedipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,485,847; nilvadipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,338,322; nimodipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,799,934; nisoldipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,154,839; nitrendipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,799,934; cinarizin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
2,882,271; flunarizin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,773,939; lidoflazin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,267,104; lomerizin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,663,325; benciklan, koji se može pripremiti kao što je opisano u mađarskom patentu br.
151,865; etafenon, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br.
1,265,758; i perheksilin, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br.
1,025,578. Primeri trenutno dostupnih proizvoda koji sadrže antihipertenzive uključuju blokatore kalcijumskih kanala, kao što su Cardizem<®>, Adalat<®>, Calan<®>, Cardene<®>, Covera<®>, Dilacor<®>, DynaCirc<®>' Procardia XL<®>, Sular<®>, Tiazac<®>, Vascor<®>, Verelan<®>, Isoptin<®>, Nimotop<®>' Norvasc<®>i Plendil<®>; inhibitori enzima za konverziju angiotenzina (ACE inhibitori), kao što su Accupril<®>, Altace<®>, Captopril<®>, Lotensin<®>, Mavik<®>, Monopril<®>, Prinivil<®>, Univasc<®>, Vasotec<®>i Zestril<®>.
[0150] Inhibitori enzima za konverziju angiotenzina (ACE inhibitori) uključuju, ali nisu ograničeni na: alacepril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,248,883; benazepril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,410,520; kaptopril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br.
4,046,889 i 4,105,776; ceronapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,452,790; delapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,385,051; enalapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,374,829; fozinopril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,337,201; imidapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,508,727; lizinopril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,555,502; moveltopril, koji se može pripremiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 893,553; perindopril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,508,729; kvinapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,344,949; ramipril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,587,258; spirapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,470,972; temokapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.4,699,905; i trandolapril, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.4,933,361.
[0151] Antagonisti angiotenzin-II receptora (A-II antagonisti) uključuju, ali nisu ograničeni na: kandesartan, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.5,196,444; eprosartan, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 5,185,351; irbesartan, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 5,270,317;
4
losartan, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 5,138,069; i valsartan, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.5,399,578.
[0152] Beta-adrenergički blokatori receptora (beta- ili β-blokatori) uključuju, ali nisu ograničeni na: acebutolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,857,952; alprenolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u holandskoj patentnoj prijavi br. 6,605,692; amosulalol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,217,305; arotinolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,932,400; atenolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,663,607 ili 3,836,671; befunolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,853,923; betaksolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,252,984; bevantolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,857,981; bisoprolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,171,370; bopindolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,340,541; bukumolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,663,570; bufetolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,723,476; bufuralol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,929,836; bunitrolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br.3,940,489 i 3,961,071; buprandolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3.309.406; butiridin hidrohlorid, koji se može pripremiti kao što je opisano u francuskom patentu br. 1,390,056; butofilolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,252,825; karazolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 2,240,599; karteolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,910,924; karvedilol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,503,067; celiprolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,034,009; cetamolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,059,622; kloranolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 2,213,044; dilevalol, koji se može pripremiti kao što je opisano u Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u evropskoj publikaciji patentne prijave br.41,491; indenolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,045,482; labetalol, which may be prepared as otkriven u američkom patentu Patent No.4,012,444; levobunolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,463,176; mepindolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971,54, 241; metipranolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u čehoslovačkoj patentnoj prijavi br.
128,471; metoprolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,873,600; moprolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,501,7691; nadolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,935,267; nadoksolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,819,702; nebivolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,654,362; nipradilol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,394,382; oksprenolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br.
1,077,603; perbutolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,551,493; pindolol, koji se može pripremiti kao što je opisano u švajcarskim patentima br.
469,002 i 472,404; praktolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,408,387; pronethalol, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br.
909,357; propranolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br.
3,337,628 i 3,520,919; sotalol, koji se može pripremiti kao što je opisano u Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 2.728.641; talindol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br. 3,935,259 i 4,038,313; tertatolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,960,891; tilisolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,129,565; timolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,655,663; toliprolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,432,545; i ksibinolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.4,018,824.
[0153] Alfa-adrenergički blokatori receptora (alfa- ili α-blokatori) uključuju, ali nisu ograničeni na: amosulalol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,217,307; arotinolol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,932,400; dapiprazol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,252,721; doksazosin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
4,188,390; fenspirid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,399,192; indoramin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,527,761; labetalol, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; naftopidil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,997,666; nicergolin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,228,943; prazosin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,511,836; tamsulosin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,703,063; tolazolin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 2,161,938; trimazosin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,669,968; i johimbin, koji se može izolovati iz prirodnih izvora prema metodama dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0154] Termin „vazodilatator“, gde se ovde koristi, odnosi se na cerebralne vazodilatatore, koronarne vazodilatatore i periferne vazodilatatore. Cerebralni vazodilatatori uključuju, ali nisu ograničeni na: benciklan, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; cinarizin, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; citikolin, koji se može izolovati iz prirodnih izvora kao što je opisano u Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250 ili sintetizovati kao što je opisano u Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; ciklandelat, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,663,597; ciklonikat, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 1,910,481; diizopropilamin dihloroacetat, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 862,248; ebumamonin, koji se može pripremiti kao što je opisano u Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,678,783; fenoksidil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,818,021; flunarizin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,773,939; ibudilast, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,850,941; ifenprodil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,509,164; lomerizin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,663,325; nafropil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,334,096; nikamet, koji se može pripremiti kao što je opisano u Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722; nicergolin, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; nimodipin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,799,934; papaverin, koji se može pripremiti kao što je pregledano u Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifilin, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 860,217; tinofedrin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,563,997; vinkamin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,770,724; vinpocetin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,035,750; i vikvidil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.2,500,444.
4
[0155] Koronarni vazodilatatori uključuju, ali nisu ograničeni na: amotrefen, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,010,965; bendazol, koji se može pripremiti kao što je opisano u J. Chem. Soc. 1958, 2426; benfurodil hemisukcinat, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,355,463; benziodaron, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,012,042; hloracizin, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br.740,932; hromonar, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,282,938; klobenfural, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 1,160,925; klonitrat, koji se može pripremiti iz propandiola prema metodama dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, npr. vidi Annalen, 1870, 155, 165; klorikromen, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,452,811; dilazep, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,532,685; dipiridamol, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 807,826; droprenilamin, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 2,521,113; efloksat, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskim patentima br.803,372 i 824,547; eritril tetranitrat, koji se može pripremiti nitracijom eritritola prema metodama dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti; etafenon, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 1,265,758; fendilin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,262,977; floredil, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 2,020,464; gganglefen, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u patentu SSSR br.115,905; heksestrol, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.2,357,985; heksobendin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,267,103; itramin tozilat, koji se može pripremiti kao što je opisano u švedskom patentu br. 168,308; kelin, koji se može pripremiti kao što je opisano u Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,267,104; manitol heksanitrat, koji se može pripremiti nitracijom manitola prema metodama dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti; medibazin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,119,826; nitroglicerin; pentaeritritol tetranitrat, koji se može pripremiti nitracijom pentaeritritola prema metodama dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti; pentrinitrol, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br.638,422-3; perheksilin, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; pimefilin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3.350.400; prenilamin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,152,173; propatil nitrat, koji se može pripremiti kao što je opisano u francuskom patentu br. 1,103,113; trapidil, koji se može pripremiti kao što je opisano u istočnonemačkom patentu br.55,956; trikromil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.2,769,015; trimetazidin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,262,852; trolnitrat fosfat, koji se može pripremiti nitracijom trietanolamina, a zatim taloženjem fosfornom kiselinom prema metodama dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti; visnadin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br.2,816,118 i 2,980,699.
[0156] Periferni vazodilatatori uključuju, ali nisu ograničeni na: aluminijum nikotinat, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.2,970,082; bametan, koji se može pripremiti kao što je opisano u Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; benciklan, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; betahistin, koji se može pripremiti kao što je opisano u Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771; bradikinin, koji se može pripremiti kao što je opisano u Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovinkamin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,146,643; bufeniod, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,542,870; buflomedil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,895,030; butalamin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,338,899; cetiedil, koji se može pripremiti kao što je opisano u francuskim patentima br. 1,460,571; ciklonikat, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 1,910,481; cinepazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 730,345; cinarizin, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; ciklandelat, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; diizopropilamin dihloroacetat, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; eledoisin, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br.984,810; fenoksidil, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; flunarizin, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; hepronikat, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,384,642; ifenprodil, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; iloprost, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,692,464; inozitol niacinat, koji se može pripremiti kao što je opisano u Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; izoksuprin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,056,836; kalidin, koji se može pripremiti kao što je opisano u Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210; kalikrein, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 1,102,973; moksisilit, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br.905,738; nafropil, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; nikamet, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; nicergolin,
4
koji se može pripremiti kao što je gore opisano; nikofuranoza, koja se može pripremiti kao što je opisano u švajcarskom patentu br. 366,523; nilidrin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br.2,661,372 i 2,661,373; pentifilin, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; pentoksifilin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,422,107; piribedil, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,299,067; prostaglandin E-1, koji se može pripremiti bilo kojom od metoda navedenih u Merck Index, dvanaesto izdanje, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, str. 1353; suluktidil, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br. 2,334,404; tolazolin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 2,161,938; i ksantinol niacinat, koji se može pripremiti kao što je opisano u nemačkom patentu br.1,102,750 ili Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98.
[0157] ermin „diuretik“, ovde se koristi u značenju koje uključuje diuretičke derivate benzotiadiazina, diuretičke organoživine, diuretičke purine, diuretičke steroide, diuretičke derivate sulfonamida, diuretičke uracile i druge diuretike kao što su: amanozin, koji se može pripremiti kao što je opisano u austrijskom patentu br. 168,063; amilorid, koji se može pripremiti kao što je opisano u belgijskom patentu br.639,386; arbutin, koji se može pripremiti kao što je opisano u Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; hlorazanil, koji se može pripremiti kao što je opisano u austrijskom patentu br. 168,063; etakrinska kiselina, koja se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,255,241; etozolin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,072,653; hidrakarbazin, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br. 856,409; izosorbid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,160,641; manitol; metohalcon, koji se može pripremiti kao što je opisano u Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimin, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,018,890; perheksilin, koji se može pripremiti kao što je gore opisano; tikrinafen, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,758,506; triamteren, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,081,230; i urea.
[0158] Diuretički derivati benzotiadiazina uključuju, ali nisu ograničeni na: altiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br.902,658; bendroflumetiazid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,265,573; benztiazid, McManus et al., 136. sastanak Američkog hemijskog društva (Atlantic City, septembar 1959. godine), Abstract of papers, pp 13-0; benzilhidrohlorotiazid, koji se može pripremiti kao što je
4
otkriveno u američkom patentu br. 3,108,097; butiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskim patentima br.861,367 i 885,078; hlorotiazid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br. 2,809,194 i 2,937,169; hlortalidon, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,055,904; ciklopentiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u belgijskom patentu br. 587,225; ciklotiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814; epitiazid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,009,911; etiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u britanskom patentu br.861,367; fenkizon, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,870,720; indapamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3.565,911; hidrohlorotiazid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.
3,164,588; hidroflumetiazid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,254,076; metilklotiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; metikran, koji se može pripremiti kao što je opisano u francuskim patentima br. M2790 i 1,365,504; metolazon, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,360,518; paraflutizid, koji se može pripremiti kao što je opisano u belgijskom patentu br.620,829; politiazid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,009,911; kvinetazon, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 2,976,289; teklotiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; i trihlormetiazid, koji se može pripremiti kao što je opisano u deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113.
[0159] Diuretički sulfonamidni derivati uključuju, ali nisu ograničeni na: acetazolamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.2,980,679; ambuzid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,188,329; azosemid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,665,002; bumetanid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,634,583; butazolamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u britanskom patentu br. 769,757; hloraminofenamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkim patentima br.
2,809,194, 2,965,655 i 2,965,656; klofenamid, koji se može pripremiti kao što je opisano u Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; klopamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,459,756; kloreksolon, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,183,243; disulfamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u
4
britanskom patentu br.851,287; etokszolamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u britanskom patentu br. 795,174; furosemid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,058,882; mefruzid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br.3,356,692; metazolamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 2,783,241; piretanid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,010,273; torasemid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 4,018,929; tripamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u japanskom patentu br. 73 05,585; i ksipamid, koji se može pripremiti kao što je otkriveno u američkom patentu br. 3,567,777. Drugi dodatni agensi za kombinovanje sa jedinjenjima otkrivenim ovde uključuju inhibitore PCSK9 translacije kao što je opisano u WO2016/055901.
[0160] U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski agensi uključuju: inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA reduktaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA sintaze, inhibitor sekrecije MTP/Apo B, CETP inhibitor, inhibitor apsorpcije žučnih kiselina, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor skvalen sintetaze, inhibitor skvalen epoksidaze, inhibitor skvalen ciklaze, kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze, fibrat, niacin, kombinaciju niacina i lovastatina, jonoizmenjivačku smolu, antioksidans, ACAT inhibitor, sekvestrant žučnih kiselina i inhibitor PCSK9 translacije.
[0161] Za lečenje sepse ili septičkog šoka, otkrivene metode mogu uključivati dodatni terapijski agens, kao što je antibiotik. U otkriću, antibiotik je aminoglikozid kao što su, ali ne ograničavajući se na, kanamicin, amikacin, tobramicin, dibekacin, gentamicin, sizomicin, netilmicin, streptomicin i neomicini B, C i E. Drugi antibiotici uključuju karbapeneme kao što su, ali ne ograničavajući se na, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem, biapenem, razupenem, tebipenem, lenapenem, tomopenem i tienpenem.
[0162] Dalji antibiotici uključuju hinolone kao što su, ali ne ograničavajući se na, ciprofloksacin, garenoksacin, gatifloksacin, gemifloksacin, levofloksacin, cinoksacin, nalidiksinska kiselina, moksifloksacin, oksolinska kiselina, piromidinska kiselina, pipemidinska kiselina, rosoksacin, enoksacin, fleroksacin, lomefloksacin, nadifloksacin, norfloksacin, ofloksacin, pefloksacin, rufloksacin, balofloksacin, grepafloksacin, levofloksacin, pazufloksacin, sparfloksacin, temafloksacin, tosufloksacin, klinafloksacin,
4
sitafloksacin, trovafloksacin, prulifloksacin, delafloksacin, JNJ-Q2, nemonoksacin i zabofloksacin.
[0163] Dalji antibiotici uključuju tetracikline kao što su, ali ne ograničavajući se na, doksiciklin, tetraciklin, hlortetraciklin, oksitetraciklin, demeklociklin, limeciklin, meklociklin, metaciklin, minociklin, rolitetraciklin i tigeciklin.
[0164] Dodatni antibiotici korisni u metodama otkrivenim ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, ampicilin, amoksicilin, augmentin, piperacilin, tazobaktam, hloramfenikol i tikarcilin.
Farmaceutske kompozicije
[0165] Kompozicije i metode ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje subjekta kojem je to potrebno. U određenim otelotvorenjima, subjekt je sisar kao što je čovek, ili sisar koji nije čovek. Kada se daje subjektu, kao što je čovek, kompozicija ili jedinjenje se poželjno daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u ovoj oblasti i uključuju, na primer, vodene rastvore kao što su voda ili fiziološki puferisani rastvor soli ili drugi rastvarači ili vehikulumi kao što su glikoli, glicerol, ulja kao što je maslinovo ulje, ili injekcioni organski estri. U poželjnom otelotvorenju, kada su takve farmaceutske kompozicije namenjene za primenu kod ljudi, posebno za invazivne puteve primene (tj. puteve, kao što su injekcija ili implantacija, koji zaobilaze transport ili difuziju kroz epitelnu barijeru), vodeni rastvor je bez pirogena, ili u suštini bez pirogena. Ekscipijensi mogu da se izaberu, na primer, da utiču na odloženo oslobađanje agensa ili selektivno targetiranje jedne ili više ćelija, tkiva ili organa. Farmaceutska kompozicija može biti u obliku doze kao što su tableta, kapsula (uključujući kapsulu napunjenu praškom ili granulama i želatinsku kapsulu), granula, liofilizat za rekonstituciju, prašak, rastvor, sirup, supozitorija, injekcija ili slično. Kompozicija takođe može biti prisutna u transdermalnom sistemu za isporuku, npr. flasteru za kožu. Kompozicija takođe može biti prisutna u rastvoru pogodnom za topikalnu primenu, kao što su kapi za oči.
[0166] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da sadrži fiziološki prihvatljive agense koji deluju, na primer, da stabilizuju, povećaju rastvorljivost ili da povećaju apsorpciju jedinjenja kao što je jedinjenje pronalaska. Takvi fiziološki prihvatljivi agensi uključuju, na primer, ugljene hidrate, kao što su glukoza, saharoza ili dekstrani, antioksidansi, kao što su askorbinska kiselina
4
ili glutation, helatni agensi, proteini male molekulske težine ili drugi stabilizatori ili ekscipijensi. Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, uključujući fiziološki prihvatljiv agens, zavisi, na primer, od puta primene kompozicije. Preparat ili farmaceutska kompozicija može biti samoemulgujući sistem za isporuku leka ili samomikroemulgujući sistem za isporuku leka. Farmaceutska kompozicija (preparat) takođe može biti lipozom ili druga polimerna matrica, koja može imati ugrađeno u sebi, na primer, jedinjenje pronalaska. Lipozomi, na primer, koji sadrže fosfolipide ili druge lipide, netoksični su, fiziološki prihvatljivi i metabolički nosači koji su relativno jednostavni za pripremu i primenu.
[0167] Fraza „farmaceutski prihvatljiv“ se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdravog medicinskog suda, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima subjekta bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0168] Fraza „farmaceutski prihvatljiv nosač“ kako se ovde koristi znači farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za enkapsulaciju. Svaki nosač mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i da nije štetan za subjekt. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrob, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) praškasti tragakan; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijense, kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što su kikirikijevo ulje, ulje pamučnog semena, šafranovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikole, kao što je propilen glikol; (11) poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferska sredstva, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični rastvor soli; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvore fosfatnog pufera; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.
[0169] Farmaceutska kompozicija (preparat) se može primeniti na subjektu bilo kojim od brojnih puteva primene uključujući, na primer, oralno (na primer, rastvori za piće kao u vodenim ili nevodenim rastvorima ili suspenzijama, tablete, kapsule (uključujući kapsule napunjene praškom ili granulama i želatinske kapsule), boluse, praškove, granule, paste za nanošenje na jezik); apsorpcijom kroz oralnu sluzokožu (npr. sublingvalno); analno, rektalno ili vaginalno (na primer, kao pesar, krema ili pena); parenteralno (uključujući intramuskularno, intravenski, potkožno ili intratekalno kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija); nazalno; intraperitonealno; subkutano; transdermalno (na primer kao flaster koji se nanosi na kožu); i topikalno (na primer, kao krema, mast ili sprej koji se nanosi na kožu, ili kao kapi za oči). Jedinjenje se takođe može formulisati za inhalaciju. U otkriću, jedinjenje se može jednostavno rastvoriti ili suspendovati u sterilnoj vodi. Detalji o odgovarajućim rutama primene i kompozicijama pogodnim za iste mogu da se pronađu u, na primer, U.S. Pat. Nos.6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 i 4,172,896, kao i u patentima citiranim ovde.
[0170] Formulacije mogu biti pogodno predstavljene u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim metodama dobro poznatim u farmaceutskoj struci. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača da bi se proizveo jedan oblik doze će varirati u zavisnosti od subjekta koji se leči i određenog načina primene. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača da bi se proizveo jedan oblik doze će generalno biti ona količina jedinjenja koja proizvodi terapijski efekat. Generalno, od sto procenata, ova količina će se kretati od oko 1 procenta do oko devedeset devet procenata aktivnog sastojka, poželjno od oko 5 procenata do oko 70 procenata, najpoželjnije od oko 10 procenata do oko 30 procenata.
[0171] Metode pripreme ovih formulacija ili kompozicija uključuju korak dovođenja u vezu aktivnog jedinjenja, kao što je jedinjenje pronalaska, sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i ravnomernim dovođenjem u vezu jedinjenja ovog pronalaska sa tečnim nosačima, ili fino podeljenim čvrstim nosačima, ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.
[0172] Formulacije pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula (uključujući kapsule napunjene praškom ili granulama i želatinske kapsule), skrobnih kapsula, pilula, tableta, pastila (koristeći aromatizovanu osnovu, obično saharozu i akaciju ili tragakant), liofila, prahova, granula, ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodennoj tečnosti, ili kao emulzija tečnosti ulje-u-vodi ili voda-u-ulju, ili kao eliksir ili sirup, ili kao pastile (koristeći
1
inertnu bazu, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija) i/ili kao sredstva za ispiranje usta i slično, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu jedinjenja ovog pronalaska kao aktivni sastojak. Kompozicije ili jedinjenja se takođe mogu primenjivati kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0173] Za pripremu čvrstih doziranih oblika za oralnu primenu (kapsule (uključujući kapsule napunjene praškom ili granulama i želatinske kapsule), tablete, pilule, dražeje, prahovi, granule i slično), aktivni sastojak se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo šta od sledećeg: (1) punila ili sredstva za povećanje zapremine, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumova kiselina; (2) veziva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektanti, kao što je glicerol; (4) agensi za raspadanje, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) agensi za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) ubrzivači apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja; (7) agensi za kvašenje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao što su kaolin i bentonit glina; (9) maziva, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; (10) agensi za kompleksiranje, kao što su modifikovani i nemodifikovani ciklodekstrini; i (11) agensi za bojenje. U slučaju kapsula (uključujući kapsule napunjene praškom ili granulama i želatinske kapsule), tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu takođe sadržati puferske agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punila u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama koristeći takve ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slično.
[0174] Tableta se može napraviti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti korišćenjem veziva (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), maziva, inertnog razblaživača, konzervansa, dezintegratora (na primer, natrijum skrob glikolat ili umreženi natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivnog ili disperzionog agensa. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.
2
[0175] Tablete i drugi čvrsti dozirani oblici farmaceutskih kompozicija, kao što su dražeje, kapsule (uključujući kapsule napunjene praškom ili granulama i želatinske kapsule), pilule i granule, mogu opciono biti urezane ili pripremljene sa premazima i omotačima, kao što su enterički premazi i drugi premazi dobro poznati u oblasti farmaceutske formulacije. Oni se takođe mogu formulisati tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima koristeći, na primer, hidroksipropilmetil celulozu u različitim proporcijama da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja, druge polimerne matrice, lipozome i/ili mikrosfere. Oni mogu da budu sterilisani, na primer, filtracijom kroz filter za zadržavanje bakterija ili inkorporiranjem agenasa za sterilizaciju u obliku sterilne čvrste kompozicije koja može da se rastvori u sterilnoj vodi, ili nekom drugom sterilnom injektabilnom medijumu neposredno pre upotrebe. Ove kompozicije mogu opciono da sadrže agense za zamućivanje i mogu da budu takvog sastava da oslobađaju aktivne sastojke samo, ili preferencijalno, u određenoj količini u gastrointestinalnom traktu, opciono, na odložen način. Primeri ugrađivanja kompozicije koja može da se koristi obuhvataju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak može takođe biti u mikrokapsuliranom obliku, ako je prikladno, sa jednim ili više gore opisanih ekscipijenasa.
[0176] Tečni dozirani oblici korisni za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, liofile za rekonstituciju, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u predmetnoj oblasti, poput vode ili drugih rastvarača, ciklodekstrina i njihovih derivata, agense za rastvaranja i emulgatore, poput etil alkohola, izopropil alkohola, etil karbonata, etil acetata, benzil alkohola, benzil benzoata, propilen glikola, 1,3-butilen glikola, ulja (naročito ulja od pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofuril alkohola, polietilen glikola i masnih kiselina estera sorbatina i njihovih smeša.
[0177] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe uključivati pomoćna sredstva kao što su agensi za kvašenje, emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, arome, boje, parfemi i konzervansi.
[0178] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu sadržati agense za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove smeše.
[0179] Formulacije farmaceutskih kompozicija za rektalnu, vaginalnu ili uretralnu primenu mogu se predstaviti kao supozitorija, koja se može pripremiti mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja sa jednim ili više pogodnih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosača koji sadrže, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, a koji je čvrst pri sobnoj temperaturi, ali tečan pri telesnoj temperaturi i, stoga, će se topiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađati aktivno jedinjenje.
[0180] Formulacije farmaceutskih kompozicija za primenu u ustima mogu se predstaviti kao sredstva za ispiranje usta, ili oralni sprej, ili oralna mast.
[0181] Alternativno ili dodatno, kompozicije mogu da budu formulisane za isporuku preko katetera, stenta, žice ili drugih intraluminalnih uređaja. Isporuka preko takvih uređaja naročito može da bude korisna za isporuku do bešike, uretre, uretera, rektuma ili creva.
[0182] Formulacije koje su pogodne za vaginalnu primenu takođe uključuju pesare, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili sprej formulacije koje sadrže nosače koji su poznati u struci kao odgovarajući.
[0183] Dozirani oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili potisnim gasovima koji mogu biti potrebni.
[0184] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržati, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid, ili njihove smeše.
[0185] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijense poput laktoze, talka silikonske kiseline, aluminijum hidroksida, kalcijum silikata i poliamid praha, ili smeše tih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelante, poput hlorofluorohidrokarbone i volatil nesupstituisane hidrokarbone, poput butana i propana.
4
[0186] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisanog oslobađanja jedinjenja ovog pronalaska u telo. Takvi oblici doze mogu da se naprave rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije mogu takođe da se koriste da bi se povećao fluks jedinjenja preko kože. Brzina takvog fluksa može da se kontroliše ili obezbeđivanjem membrane za kontrolu brzine ili dispergovanjem jedinjenja u matrici ili gelu polimera.
[0187] Oftalmoloske formulacije, masti za oči, praškovi, rastvori i slično, takođe se smatraju delom obima ovog pronalaska. Primeri oftalmoloških formulacija opisani su u američkim publikacijama br.2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 i 2005/004074 i u američkom patentu br. 6,583,124. Po želji, tečne oftalmološke formulacije imaju svojstva slična lakrimalnim fluidima, očnoj vodici ili staklastom telu ili su kompatibilne sa takvim fluidima. Poželjna ruta za primenu jeste lokalna primena (npr. topikalna primena, poput kapi za oči, ili primena preko implanta).
[0188] Fraze „parenteralna primena“ i „primenjeno parenteralno“ kako se ovde koriste označavaju načine primene osim enteralne i topikalne primene, obično injekcijom, i uključuju, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, subkutanu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju. Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu sadrže jedno ili više aktivnih jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnih praškova koji se mogu rekonstituisati u sterilne injekcione rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu sadržati antioksidanse, pufere, bakteriostatike, rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca ili agense za suspendovanje ili zgušnjavanje.
[0189] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično) i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i injekcione organske estre, kao što je etil oleat. Pravilna fluidnost može da se održava, na primer, korišćenjem materijala za oblaganje, poput lecitina održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i korišćenjem surfaktanata.
[0190] Ove kompozicije mogu takođe da sadrže pomoćna sredstva poput konzervanasa, agenasa za vlaženje, agenasa za emulgovanje i disperzionih agenasa. Sprečavanje radnje mikroorganizama može da se obezbedi inkluzijom različitih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno da se obuhvate izotonični agensi, poput šećera, natrijum hlorida i slično u kompozicijama. Pored toga, produžena apsorpcija injekcionog farmaceutskog oblika može se postići uključivanjem agenasa koji odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0191] U nekim slučajevima, da bi se produžio efekat leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz subkutanih ili intramuskularnih injekcija. Ovo može da se postigne korišćenjem tečne suspenzije kristalnih ili amorfnih materijala koji imaju slabu rastvorljivost u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine rastvaranja, koja, sa druge strane, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjeno primenjenog oblika leka postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljnom ekscipijensu.
[0192] Depo oblici koji mogu da se ubrizgavaju napravljeni su formiranjem mikroinakapsuliranih matrica predmetnih jedinjenja u biorazgradivim polimerima poput polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru, i prirode određenog korišćenog polimera, brzina oslobađanja leka može da se kontroliše. Primeri za druge biorazgradive polimere uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije koje mogu da se ubrizgavaju takođe se pripremaju zarobljavanjem leka u lipozomima ili mikroemulzijama kompatibilnim sa tkivom tela.
[0193] Za upotrebu u metodama ovog pronalaska, aktivna jedinjenja se mogu davati sama po sebi ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0,1 do 99,5% (poželjnije, 0,5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0194] Postupak uvođenja takođe može da se obezbedi punjivim i biorazgradivim uređajima. Različiti polimerni uređaji za sporo oslobađanje razvijeni su i testirani in vivo poslednjih godina za kontrolisano oslobađanje lekova, uključujući proteinske biofarmaceutike. Različiti biokompatibilni polimeri (uključujući hidroglove), uključujući i biorazgradive i nerazgradive polimere, mogu se koristiti za formiranje implantata za produženo oslobađanje jedinjenja na određenom ciljnom mestu.
[0195] Stvarni nivoi doziranja aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama mogu se menjati kako bi se dobila količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, kompoziciju i način primene, a da ne bude toksična za pacijenta.
[0196] Izabrani nivo doziranja zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja ili kombinacije jedinjenja koja se koriste, ili njihovog estra, soli ili amida, puta primene, vremena primene, brzine izlučivanja određenog jedinjenja koje se koristi, trajanja lečenja, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala koji se koriste u kombinaciji sa određenim jedinjenjem koje se koristi, starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije subjekta koji se leči, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci.
[0197] Lekar ili veterinar sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti može spremno da odredi i prepiše terapijski efektivnu količinu neophodne farmaceutske komponente. Na primer, lekar ili veterinar mogu započeti doze farmaceutske kompozicije ili jedinjenja na nivoima nižim od onih potrebnih da bi se postigao željeni terapijski efekat i postepeno povećavati dozu dok se ne postigne željeni efekat. Pod „terapijski efikasnom količinom“ podrazumeva se koncentracija jedinjenja koja je dovoljna da izazove željeni terapijski efekat. Opšte je poznato da će efikasna količina jedinjenja varirati u zavisnosti od težine, pola, starosti i medicinske istorije subjekta. Drugi faktori koji utiču na efikasnu količinu mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, težinu stanja subjekta, poremećaj koji se leči, stabilnost jedinjenja i, ako je potrebno, drugu vrstu terapijskog agensa koji se primenjuje sa jedinjenjem pronalaska. Veća ukupna doza može se isporučiti višestrukom primenom agensa. Metode za određivanje efikasnosti i doziranja poznate su stručnjacima u predmetnoj oblasti (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).
[0198] Uopšteno, pogodna dnevna doza aktivnog jedinjenja koje se koristi u kompozicijama i metodama pronalaska biće ona količina jedinjenja koja je najniža doza efikasna za stvaranje terapijskog efekta. Takva efikasna doza generalno će zavisiti od gore opisanih faktora.
[0199] Ako je potrebno, efikasna dnevna doza aktivnog jedinjenja može se primeniti kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više poddoza koje se primenjuju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim doznim oblicima. Aktivno jedinjenje se može primenjivati dva ili tri puta dnevno. Aktivno jedinjenje se može primenjivati jednom dnevno.
[0200] Jedinjenje pronalaska može se koristiti samo ili zajedno sa drugom vrstom terapijskog agensa. Kako se ovde koristi, fraza „zajednička primena“ odnosi se na bilo koji oblik primene dva ili više različitih terapijskih jedinjenja tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapijsko jedinjenje još uvek efikasno u telu (npr. dva jedinjenja su istovremeno efikasna kod subjekta, što može uključivati sinergističke efekte dva jedinjenja). Na primer, različita terapijska jedinjenja mogu se primenjivati ili u istoj formulaciji ili u odvojenoj formulaciji, istovremeno ili sekvencijalno. Različita terapijska jedinjenja mogu se primenjivati u roku od jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata ili nedelju dana jedno od drugog. Dakle, subjekt koji prima takav tretman može imati koristi od kombinovanog efekta različitih terapijskih jedinjenja.
[0201] U određenim otelotvorenjima, zajednička primena jedinjenja pronalaska sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa pruža poboljšanu efikasnost u odnosu na svaku pojedinačnu primenu jedinjenja pronalaska (npr. jedinjenje formule I ili Ia) ili jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa. U određenim takvim otelotvorenjima, zajednička primena pruža aditivni efekat, pri čemu se aditivni efekat odnosi na zbir svakog od efekata pojedinačne primene jedinjenja pronalaska i jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa.
[0202] Ovaj pronalazak uključuje upotrebu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja pronalaska u kompozicijama i metodama ovog pronalaska. U određenim otelotvorenjima, predviđene soli pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, alkil, dialkil, trialkil ili tetra-alkil amonijum soli. U određenim otelotvorenjima, predviđene soli pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, L-arginin, benentamin, benzatin, betain, kalcijum hidroksid, holin, deanol, dietanolamin, dietilamin, 2-(dietilamino)etanol, etanolamin, etilendiamin, N-metilglukozamin, hidrabamin, 1H-imidazol, litijum, L-lizin, magnezijum, 4-(2-hidroksietil)morfolin, piperazin, kalijum, 1-(2-hidroksietil)pirolidin, natrijum, trietanolamin, trometamin i cinkove soli. U određenim otelotvorenjima, predviđene soli pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, Na, Ca, K, Mg, Zn ili druge soli metala.
[0203] Farmaceutski prihvatljive soli adicije kiseline takođe mogu postojati kao različiti solvati, kao što su sa vodom, metanolom, etanolom, dimetilformamidom i slično. Smeše takvih solvata takođe se mogu pripremiti. Izvor takvog solvata može biti iz rastvarača kristalizacije, svojstvenog rastvaraču pripreme ili kristalizacije, ili slučajnog za takav rastvarač.
[0204] Agensi za vlaženje, emulgatori i lubrikanti, poput natrijum lauril sulfata i magnezijum stearata, kao i agensi za bojenje, agensi za oslobađanje, agensi za oblaganje, agensi za zaslađivanje, aromatizovanje i parfimisanje, konzervansi i antioksidansi mogu da budu prisutni u kompozicijama.
[0205] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa obuhvataju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, poput askorbinske kiseline, cistein hidrohlorida, natrijum bisulfata, natrijum metabisulfata, natrijum sulfita i slično; (2) antiksidanse rastvorljive u ulju, poput askorbil palmitata, butilovanog hidroksiazinola (BHA), butilovanog hidroksitoluena (BHT), lecitina, propil galata, alfa-tokoferola i slično; i (3) metal helacionih agenasa, poput limunske kiseline, etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), sorbitola, vinske kiseline, fosforne kiseline i slično.
Primeri i referentni primeri
[0206] Primeri i referentni primeri jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji imaju korisnu biološku aktivnost navedeni su u tabelama 1-10.<1>H NMR spektri su izvedeni na Varian MR-400 spektrometru koji radi na 400 MHz (frekvencija protona), opremljenom: samozaštićenim z-gradijentnim kalemom 5 mm 1H/nX širokopojasnom sondom za reverznu detekciju, digitalnom kanalskom jedinicom za zaključavanje deuterijuma, jedinicom za kvadraturnu digitalnu detekciju sa pomeranjem frekvencije pomaka predajnika. Hemijski pomaci su prikazani kao δ vrednosti u ppm u odnosu na trimetilsilen (TMS) kao interni standard. Konstante sprezanja (J vrednosti) date su u hercima (Hz), a multipleti su prikazani korišćenjem sledećih skraćenica (s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet, br=širok, nd=nije određeno).
A. Analitičke metode
Metoda 1 (kisela FA)
UPLC podešavanje
[0207]
Gradijent:
[0208]
Injekcije 0,5-2 uL
UV detekcija preko Waters DAD
MS detekcija: Waters SQD2, jednostruki kvadrupolni UPLC-MS Opseg skeniranja za MS podatke (m/z)
Sa ve / -ve prebaciva
Jonizacija je ESI.
[0209] ESI naponi i temperature su:
Metoda 2 (bazična FA)
UPLC podešavanje
Rastvarači: - Acetonitril (Far UV stepen)
Voda (visoke čistoće preko PureLab Option jedinice) sa 10 mM amonijum bikarbonatom (amonijum hidrogen karbonat)
[0210]
1
Tipične injekcije 0,5-2 uL (koncentracija ~ 0,2 -1 mg/mL).
UV detekcija preko Waters DAD
Ostali tragovi talasnih dužina se izdvajaju iz DAD podataka.
MS detekcija: Waters SQD2, jednostruki kvadrupolni UPLC-MS Razdelnik protoka daje približno 300ul/min masenom spektru Opseg skeniranja za MS podatke (m/z)
Sa ve / -ve prebacivanjem
Preparativni reverzno-fazni HPLC uslovi
Preparativna HPLC
Waters Micromass ZQ/Sample manager 2767
Fotodiodni detektor 2996;
Kolona: XTerra Prep MS C18 kolona(5 µm, 19 x 150 mm, Waters) Protok: 20 ml/min sa MS detekcijom
2
UV talasna dužina: 254 nm.
Mobilna faza: Rastvarač A (voda:MeCN:HCO2H 95:5:0.05); Rastvarač B
(voda:MeCN:HCO2H 5:95:0.05)
Gradijent:
[0211] Fleš hromatografija se izvodi korišćenjem Isolera MPLC sistema (proizvođač Biotage) korišćenjem prethodno pakovanih silika gel ili reverzno-faznih kertridža (isporučuje Biotage ili Interchim).
B. Hemijske sinteze
[0212] Opšti postupci korišćeni u metodama za pripremu jedinjenja opisani su u nastavku:
2-hloro-5-(metiltio)pirimidin (100B)
[0213] Dimetil disulfid (13,96 ml, 155,4 mmol, 1,0 ekv.) dodat je pod azotom u rastvor 5-bromo-2-hloropirimidina (100A) (30 g, 155,4 mmol, 1,0 ekv.) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (700 ml) ohlađenom na -75 °C. U ovu smešu je dodat rastvor n-butil litijuma (2,5 M, 68,4 ml, 170,9 mmol, 1,0 ekv.) kap po kap tokom 1,5 sata, pri čemu je unutrašnja temperatura održavana na -70 °C do -75 °C tokom celog dodavanja. Nakon potpunog dodavanja, smeša je mešana na -75 °C tokom 4,5 sata, a zatim je zaustavljena sporim dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (100 ml). Hladno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu pod azotom tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (500 ml), isprana vodom (50 ml), a zatim zasićenim rastvorom soli (50 ml). Organska faza je sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Dobijeno sirovo bledo žuto ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-50%) da bi se dobio željeni proizvod 2-hloro-5-(metiltio)pirimidin kao voštana bledo žuta čvrsta supstanca (100B).
Prinos: 7,39 g (29%).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.48 (2H, s), 2.54 (3H, s); MS (ESI+) m/z 161 (M+H)<+>.
Opšta metoda 1
terc-butil (2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (100C)
4
[0214] terc-butil(3-amino-2-metilpropil)karbamat (4,79 g, 25,52 mmol, 1,05 ekv.) dodat je u mešanu suspenziju 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina (100B) (3,89 g, 24,31 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (11,85 g, 36,46 mmol, 1,4 ekv.) u anhidrovanom dimetilformamidu (50 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom na ~20 ml. Rastvor je razblažen etil acetatom (100 ml), ispran vodom (75 ml) i rastvorom soli (50 ml), a zatim sušen preko magnezijum sulfata. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-50%) da bi se dobio željeni proizvod terc-butil (2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (100C) kao bledo žuto ulje.
Prinos: 6,59 g (86%). MS (ESI+) m/z 313 (M+H)<+>.
terc-butil (S)-(2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) karbamat (100D)
[0215] Racemični terc-butil (2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (100C) (5 g) je prečišćen hiralnom SFC korišćenjem sledećih uslova: YMC amiloza-C 30/70 MeOH / CO2, 100 ml/min, 120 bar, 40 °C, GLS 40 psi, sistem 3900 psi, pad 140 bar, Stacker, DAD 245 nm.
[0216] Prvo eluirani izomer, 1,3 minuta. terc-butil (R)-(2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat
Prinos: 2,05 g.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 2H), 5.79 (dd, J=6.7, 6.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.33 - 3.14 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 313 (M+H)<+>.
[0217] Drugo eluirani izomer, 1,7 minuta. terc-butil (S)-(2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (100D)
Prinos: 2,48 g.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 2H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 5.15 (dd, J =6.5, 6.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)<+>.
Opšta metoda 2
(R)-2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (100E)
[0218] Rastvor hlorovodonika (15 ml, 4M u 1,4-dioksanu) dodat je u terc-butil (S)-(2-etil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (100D) (600 mg, 2,48 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (R)-2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (100E) kao bledo žuta polučvrsta supstanca.
Prinos: 548 mg (100%) HCl so.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 2H), 8.00 - 7.96 (m, 3H), 7.72 - 7.72 (m, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 213 (M+H)<+>.
Opšta metoda 3
Etil (5)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d]tiazol-6-karboksilat (100F)
[0219] Etil-2-hlorobenzotiazol-6-karboksilat (600 mg, 2,48 mmol, 1,0 ekv.) dodat je u mešani rastvor (R)-2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorida (100E) (548 mg, 2,48 mmol, 1,0 ekv.) i trietilamina (1,73 ml, 12,44 mmol, 5,0 ekv.) u anhidrovanom dimetilformamidu (20 ml) pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati, a zatim koncentrisana pod vakuumom na ~5 ml. Dodata je voda (25 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (20 ml) i slanim rastvorom (25 ml), a zatim sušene preko magnezijum sulfata. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo sirovo žuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni etil (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karboksilat (100F) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Prinos: 647 mg (62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 2H), 8.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.83 (dd, J=6.7, 6.7 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 -2.11 (m, 1H), 1.40 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H)<+>.
Opšta metoda 4
(S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (Referentni primer 1)
[0220] Litijum hidroksid monohidrat (318 mg, 7,75 mmol, 5,0 ekv.) dodat je u mešani rastvor etil (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karboksilata (100F) (647 mg, 1,55 mmol, 1,0 ekv.) u etanolu (7 ml) i vodi (5 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Voda (5 ml) je dodata u ostatak i ova smeša je zakiseljena do pH ~3 rastvorom vodene hlorovodonične kiseline (2M). Talog koji se formirao sakupljen je filtracijom, ispran vodom, a zatim osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (Referentni primer 1) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Opšta metoda 5
Metil (5)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) amino)benzo [d]tiazol-6-karboksamido)propanoat (100G)
[0221] 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU, 146 mg, 0,385 mmol, 1,5 ekv.) dodat je u rastvor (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karboksilne kiseline (1) (100 mg, 0,257 mmol, 1,0 ekv.), trietilamina (0,36 ml, 2,57 mmol, 10,0 ekv.) i metil-2-amino-2-metilpropanoat hidrohlorida (196 mg, 1,28 mmol, 4,9 ekv.) u dimetilformamidu (5 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-75%) da bi se dobio željeni metil (S)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karboksamido)propanoat (G) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Prinos: 120 mg (95%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 2H), 8.10 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, J=6.3, 22.4 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H) NH razmenljivi protoni nisu uočeni; MS (ESI+) m/z 489 (M+H)<+>.
(S)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) amino)benzo[d] tiazol-6-karboksamido)propanska kiselina (Referentni primer 2) Metoda analogna opštoj metodi 4
[0222] Litijum hidroksid monohidrat (50 mg, 1,22 mmol, 5,0 ekv.) dodat je u mešani rastvor metil (S)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karboksamido)propanoata (100G) (120 mg, 0,245 mmol, 1,0 ekv.) u etanolu (5 ml) i vodi (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom i ostatak je razblažen vodom (3 ml) i zakiseljen do pH ~3 vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2M). Talog koji se formirao sakupljen je filtracijom, ispran vodom, a zatim osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0223] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
Tabela 1
1
2
4
1
2 Struktura Pr. #<1>H NMR LC-MS
4
Struktura Pr. #<1>H NMR LC-MS
Struktura Pr. #<1>H NMR LC-MS
Struktura Pr. #<1>H NMR LC-MS
Opšta metoda 6
2-hloro-N-(4-metoksibenzil)benzo[d]tiazol-6-sulfonamid (101B).
[0224] (4-metoksifenil)metanamin (134 mg, 0,97 mmol, 1,05 ekv.) dodat je kap po kap u rastvor hlađen na ledu koji sadrži 2-hlorobenzotiazol-6-sulfonil hlorid (101A) (250 mg, 0,932 mmol, 1,0 ekv.), trietilamin (0,39 ml, 2,79 mmol, 3,0 ekv.), u tetrahidrofuranu (10 ml), i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je isprana ledeno hladnom vodom (10 ml), ledeno hladnim tetrahidrofuranom (10 ml), a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio željeni 2-hloro-N-(4-metoksibenzil)benzo[d]tiazol-6-sulfonamid kao bela čvrsta supstanca (101B).
[0225] Prinos: 295 mg (85%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J =1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 369 (M+H)<+>.
[0226] Intermedijeri u tabeli 2 sintetizovani su korišćenjem uslova analognih onima opisanim za intermedijer 101B:
Tabela 2
1
Struktura Jedinjenje<1>H NMR LC-MS
(S)-N-(4-metoksibenzil)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) amino)benzo[d]tiazol-6-sulfonamid (101C)
[0227] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
2
[0228] Prinos: 298 mg, (69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (1H, d, J =1.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, d, J =8.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J =1.9, 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J =8.8 Hz), 6.76 (2H, d, J =8.8 Hz), 3.98 (2H, s), 3.67 (3H, s); MS (ESI+) m/z 545 (M+H)<+>.
(S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d] tiazol-6-sulfonamid (Referentni primer 87)
[0229] Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata kap po kap u rastvor N-(4-metoksibenzil)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-sulfonamida (101C) (250 mg, 0,459 mmol, 1,0 ekv.) u anhidrovanom dihlormetanu (5 ml) hlađenom ledom. Smeša je mešana na ledu 30 minuta, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (15 ml) i zasićenim natrijumhidrogenkarbonatom (15 ml) koji je dodat polako. Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom (5 ml), osušena preko magnezijum-sulfata i zatim koncentrisana do suvoće pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje DCM do metanola, 0-10%) dajući željeni (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-sulfonamid (Referentni primer 87) kao belu čvrstu supstancu.
[0230] Prinos: 190 mg (97%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (dd, J =5.5, 5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.12 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J =6.0, 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 0.96 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)<+>.
[0231] Korišćenjem postupaka opisanih u šemi 2, prateći Opštu metodu 3, pripremljeni su sledeći primeri:
Tabela 3
4
2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (102A)
[0232] Primenjena metodologija je bila analogna Opštoj metodi 2.
[0233] Rastvor hlorovodonične kiseline (54 ml, 4M u 1,4-dioksanu) je dodat u terc-butil (2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (100C) (4,25 g, 13,60 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio željeni 2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (102A) kao bledo žuta polučvrsta supstanca. Polu-sirovi uzorak je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
N<1>-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (102B)
[0234] Primenjena metodologija je bila analogna Opštoj metodi 3.
[0235] U mešanu suspenziju 2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorida (102A) (1,00 g, 3,51 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (3,43 g, 10,52 mmol, 3,0 ekv.) u anhidrovanom dimetilformamidu (25 ml) pod azotom dodat je 6-bromo-2-hlorobenzotiazol (828 mg, 3,33 mmol, 0,95 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata, a zatim koncentrisana pod vakuumom na ~3 ml. Dodata je voda (25 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (20 ml) i slanim rastvorom (25 ml), a zatim sušene preko magnezijum sulfata. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo sirovo žuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni N<1>-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (102B) kao lepljiva žuta čvrsta supstanca.
[0236] Prinos: 266 mg (18%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 2H), 7.66 (d, J =0.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J =1.9 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (dd, J =6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.23 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.9 Hz, 3H).
Opšta metoda 7
terc-butil 4-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (102C)
[0237] Rastvor N<1>-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamina (102B) (50 mg, 0,12 mmol, 1,0 ekv.) dodat je u rastvor (1-(tercbutoksikarbonil)-1H-pirazol-4-il)boronske kiseline (27,8 mg, 0,13 mmol, 1,0 ekv.), cezijum karbonata (58 mg, 0,18 mmol, 1,5 ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (7 mg, 0,01 mmol, 0,05 ekv.) u vodi (0,20 ml) i N,N-dimetilformamidu (0,80 ml) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 90°C tokom 16 sati. Dodatni alikvot (1-(terc-butoksikarbonil)-1H-pirazol-4-il)boronske kiseline (27,8 mg, 0,13 mmol, 1,0 ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (7 mg, 0,01 mmol, 0,05 ekv.) dodat je u reakciju i smeša je zagrejana na 90°C pod azotom tokom dodatnih 16 sati. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom; dodata je voda (2 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2 ml), osušene prolaskom kroz fazni separator, a zatim koncentrisane pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-75%) da bi se dobio željeni tercbutil 4-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (102C) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Polu-sirovi proizvod je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
N<1>-(6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 97)
[0238] Rastvor hlorovodonične kiseline (2 ml, 4M u 1,4-dioksanu) dodat je u terc-butil 4-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (102C) (100 mg, 0,12 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio željeni N<1>-(6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 97) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0239] Korišćenjem postupaka opisanih u šemi 3, prema Opštoj metodi 7, pripremljeni su sledeći primeri:
Tabela 4
Struktura Pr. # 1H NMR LC-MS
Opšta metoda 8
2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-N<3>-(6-(oksazol-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 101)
[0240] N<1>-(6-Bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (102B) (90 mg, 0,21 mmol, 1,0 ekv.) dodat je u rastvor 2-(tri-n-butilstanil)oksazola (0.044 ml, 0,21 mmol, 1,0 ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (23 mg, 0,02 mmol, 0,1 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (0,80 ml) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 90°C
1
tokom 16 sati. Dodatni alikvot 2-(tri-n-butilstanil)oksazola (0,044 ml, 0,21 mmol, 1,0 ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (23 mg, 0,02 mmol, 0,1 ekv.) dodat je u reakcionu smešu, zagrevajući na 110°C tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (2 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovana organska faza je isprana vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2 ml), filtrirana kroz celit, i osušena prolaskom kroz fazni separator pre koncentrisanja do suvoće pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak je dva puta prečišćen fleš hromatografijom (prvo eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%, zatim etil acetatom do metanola, 0-10%) da bi se dobio polu-sirovi ostatak koji je dalje prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio željeni 2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-N<3>-(6-(oksazol-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)propan-1,3-diamin (101) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Korišćenjem postupaka opisanih u šemi 3, prema Opštoj metodi 8, pripremljeni su sledeći primeri:
Tabela 5
1 1
[0241] Korišćenjem postupaka opisanih u Šemi 4, prema Opštoj metodi 3, pripremljeni su sledeći primeri:
Tabela 6
1 2
1
terc-butil (2,2-dimetil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (105A)
[0242] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 1, osim što je bilo potrebno dodatno zagrevanje.
[0243] terc-butil (3-amino-2,2-dimetilpropil)karbamat (0,13 g, 0,65 mmol, 1,05 ekv.) dodat je u mešanu suspenziju 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina (100B) (0,10 g, 0,62 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (0,24 g, 0,75 mmol, 1,2 ekv.) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1,5 ml) i smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrisana pod vakuumom, razblažena etil acetatom (20 ml), isprana vodom (7,5 ml) i slanim rastvorom (5,0 ml), a zatim osušena kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio željeni terc-butil (2,2-dimetil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (105A) kao bledo žuto ulje.
[0244] Prinos: 0,163 g (81%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 2H), 7.24 (dd, J =6.6, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J =6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J =6.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J =8.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.43 (d, J =3.3 Hz, 9H), 0.83 (s, 6H).
2,2-dimetil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (105B)
[0245] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
[0246] Rastvor hlorovodonične kiseline (5 ml, 4M u 1,4-dioksanu) dodat je u terc-butil (2,2-dimetil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)karbamat (105A) (0.16 g, 0.50 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se
1 4
dobio željeni 2,2-dimetil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (105B) kao bledo žuta polučvrsta supstanca.
[0247] Prinos: 0,13 g (100%) HCl so.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 2H), 7.95 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 3.25 (d, J =5.5 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.96 (s, 6H).
N1-(benzo[d]oksazol-2-il)-2,2-dimetil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 164)
[0248] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3, osim što je cezijum karbonat korišćen kao opšta baza.
[0249] 2-hlorobenzoksazol (0,06 ml, 0,54 mmol, 0,1 ekv.) dodat je u mešani rastvor 2,2-dimetil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorida (105B) (0,13 g, 0,49 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (0,48 g, 1,48 mmol, 3,0 ekv.) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (2,0 ml) pod azotom. Smeša je mešana na 80°C ili sobnoj temperaturi tokom 16 sati, a zatim koncentrisana pod vakuumom. Dodata je voda (2,5 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2 ml), a zatim osušene kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo sirovo žuto ulje koje je prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobio željeni N<1>-(benzo[d]oksazol-2-il)-2,2-dimetil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 164) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0250] Korišćenjem postupaka opisanih u šemi 7, prema Opštoj metodi 3, pripremljeni su sledeći primeri:
Tabela 9
1
1
1
1
3-hloro-N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)propan-1-sulfonamid (106B)
[0251] Natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (326 mg, 8,15 mmol, 3,0 ekv.) dodat je u porcijama u rastvor 2-hlorobenzotiazol-6-amina (500 mg, 2,71 mmol, 1,0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (25 ml) hlađen ledom i smeša je mešana 1 sat uz hlađenje ledom. Rastvor 3-hloropropan-1-sulfonil hlorida (673 mg, 3,80 mmol, 1,4 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) dodat je kap po kap i reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovane organske frakcije su spojene i koncentrisane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bledo žuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)propan-1-sulfonamid 106B kao prljavo bela guma.
[0252] Prinos: 427 mg (48%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.38 (dd, J =2.3, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =6.3, 6.3 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H). Note CH2protoni maskirani sa MeOD.
2-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)izotiazolidin 1,1-dioksid (106C)
[0253] Natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (98 mg, 2,46 mmol, 2,0 ekv.) dodat je u rastvor 3-hloro-N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)propan-1-sulfonamida (106B) (400 mg, 1,23 mmol, 1,0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) hlađen ledom. Reakciona smeša je mešana 1 sat uz hlađenje ledom, a zatim zaustavljena pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml) i
1
kombinovane organske faze su isprane vodom (20 ml), slanim rastvorom (20 ml) i zatim koncentrisane pod vakuumom da bi se dobila guma. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni proizvod (106C) kao prljavo bela guma.
[0254] Prinos: 220 mg (62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J =2.4, 8.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J =6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.43 (dd, J =7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H).
2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo [d]tiazol-6-il)izotiazolidin 1,1-dioksid (Referentni primer 175)
[0255] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
[0256] Prinos: 25 mg (15%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 2H), 8.03 (dd, J =5.6, 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J =5.9, 5.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =2.4, 8.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J =6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.47 (dd, J =7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.45 -3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 465 (M+H)<+>.
N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)metansulfonamid (107B)
11
[0257] Metansulfonil hlorid (0,055 ml, 0,706 mmol, 1,3 ekv.) dodat je kap po kap u rastvor 2-hlorobenzotiazol-6-amina (100 mg, 0,54 mmol, 1,0 ekv.) i piridina (0,066 ml, 0,815 mmol, 1,5 ekv.) u anhidrovanom dihlormetanu (5 ml) hlađen ledom. Smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 1 sat. Reakciona smeša je zaustavljena vodom (1 ml). Organska faza je uklonjena i koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bledo žuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)metansulfonamid (107B) kao bledo žuta guma. Prinos: 135 mg (94.8%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J =2.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H). Aromatični H proton maskiran CDCl3, NH razmenljivim protonom nije uočen.
N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)-N-metilmetansulfonamid (107C)
[0258] Natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (31 mg, 0,772 mmol, 1,5 ekv.) dodat je u porcijama u rastvor N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)metansulfonamida (107B) (135 mg, 0,515 mmol, 1,0 ekv.) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml) hlađen ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je jodometan (0,048 ml, 0,772 mmol, 1,5 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 2 sata. Dodata je voda (1 ml) i rastvarači su zatim uklonjeni pod visokim vakuumom da bi se dobila bledo žuta guma koja je prečišćena fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni N-(2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)-N-metilmetansulfonamid (107C) kao bledo žuta guma.
[0259] Prinos: 100 mg (70%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =2.3, 8.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
N-metil-N-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d]tiazol-6-il)metansulfonamid (Referentni primer 176)
[0260] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
[0261] Prinos: 89 mg (60%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 2H), 7.62 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J =3.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J =6.5, 6.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.9 Hz, 3H). Nisu NH uočeni svi razmenljivi protoni; MS (ESI+) m/z 453 (M+H)<+>.
4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirolidin-2-on (108B)
[0262] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 1. 5-aminometil-pirolidin-2-on (108A) (1,0 g, 8,76 mmol, 1,0 ekv.) dodat je u mešanu suspenziju 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina (100B) (1,4 g, 8,76 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (8,56 g, 26,28 mmol, 3,0 ekv.) u anhidrovanom dimetilformamidu (10 ml). Smeša je zagrejana na 50°C tokom 18 sati, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Dobijeni rastvor je razblažen etil acetatom (50 ml), ispran vodom (10 ml) i slanim rastvorom (10 ml) i zatim osušen kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen trituracijom u metanolu da bi se dobio željeni proizvod 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirolidin-2-on (108B) kao žuta čvrsta supstanca. Vodena faza je koncentrisana pod sniženim pritiskom, kombinovana sa filtratom i prečišćena fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-10%) da bi se dobio željeni proizvod 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirolidin-2-on (108B) kao žuta čvrsta supstanca. Obe serije su kombinovane i korišćene u sledećem koraku.
[0263] Prinos: 0,74 g (36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 2H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 5.48 (dd, J =5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 3H), 3.20 (dd, J =5.3, 9.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (dd, J =6.4, 17.1 Hz, 1H).
terc-butil 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-2-oksopirolidin-1-karboksilat (108C)
[0264] 4-dimetilaminopiridin (5 mg, 0,04 mmol, 0,1 ekv.) dodat je u mešanu suspenziju 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirolidin-2-ona (108B) (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 ekv.), diterc-butil dikarbonata (229 mg, 1,0 mmol, 2,5 ekv.) i trietilamina (0,146 ml, 1,00 mmol, 2,5 ekv.) u dihlormetanu (4,2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata, a zatim je dodata voda (3,0 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 5,0 ml) i kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (2,5 ml), a zatim osušene prolaskom kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom reverzne faze (eluiranje 0,1% rastvorom mravlje kiseline do acetonitrila, 5-100%) da bi se dobio željeni proizvod terc-butil 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-2-oksopirolidin-1-karboksilat (108C). Prinos: 72 mg (53%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 7.62 (t, J =6.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J =7.8, 10.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.29 (d, J =6.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (dd, J =9.6, 20.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
terc-butil (4-amino-2-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-oksobutil)karbamat (108D)
[0265] Rastvor amonijum-hidroksida (2,2 ml) dodat je u terc-butil 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-2-oksopirolidin-1-karboksilat (108C) (72 mg, 0,21 mmol) i smeša je zagrejana na 80°C tokom 1,5 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim ekstrahovana dihlormetanom (3 x 5 ml). Organski rastvarači su osušeni prolaskom kroz fazni separator, a zatim uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod terc-butil (4-amino-2-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-oksobutil)karbamat (108D).
11
[0266] Prinos: 61 mg (86%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (dd, J =6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 3.24 (dd, J =6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J =6.0, 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
4-amino-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamid dihidrohloridna so (108E)
[0267] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
[0268] A solution of hydrogen chloride (0.7 mL, 4M in 1,4-dioksane) was added to terc-butil (4-amino-2-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-oksobutil)karbamat (108D) (61 mg, 0.17 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvents were removed under reduced pressure to afford the desired product 4-amino-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamide dihidrohlorid salt (108E) as a pale yellow solid.
[0269] Prinos: 56 mg (100%) HCl so.
4-((6-(N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-3-(((5-(metiltio) pirimidin-2-il)amino)metil)butanamid (Referentni primer 177)
[0270] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.2-hloro-N-(4-metoksibenzil)benzo[d]tiazol-6-sulfonamid (101B) (70 mg, 0,19 mmol, 1,10 ekv.) dodat je u mešani rastvor 4-amino-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamid dihidrohloridne soli (108E) (56 mg, 0,17 mmol, 1,0 ekv.) i trietilamina (0,072 ml, 0,51 mmol, 3,0 ekv.) u anhidrovanom dimetilformamidu (2,0 ml) pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Dodata je voda (2,5 ml) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, a zatim ispran metanolom. Organski filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-25%) da bi se dobio željeni proizvod 4-((6-(N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamid (Referentni primer 177) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0271] Prinos: 25 mg (25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (dd, J =5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.08 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.87 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J =8.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (d, J =1.1 Hz, 2H), 3.37 (dd, J =6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 2H).
4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)-3-(((6-sulfamoilbenzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)butanamid (Referentni primer 178)
[0272] Trifluorosirćetna kiselina (0,3 ml) je dodata kap po kap u rastvor 4-((6-(N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamida (177) (20 mg, 0,03 mmol, 1,0 ekv.) u anhidrovanom dihlormetanu (0,3 ml) ohlađen na 0°C. Smeša je mešana 30 minuta, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 8 sati. Dodatni alikvot trifluorosirćetne kiseline (1 ml) je dodat i smeša je mešana 16 sati. Reakciona smeša je koncentrisana pod pritiskom, a zatim pažljivo bazifikovana dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata (3 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (3 ml), osušena preko anhidrovanog magnezijum-sulfata i zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-20%) da bi se dobio željeni proizvod 4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)-3-(((6-sulfamoilbenzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)butanamid (Referentni primer 178) kao bela čvrsta supstanca.
[0273] Prinos: 12 mg (75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (dd, J =5.5, 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.13 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.46 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (dd, J =6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 2H).
[0274] Korišćenjem postupaka opisanih u šemi 10, sintetizovan je sledeći primer:
11
Tabela 10
-((2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)sulfonil)morfolin (109B)
11
[0275] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 6, ali je umesto tetrahidrofurana kao rastvarač korišćen dihlormetan.
[0276] Prinos: 686 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =1.3, 8.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J =4.7, 4.7 Hz, 4H), 3.04 (dd, J =4.7, 4.7 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.
terc-butil (3-((5-(difluorometoksi)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (109D)
[0277] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 1.
[0278] Prinos: 433 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) □δ 8.16 - 8.15 (m, 2H), 5.05 - 5.05 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.60 -1.58 (m, 1H), 0.96 - 0.94 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 333 (M+H)+.
N1-(5-(difluorometoksi)pirimidin-2-il)-2-metilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (109E)
[0279] Rastvor hlorovodonične kiseline (2,7 ml, 4M u 1,4-dioksanu) dodat je u terc-butil (3-((5-(difluorometoksi)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (109D) (300 mg, 0,903 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje N1-(5-(difluorometoksi)pirimidin-2-il)-2-metilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (109E) koje je preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0280] Prinos: 225 mg (kol.). MS (ESI+) m/z 233 (M+H)+.
N1-(5-(difluorometoksi)pirimidin-2-il)-2-metil-N3-(6-(morfolinosulfonil) benzo[d]tiazol-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 180)
[0281] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
[0282] Prinos: 225 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 7.97 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.43 (t, J =71.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J =6.6, 6.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 2H),
11
3.01 (dd, J =4.6, 4.6 Hz, 4H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.08 (d, J =6.9 Hz, 3H); (ESI+) m/z 515 (M+H)+.
[0283] Prateći postupke opisane u šemi 11, sintetizovani su sledeći primeri:
Tabela 11
11
11
terc-butil (2-metil-3-(piridin-2-ilamino)propil)karbamat (110B)
[0284] Rastvor terc-butil 3-amino-2-metilpropilkarbamata (110A) (150 mg, 0,80 mmol, 1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodat je u rastvor 2-bromopiridina (0,076 ml, 0,80 mmol, 1,0 ekv.), natrijum terc-butoksida (383 mg, 3,98 mmol, 5,0 ekv.), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (38 mg, 0,08 mmol, 0,1 ekv.) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (73 mg, 0,08 mmol, 0,1 ekv.) u 1,4-dioksanu (10 ml) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 70°C tokom 72 sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je raspodeljen između vode (2 ml) i etil acetata (5 ml). Smeša je filtrirana kroz celit i vodena faza
12
je zatim uklonjena i ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2 ml), a zatim osušene prolaskom kroz fazni separator pre koncentrisanja do suvoće pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze (eluiranje 10 mM vodenim rastvorom amonijum bikarbonata do acetonitrila, 5-95%) da bi se dobio polučisti željeni terc-butil (2-metil-3-(piridin-2-ilamino)propil)karbamat (110B) kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0285] Prinos: 27 mg (12%). MS (ESI+) m/z 266 (M+H)<+>.
2-metil-N<1>-(piridin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (110C)
[0286] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
[0287] Rastvor hlorovodonične kiseline (0,4 ml, 4M u 1,4-dioksanu) dodat je u terc-butil (2-metil-3-(piridin-2-ilamino)propil)karbamat (108B) (27 mg, 0,10 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod 2-metil-N1-(piridin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (110C) kao bledo žuta polučvrsta supstanca. Polu-sirovi uzorak je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0288] Prinos: 25 mg (pretpostavljen kvant. %).
2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-N<3>-(piridin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 187)
[0289] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.2-hloro-5-metilsulfanil-pirimidin (100B) (17 mg, 0,11 mmol, 1,05 ekv.) dodat je u mešani rastvor 2-metil-N<1>-(piridin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorida (110C) (24 mg, 0,10 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (99 mg, 0,30 mmol, 3,0 ekv.) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (0,5 ml) pod azotom. Smeša je zagrejana na 50°C tokom 16 sati, a zatim koncentrisana pod vakuumom. Dodata je voda (2 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2 ml), a zatim osušene prolaskom kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo sirovo žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom reverzne faze (eluiranje 10 mM vodenim rastvorom amonijum bikarbonata do acetonitrila, 5-95%) da bi se dobio željeni 2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-N<3>-(piridin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 187) kao lepljiva žuta čvrsta supstanca.
[0290] Prinos: 1,5 mg (5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 2H), 8.10 (dd, J =0.6, 3.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 6.54 (dd, J =5.3, 6.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.93 (m, 1H), 4.96 - 4.96 (m, 1H), 3.53 - 3.21 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.03 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 290 (M+H)<+>.
metil 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) amino)pirazin-2-karboksilat (Referentni primer 188)
[0291] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
[0292] Metil 5-bromopirazin-2-karboksilat (114 mg, 0,53 mmol, 1,0 ekv.) dodat je u mešani rastvor 2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorida (102A) (150 mg, 0,53 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (514 mg, 1,58 mmol, 3,0 ekv.) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (2,0 ml) pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, a zatim koncentrisana pod vakuumom. Dodata je voda (2,5 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2,5 ml), a zatim osušene prolaskom kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo smeđe ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%). Dobijeni polu-sirovi proizvod je dalje prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-10%) da bi se dobio željeni metil 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pira
zin-2-karboksilat (Referentni primer 188) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 60 mg (32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.91 (d, J =1.4 Hz, 1H), 6.36 - 6.36 (m, 1H), 5.56 (dd, J =6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.04 (d, J =6.9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 349 (M+H)<+>.
5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-karboksilna kiselina (Referentni primer 189)
[0293] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 4.
[0294] Litijum hidroksid monohidrat (23 mg, 55 mmol, 5,0 ekv.) dodat je u mešani rastvor metil 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pira zin-2-karboksilata (188) (38 mg, 0,11 mmol, 1,0 ekv.) u etanolu (0,4 ml) i vodi (0,4 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sati, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Voda (0,5 ml) je dodata u ostatak i ova smeša je zakiseljena do pH ~3 rastvorom vodene hlorovodonične kiseline (2M). Lepljivi talog je sakupljen filtracijom, a zatim ekstrahovan etil acetatom (3 x 3 ml), ispran vodom (1 ml) i zatim osušen prolaskom kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobila željena 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pira
zin-2-karboksilna kiselina (Referentni primer 189) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0295] Prinos: 34 mg (94%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.94 (d, J =6.8 Hz, 3H), Jedan NH proton nije uočen; MS (ESI+) m/z 335 (M+H)<+>.
(4-hidroksipiperidin-1-il)(5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) amino) pirazin-2-il)metanon (Referentni primer 190)
[0296] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 5. 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU, 58 mg, 0,15 mmol, 1,5 ekv.) dodat je u rastvor 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-karboksilne kiseline (189) (34 mg, 0,10 mmol, 1,0 ekv.) i
12
4-hidroksipiperidina (103 mg, 1,02 mmol, 10 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio željeni (4-hidroksipiperidin-1-il)(5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-il)metanon (Referentni primer 190) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0297] Prinos: 22 mg (53%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 5.97 - 5.97 (m, 1H), 5.71 - 5.71 (m, 1H), 4.15 - 4.15 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.58 -3.47 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (ddd, J =11.5, 11.5, 5.1 Hz, 1H), 2.00 -1.94 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 3H), 1.04 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H)<+>.
5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-amin (111B)
[0298] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 7.
[0299] 2-bromo-5-metil-1,3,4-oksadiazol (0,58 g, 3,58 mmol, 1,05 ekv.) dodat je u rastvor 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina (111A) (0,75 g, 3,41 mmol, 1,0 ekv.), cezijum karbonata (3,33 g, 10,22 mmol, 3,0 ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0,39 g, 0,34 mmol, 0,10 ekv.) u vodi (5,5 ml) i 1,4-dioksanu (22,5 ml) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C tokom 16 sati. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, dodata je voda (20 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (6 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (10 ml) i slanim rastvorom (10 ml), osušene prolaskom kroz fazni separator, a zatim koncentrisane pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze (eluiranje 10 mM rastvorom amonijum bikarbonata do acetonitrila, 5-30%) da bi se dobio željeni 5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-amin (111B) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0300] Prinos: 153 mg (25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.57 (d, J =8.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
terc-butil (2-metil-3-((5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)amino)propil) karbamat (111C)
[0301] terc-butil N-(2-metil-3-oksopropil)karbamat (111B) (225 mg, 1,21 mmol, 1,2 ekv.) dodat je u rastvor 5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-amina (114B) (153 mg, 1,00 mmol, 1,0 ekv.), sirćetne kiseline (0,230 ml, 4,02 mmol, 4,0 ekv.) i molekularnih sita (tip 4Å, 250 mg) u anhidrovanom dihlormetanu (20 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta, a zatim je natrijum triacetoksiborohidrid (532 mg, 2,51 mmol, 2,5 ekv.) dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 sati. Dodat je terc-butil N-(2-metil-3-oksopropil)karbamat (225 mg, 1,21 mmol, 1,2 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 72 sata. Reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata (30 ml). Smeša je snažno mešana 30 minuta i sloj dihlormetana je zatim izolovan i koncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobila guma. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni terc-butil (2-metil-3-((5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)amino)propil)karbamat (111C) kao prljavo bela guma. Sirovi uzorak je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0302] Prinos: 101 mg (29%).
2-metil-N<1>-(5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (111D)
[0303] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
12
[0304] Rastvor hlorovodonične kiseline (1,2 ml, 4M u 1,4-dioksanu) dodat je u terc-butil (2-metil-3-((5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)amino)propil)karbamat (110C) (101 mg, 0,29 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio željeni 2-metil-N<1>-(5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (111D) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Sirovi uzorak je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0305] Prinos: 93 mg (pretpostavljen kvant. %).
2-metil-N<1>-(5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)-N<1>-(5-(metiltio) pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 203)
[0306] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.2-hloro-5-metilsulfanil-pirimidin (100B, 51 mg, 0,32 mmol, 1,1 ekv.) dodat je u mešanu suspenziju 2-metil-N<1>-(5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorida (111D) (93 mg, 0,29 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum karbonata (283 mg, 0,87 mmol, 3,0 ekv.) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (2,9 ml) pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, zagrejana na 40°C dodatnih 16 sati, a zatim koncentrisana pod vakuumom. Dodata je voda (10 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (10 ml) i slanim rastvorom (10 ml), a zatim osušene prolaskom kroz fazni separator. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo žuto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio sirovi ostatak koji je dalje prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio željeni 2-metil-N<1>-(5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2-il)-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 203) kao žuta čvrsta supstanca.
[0307] Prinos: 3,5 mg (3%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.00 (dd, J =2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.79 - 5.69 (m, 2H), 3.55 - 3.25 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.05 (d, J =6.8 Hz, 3H) ; MS (ESI+) m/z 372 (M+H)<+>.
12
Etil 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) piridin -3-il)ciklopropan-1-karboksilat (112B)
[0308] U reakcionu epruvetu dodat je (R)-2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorid (100E) (544 mg, 2,19 mmol), etil 2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilat (650 mg, 2,41 mmol), L-prolin (101 mg, 0,875 mmol), kalijum fosfat (928 mg, 4,37 mmol) i dimetilsulfoksid (5 ml) i smeša je pročišćena azotom 2 minuta pre nego što je dodat bakar (I) jodid (83 mg, 0,437 mmol). Epruveta je zatvorena pod azotom i zagrejana na 90°C preko noći. Reakcija je ohlađena, razblažena etil acetatom (20 ml), propuštena kroz celit i filtrat je koncentrisan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom (30 ml) i vodom (20 ml) i vodena faza je odvojena i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 40 ml), a zatim slanim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni preko magnezijum sulfata i zatim koncentrisani pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje etil 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilat (112B) kao bledo smeđe ulje. (Napomena: Prečišćavanje hromatografijom normalne faze nije moglo da razdvoji nekoliko nečistoća koje su se slično kretale).
[0309] Prinos: 284 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.36 (s, 2H), 8.21 (dd, J =2.1, 6.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.22 -4.15 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.49 (ddd, J =11.8,
12
11.8, 11.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 1.02 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)<+>.
2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (112C)
[0310] U rastvor etil 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilata (112B, 274 mg, 0,682 mmol) u etanolu (6 ml) i vodi (4 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (143 mg, 3,41 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrisana pod vakuumom i dobijeni ostatak je razblažen vodom (8 ml). Rastvor je podešen na pH ~ 2 sa 2M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan dihlormetanom/metanolom (20% metanola u dihlormetanu, 2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su propušteni kroz fazni separator i zatim koncentrisani pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-yl)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (112C) kao smeđe ulje koje je korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0311] Prinos: 280 mg. MS (ESI+) m/z 374 (M+H)<+>.
terc-butil7-(2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) amino)piridin-3-il)ciklopropan-1-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat (112D)
[0312] terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat (65 mg, 0,281 mmol) dodat je u rastvor 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (112C, 70 mg, 0,187 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU, 86 mg, 0,225 mmol) i trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmol) u dimetilformamidu (2 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrisana pod vakuumom i dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom (5 ml) i vodom (3 ml). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana etil acetatom (2 × 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 ml), slanim rastvorom (2 × 10 ml), osušeni preko magnezijum sulfata i zatim koncentrisani pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluiranje 0-10% metanola u dihlormetanu) da bi se dobilo jedinjenje tercbutil 7-(2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-
12
il)ciklopropan-1-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat (112D) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0313] Prinos: 69 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 2H), 7.92 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J =2.1, 8.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.96 (dd, J =6.2, 6.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 5H), 3.49 (s, 4H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.02 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z (M+H)<+>.
(2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metanon (Referentni primer 204)
[0314] Trifluorosirćetna kiselina (0,2 ml) dodata je u mešani rastvor terc-butil 7-(2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropan-1-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (112D, 69 mg, 0,119 mmol) u dihlormetanu (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, a zatim azeotropno destilovani sa dihlormetanom (3 × 5 ml). Dobijeni sirovi ostatak je rastvoren u dimetilsulfoksidu (1,5 ml) i prečišćen preparativnom HPLC. Dobijeni rastvori su osušeni pod vakuumom, a zatim liofilizovani iz smeše acetonitril/voda da bi se dobilo jedinjenje (2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metanon (Referentni primer 204) kao pahuljasta bela čvrsta supstanca. Prinos: 15 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.16 (dd, J =2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.98 (dd, J =6.9, 6.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.49 (m, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 3H), 3.22 (dd, J =6.6, 13.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 5H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 1.03 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)<+>.
[0315] Prateći postupke opisane u šemi 17, sintetizovani su sledeći primeri:
12
Tabela 14
1
11
N<1>-(5-bromopirazin-2-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (113B)
[0316] Rastvor sirovog 2-metil-N-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin hidrohlorida (100E) (340 mg, 1,60 mmol, 1,0 ekv.) u dimetilformamidu (8 ml) dodat je u suspenziju 2,5-dibromopirazina (457 mg, 1,92 mmol, 1,2 ekv.) i cezijum karbonata (1,56 g, 4,80 mmol, 3,0 ekv.) u dimetilformamidu (2 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 90°C tokom 18 sati. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je raspodeljen između vode (20 ml) i dihlormetana (50 ml). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (3 × 25 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (25 ml), osušene prolaskom kroz fazni separator i zatim koncentrisane do suvoće pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobilo jedinjenje N<1>-(5-bromopirazin-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (113B) kao bledo žuta guma.
[0317] Prinos: 230 mg (38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 8.06 (d, J =1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J =1.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 2H), 3.55 - 3.31 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.03 (d, J =6.9 Hz, 3H).
1 2
N<1>-(5-(2-metoksipiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 209)
[0318] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 7, (Napomena: korišćen je 1,4-dioksan umesto dimetilformamida).
[0319] Rastvor N<1>-(5-bromopirazin-2-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamina (113B) (50 mg, 0,135 mmol, 1,0 ekv.) dodat je u rastvor 2-metoksi-3-fenilboronske kiseline (23 mg, 0,149 mmol, 1,1 ekv.), cezijum karbonata (132 mg, 0,406 mmol, 3 ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (15,6 mg, 0,0135 mmol, 0,1 ekv.) u vodi (1 ml) i 1,4-dioksanu (2 ml) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C tokom 1 sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, dodata je voda (2 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 15 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (10 ml) i koncentrisane pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio željeni N<1>-(5-(2-metoksipiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (154) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0320] Prinos: 24 mg (44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.99 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J =4.9, 7.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J =6.5, 6.5 Hz, 1H), 5.55 (dd, J =6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 398 (M+H)<+>.
terc-butil (2-metil-3-oksopropil)karbamat (114B)
1
[0321] Oprez - egzotermna reakcija; Des–Martinov perjodinan (2,94 g, 6,94 mmol, 1,3 ekv.) dodat je u porcijama tokom 20 minuta u rastvor terc-butil (3-hidroksi-2-metilpropil)karbamata (1,0 g, 5,34 mmol, 1,0 ekv.) u dihlormetanu (50 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je razblažena dihlormetanom (25 ml) i isprana 1M vodenim rastvorom natrijum ditionita (2 × 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 × 10 ml). Organska faza je osušena prolaskom kroz fazni separator i zatim koncentrisana pod vakuumom da bi se dobio sirovi terc-butil (2-metil-3-oksopropil)karbamat (114B) koji je odmah korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
terc-butil(3-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (114C)
[0322] Primenjena metodologija je bila analogna metodi opisanoj u šemi 13 (za generisanje 109D).
[0323] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje izoheksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio željeni terc-butil (3-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (114C) kao bledo žuta guma
[0324] Prinos: 875 mg (47%) (MS (ESI+) m/z 345 (M+H)<+>.
terc-butil(3-((2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (114D)
[0325] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 7.
[0326] Sirovi terc-butil (3-((2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (114D) je odmah korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0327] Prinos: 110 mg, MS (ESI+) m/z 373 (M+H)<+>.
N1-(2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metilpropan-1,3-diamin (114E)
[0328] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
1 4
[0329] Sirovi N<1>-(2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metilpropan-1,3-diamin (114E) je odmah prenet u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0330] Sirovi prinos: 75 mg MS (ESI+) m/z 273 (M+H)<+>.
N1-(2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 210)
[0331] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 1.
[0332] Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod, N<1>-(2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin kao prljavo bela čvrsta supstanca (155).
[0333] Prinos: 8 mg (7%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 8.30 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J =1.9, 5.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J =1.9, 7.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J =6.3, 6.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J =6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.56 - 3.23 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.05 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 397 (M+H)<+>.
terc-butil (3-([3,3'-bipiridin]-6-ilamino)-2-metilpropil)karbamat (115A)
[0334] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u šemi 19 (primer 115B) za generisanje aldehida (114B), a zatim korišćenjem metodologije analogne opštoj metodi 7.
1
[0335] Sirovi N<1>-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metilpropan-1,3-diamin (115A) je odmah prenet u sledeći korak.
[0336] Prinos: 253 mg (63%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J =1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.76 (dd, J =2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 4.10 (q, J =5.3 Hz, 1H), 3.19 -3.18 (m, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.40 - 1.38 (m, 9H).
N<1>-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 211)
[0337] Primenjena metodologija je bila analogna metodi opisanoj u Šemi 13 (za generisanje 109D).
[0338] Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze (eluiranje 10 mM vodenim rastvorom amonijum bikarbonata do acetonitrila, 5-95%) da bi se dobio željeni proizvod, N<1>-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 211) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0339] Prinos: 32 mg (14%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.53 (1H, dd, J =1.6, 4.8 Hz), 8.37 - 8.35 (3H, m), 7.81 - 7.77 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J =2.5, 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J =4.6, 7.8 Hz), 6.50 (1H, d, J =8.7 Hz), 5.93 (1H, dd, J =6.1, 6.1 Hz), 5.25 (1H, dd, J =6.1, 6.1 Hz), 3.56 - 3.25 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.18 - 2.00 (1H, m), 1.06 (3H, d, J =6.9 Hz); MS (ESI+) m/z 367 (M+H)<+>.
1
2-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)piridin (116B)
[0340] Trietilamin (49 ml, 352,25 mmol, 25 ekv.) je dodat u 2-bromo-5-jodopiridin (4,0 g, 14,09 mmol, 1,0 ekv.) nakon čega sledi etiniltrimetilsilen (2,9 ml, 21,13 mmol, 1,5 ekv.), bakar (I) jodid (270 mg, 1,41 mmol, 0,1 ekv.), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (99 mg, 0,14 mmol, 0,01 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 sati. Smeša je koncentrisana pod vakuumom da bi se dobila sirova guma koja je prečišćena fleš hromatografijom (eluiranje sa izo-heksanom do etil acetata, 0-40%) da bi se dobio intermedijer 2-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)piridin (116B) kao bela čvrsta supstanca.
[0341] Prinos: 2,5 g (69%). MS (ESI+) m/z 254/256 (M+H)<+>.
2-bromo-5-(1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin (116C)
[0342] U rastvor 2-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)piridina (116B) (250 mg, 0,983 mmol, 1,0 ekv.) u etanolu (20 ml) dodat je 1-(azidometil)-4-metoksibenzen (177 mg, 1,08 mmol, 1,1 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodat je rastvor 1M tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (0,54 ml, 1,08 mmol, 1,1 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je koncentrisana pod vakuumom, a zatim prečišćena fleš
1
hromatografijom (eluiranje sa izo-heksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio 2-bromo-5-(1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin (116C) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0343] Prinos: 0,21 g (61%). MS (ESI+) m/z 347 (M+H)<+>.
terc-butil(3-((5-(1-(4-metoksibenzil)-1H1,2,3-triazol-5-il)piridin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (116D)
[0344] U rastvor 2-bromo-5-(1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridina (116C) (135 mg, 0,391 mmol, 1,0 ekv.) u dimetil sulfoksidu (5 ml), iz kojeg je uklonjen gas, dodat je tercbutil(3-amino-2-metilpropil)karbamat (96 mg, 0,508 mmol, 1,3 ekv.), L-prolin (18 mg, 0,156 mmol, 0,4 ekv.), kalijum fosfat (165 mg, 0,078 mmol, 2,0 ekv.) i bakar(I) jodid (15 mg, 0,782 mmol, 0,2 ekv.). Smeša je mešana na 90°C tokom 28 sati, razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 × 20 ml). Organske faze su kombinovane i koncentrisane pod vakuumom, a sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje sa izo-heksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio 2-bromo-5-(1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin (116D) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca.
[0345] Prinos: 0,080 g (45%). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)<+>.
terc-butil (3-((5-(1-(4-metoksibenzil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (116E)
[0346] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
[0347] Prinos: 25 mg (29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.90 (dd, J =2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.44 (d, J =9.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J =6.1, 6.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (dd, J =6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.53 -3.22 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.03 (d, J =6.9 Hz, 3H), (NH nije uočen).
N<1>-(5-(1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-2-il)-2-metil-N3-(4-(metiltio)fenil)propan-1,3-diamin (Referentni primer 212)
[0348] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
1
[0349] Prinos: 18 mg (96%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (dd, J =2.3, 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J =6.3, 6.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J =6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.26 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.8 Hz, 3H), (NH nije uočen); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)<+>.
terc-butil (2-metil-3-((5-(piridin-2-il)pirazin-2-il)amino)propil)karbamat (117B)
[0350] U rastvor 5-(piridin-2-il)pirazin-2-amina (200 mg, 1,16 mmol, 1,0 ekv.) u dihlormetanu (10 ml) dodat je terc-butil (2-metil-3-oksopropil)karbamat (117B) (221 mg, 1,17 mmol, 1,0 ekv.), 3Å molekularna sita (750 mg), sirćetna kiselina (0,266 ml, 4,65 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (616 mg, 2,9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (25 ml) i filtrirana. Organska faza je isprana vodom (25 ml) i slanim rastvorom (25 ml), a zatim propuštena kroz kertridž za faznu separaciju. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio sirovi terc-butil (2-metil-3-((5-(piridin-2-il)pirazin-2-il)amino)propil)karbamat (117B) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0351] Prinos: 310 mg (78%).
2-metil-N<1>-(5-(piridin-2-il)pirazin-2-il)propan-1,3-diamin (117C)
[0352] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
1
[0353] Prinos: 200 mg (100%).
2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-N3-(5-(piridin-2-il)pirazin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 213)
[0354] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 1.
[0355] Prinos: 20 mg (10%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.62 -8.61 (m, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.10 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.20 (dd, J =4.8, 6.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.63 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 368 (M+H)<+>.
[0356] Prateći postupke opisane u Šemi 22, sintetizovani su sledeći primeri:
Tabela 15
14
5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-amin (118B)
[0357] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim u Opštoj metodi 7, (Napomena: korišćen je 1,4-dioksan/voda kao rastvarač umesto dimetilformamida).
[0358] Prinos: 158 mg (73%) m/z 176 (M+H)<+>.
terc-butil (2-metil-3-((5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)amino) propil)karbamat (118C)
[0359] Primenjena metodologija je bila analogna metodi opisanoj u šemi 13 (za generisanje 109D).
[0360] Sirovi terc-butil (2-metil-3-((5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)amino)propil)karbamat (118C) je odmah prenet u sledeći korak.
[0361] Prinos: 101 mg (34%) MS (ESI+) m/z 347 (M+H)<+>.
2-metil-N1-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)propan-1,3-diamin (118D)
[0362] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
[0363] Sirovi 2-metil-N<1>-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)propan-1,3-diamin (106D) je odmah prenet u sledeći korak.
[0364] Prinos: 71 mg (pretpostavljeno) MS (ESI+) m/z 367 (M+H)<+>.
2-metil-N1-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 218)
[0365] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 1.
[0366] Prinos: 25 mg (23%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (dd, J =2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.56 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.11 - 6.06 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.63 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.07 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 371(M+H)<+>.
N<1>-(5-bromopirazin-2-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (119a)
[0367] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
[0368] Prinos: 230 mg (38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 8.06 (d, J =1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J =1.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.55 - 3.31 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.03 (d, J =6.9 Hz, 3H).
2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-N<3>-(5-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 219)
14
[0369] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim u Opštoj metodi 7, (Napomena: korišćen je 1,4-dioksan/voda i nisu dodavani dodatni alikvoti reagenasa).
[0370] Prinos: 13.70 (s, 1H), 8.35 -8.34 (m, 2H), 8.26 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 0.95 (d, J =6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 426 (M+H)<+>.
terc-butil (2-metil-3-(pirazolo[1,5-α]pirimidin-5-ilamino)propil)karbamat (120A).
[0371] Mikrotalasna bočica koja sadrži 5-hloropirazolo[1,5-c]pirimidin (500 mg, 3,26 mmol, 1 ekv.) i terc-butil (3-amino-2-metilpropil)karbamat (100E) (6,13 g, 32,56 mmol, 10 ekv.) zagrejana je na 140°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Sirova reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom (eluiranje sa izo-heksanom do etil acetata, 0-100%) da bi se dobio terc-butil (2-metil-3-(pirazolo[1,5-α]pirimidin-5-ilamino)propil)karbamat (120A). Prinos: 700 mg (70%). MS (ESI+) m/z 306 (M+H)<+>.
2-metil-N<1>-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)propan-1,3-diamin (120B)
[0372] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
[0373] MS (ESI+) m/z 229 (M+H)<+>.
terc-butil (2-metil-3-(pirazolo[1,5-α]pirimidin-5-ilamino)propil)karbamat (Referentni primer 220)
[0374] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
[0375] Prinos: 20 mg (14%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 (s, 2H), 7.27 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J =1.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J =1.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), (2 × NH not observed); MS (ESI+) m/z 330 (M+H)<+>.
Metil 6-bromonikotinimidat (121B)
[0376] Natrijum metoksid (0,71 g, 13,22 mmol, 1,1 ekv.) dodat je u rastvor 6-bromonikotinonitrila (121A) (2,2 g, 12,02 mmol, 1,0 ekq) u dioksanu/vodi (20 ml/20 ml) hlađen ledom. Smeša je mešana pod hlađenjem ledom 30 minuta, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 1 sata, smeša je razblažena etil acetatom (200 ml) i vodom (200 ml). Organska faza je odvojena, a vodena faza je dalje ekstrahovana etil acetatom (50 ml). Organske faze su kombinovane i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio sirovi metil 6-bromonikotinimidat (121B) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0377] Prinos: 2,5 g (96%).
6-bromo-N'-metilnikotinimidohidrazid (121C)
14
[0378] Metil hidrazin (0,73 ml, 13,96 mmol, 1,2 ekv.) dodat je u rastvor 6-bromonikotinimidata (121B) (2.5 g, 11,63 mmol, 1,0 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio sirovi 6-bromo-N'-metilnikotinimidohidrazid (121C) koji je korišćen u
sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0379] Prinos: 2 g (75%).
2-bromo-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin (121D)
[0380] Mravlja kiselina (10 ml, 265 mmol, 30,4 ekv.) je dodata u 6-bromo-N'-metilnikotinimidohidrazid (121C) (2,0 g, 8,73 mmol, 1.0 ekv.) i smeša je zagrejana do refluksa tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (50 ml), osušene preko natrijum sulfata i filtrirane. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio sirovi smeđi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje sa 0-10% metanola u dihlormetanu/dihlormetanu) da bi se dobio 2-bromo-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) piridin (121D) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0381] Prinos: 500 mg (23%). MS (ESI+) m/z 240 (M+H)<+>.
terc-butil (2-metil-3-((5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)
propil)karbamat (121E)
[0382] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim u Opštoj metodi 7, (Napomena: korišćen je 1,4-dioksan/voda i nisu dodavani dodatni alikvoti reagenasa).
Prinos: 125 mg
2-metil-N<1>-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 221)
14
[0383] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim u Opštoj metodi 2 za deprotekciju, a zatim u Opštoj metodi 1.
[0384] Prinos: 25 mg (18%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J =5.8, 5.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.93 (d, J =6.7 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 371 (M+H)<+>.
terc-butil (3-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (122B)
[0385] terc-butil N-(2-metil-3-oksopropil)karbamat (100E) (1,0 g, 5,34 mmol, 1,0 ekv.) je dodat u rastvor 5-brompiridin-2-amina (122A) (920 mg, 5,34 mmol, 1,0 ekv.), sirćetne kiseline (1,2 ml, 21,36 mmol, 4,0 ekv.) i molekularnih sita (tip 4Å, 1,0 g) u anhidrovanom dihlormetanu (50 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta, a zatim je natrijum triacetoksiborohidrid (2,83 g, 13,35 mmol, 2,5 ekv.) dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (30 ml). Smeša je snažno mešana 30 minuta, a zatim je sloj dihlormetana odvojen i ispran vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (1M, 15 ml). Organska faza je izolovana i koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobio polu-sirovi terc-butil (3-((5-brompiridin-2-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (122B) kao svetlo smeđa guma koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[0386] Prinos: 875 mg (47%).
14
terc-butil (3-((2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)amino)-2-metilpropil)karbamat (122C)
[0387] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 7.
[0388] Prinos: 138 mg.
N<1>-(2'-metoksi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-N<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propan-1,3-diamin (Referentni primer 222)
[0389] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim za Opštu metodu 2 za deprotekciju, a zatim za Opštu metodu 1.
[0390] Prinos: 57 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 8.23 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.48 (d, J =8.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.28 (dd, J =6.6, 13.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 396 (M+H)<+>.
6'-hloro-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (123B)
[0391] 2-amino-5-jodopiridin (123A) (1,12 g, 5,00 mmol, 1,0 ekv.) je kombinovan sa 2-hidroksipiridinom (582 mg, 6,00 mmol, 1,2 ekv.), kalijum karbonatom (760 mg, 5,50 mmol, 1,1 ekv.), bakar(I) jodidom (143 mg, 0,75 mmol, 0,15 ekv.) i 8-hidroksihinolinom (110 mg, 0,75 mmol, 0,15 ekv.) u anhidrovanom dimetilsulfonamidu (5 ml). Smeša je degazirana pod
14
strujom azota, a zatim zagrejana na 130°C tokom 21 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim sipana u smešu 10% vodenog rastvora amonijum hidroksida (100 ml) i etil acetata (50 ml). Aktivan ugalj (1 g) je dodat i smeša je filtrirana kroz sloj celita, ispiranjem etil acetatom (2 × 50 ml). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i zatim koncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirova svetlo žuta čvrsta supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-10%) da bi se dobio željeni proizvod 6'-hloro-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on kao prljavo bela čvrsta supstanca (123B).
[0392] Prinos: 245 mg, (26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (1H, d, J =2.5 Hz), 7.60 (1H, ddd, J =0.7, 2.1, 6.8 Hz), 7.49 (1H, ddd, J =2.2, 6.7, 9.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J =2.7, 8.7 Hz), 6.52 (1H, dd, J =0.4, 8.8 Hz), 6.45 (1H, ddd, J =0.7, 1.3, 9.2 Hz), 6.28 (1H, ddd, J =6.7, 6.7, 1.3 Hz), 6.23 (2H, s); MS (ESI+) m/z 188 (M+H)<+>.
terc-butil (2-metil-3-((2-okso-2H [1,3'-bipiridin]-6'-il)amino)propil)karbamat (123C)
[0393] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim u šemi 19.
[0394] 6'-hloro-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (123B) je korišćen u višku (245 mg, 1,31 mmol, 1,1 ekv.). U reakciji su korišćena molekularna sita 4Å. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-7%) da bi se dobio željeni proizvod terc-butil (2-metil-3-((2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-6'-il)amino)propil)karbamat (123C) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
[0395] Prinos: 249 mg, (58%). MS (ESI+) m/z 359 (M+H)<+>.
6'-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)-2H [1,3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 223)
[0396] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim u Opštoj metodi 2 korišćenjem (4:1) odnosa 4M HCl u 1,4-dioksan-vodi, a zatim Opštoj metodi 3 korišćenjem cezijum karbonata (3,0 ekv.) u kombinaciji sa trietilaminom (2,0 ekv.).
14
[0397] Prinos: 152 mg (57% u 2 koraka).
[0398]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (2H, s), 7.91 (1H, d, J =2.6 Hz), 7.61 (1H, ddd, J =0.6, 2.1, 6.8 Hz), 7.52 - 7.45 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J =2.7, 8.9 Hz), 6.90 (1H, dd, J =5.8, 5.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J =0.5, 8.9 Hz), 6.45 (1H, ddd, J =0.7, 1.2, 9.2 Hz), 6.28 (1H, ddd, J =6.7, 6.7, 1.4 Hz), 3.33 - 3.14 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.10 - 2.00 (1H, m), 0.94 (3H, d, J =6.8 Hz); MS (ESI+) m/z 383 (M+H)<+>.
[0399] Korišćenjem procedura opisanih u šemi 28, sintetizovani su sledeći primeri:
Tabela 16
1
Struktura Pr. #<1>H NMR LC-MS
11
12
terc-butil (2-metil-3-((5-(2-oksopirolidin-1-il)pirazin-2-il)amino)propil) karbamat (124B)
[0400] Rastvor terc-butil N-(3-amino-2-metilpropil)karbamata (100E) (436 mg, 2,20 mmol, 1,1 ekv.) u anhidrovanom dimetilsulfonamidu (10 ml) je dodat u 2-bromo-5-(pirolidinon-1-il)pirazin (124A) (510 mg, 2,00 mmol, 1,0 ekv.), kalijum fosfat tribazični (866 mg, 4,00 mmol, 2 ekv.), L-prolin (94 mg, 0,80 mmol, 0,4 ekv.) i bakar(I) jodid (76 mg, 0,40 mmol, 0,2 ekv.). Smeša je degazirana i držana pod strujom azota, a zatim zagrejana na 90 °C uz mešanje tokom 20 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim sipana u
1
smešu vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i zatim koncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-6%) da bi se dobio željeni proizvod terc-butil (2-metil-3-((5-(2-oksopirolidin-1-il)pirazin-2-il)amino)propil)karbamat (124B) kao žuta čvrsta supstanca.
[0401] Prinos: 375 mg, (54%). MS (ESI+) m/z 350 (M+H)<+>.
1-(5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-il)pirolidin-2-on (Referentni primer 233)
[0402] Primenjena metodologija je bila analogna onima opisanim u Opštoj metodi 2 korišćenjem [4:1] odnosa 4M HCl u 1,4-dioksan-vodi, a zatim Opštoj metodi 3.
[0403] Prinos: 71 mg (18% u 2 koraka).
[0404]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (1H, d, J =1.5 Hz), 8.35 (2H, s), 7.64 (1H, d, J =1.5 Hz), 5.63 (1H, dd, J =6.2, 6.2 Hz), 5.24 (1H, dd, J =5.7, 5.7 Hz), 3.97 (2H, t, J =7.1 Hz), 3.55 - 3.46 (1H, m), 3.45 - 3.32 (2H, m), 3.28 - 3.19 (1H, m), 2.62 (2H, t, J =8.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.20 - 2.02 (3H, m), 1.03 (3H, d, J =6.8 Hz); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)<+>.
terc-butil 2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (125B).
[0405] 1,1-difluoro-2-jodo-etan (128 mg, 0,67 mmol, 1,2 ekv.) je dodat u suspenziju terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (125A) (126 mg, 0,56 mmol, 1,0 ekv.), kalijum karbonata (231 mg, 1,67 mmol, 3,0 ekv.) u dimetilformamidu (1,0 ml) i smeša je mešana na
1 4
60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana rastvorom soli, osušena prolaskom kroz fazni separator, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni terc-butil 2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (125B) kao svetlo žuto ulje.
[0406] Prinos: 73 mg (45%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 - 5.57 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan (125C)
[0407] Trifluorosirćetna kiselina (1,3 ml) je dodata kap po kap u rastvor terc-butil 2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (125B) (73 mg, 0,25 mmol, 1,0 ekv.) u dihlormetanu (1,3 ml). Smeša je mešana 30 minuta, a zatim koncentrisana do suvoće pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan (125C) kao svetlo žuto ulje koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[0408] Intermedijeri u tabeli 17 su sintetizovani korišćenjem uslova analognih onima opisanim za intermedijer 125C:
Tabela 17
1
terc-butil 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (126B).
[0409] 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (153 ml, 1,06 mmol, 1,2 ekv.) je dodat u suspenziju terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (126A) (200 mg, 0,88 mmol, 1,0 ekv.), cezijum karbonata (862 mg, 2,65 mmol, 3,0 ekv.) u acetonitrilu (2,0 ml) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana rastvorom soli, osušena prolaskom kroz fazni separator, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (126B) kao lepljiva bela čvrsta supstanca. Uzorak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0410] Prinos: 341 mg (kvant.).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 - 3.30 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 3.01 (q, J =9.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan (126C)
[0411] Trifluorosirćetna kiselina (1,3 ml) je dodata kap po kap u rastvor terc-butil 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (126B) (110 mg, 0,357 mmol, 1,0 ekv.) u dihlormetanu (1,0 ml). Smeša je mešana 30 minuta, a zatim koncentrisana do suvoće pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan (126C) kao svetlo smeđe ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, uz pretpostavku prinosa od 100%.
1
2-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan (127B)
[0412] Litijum aluminijum hidrid (1M rastvor u tetrahidrofuranu, 1,97 ml, 1,97 mmol, 3,0 ekv.) je dodat kap po kap pod azotom u rastvor terc-butil 5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (127A) (150 mg, 0,657 mmol, 1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu (4,0 ml) ohlađen na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C tokom 5 minuta, hladno kupatilo je uklonjeno i reakcija je zatim zagrejana na 70°C tokom 16 sati (primećeno je penušanje na 0°C i 35°C). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zaustavljena sporim dodavanjem vode (0,075 ml), vodenog rastvora natrijum hidroksida (15%, 0,075 ml) i zatim vode (0,22 ml). Hladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 15 minuta, dodat je magnezijum sulfat i mešana je još 40 minuta. Smeša je osušena prolaskom kroz fazni separator, isprana tetrahidrofuranom i dietil etrom, a zatim koncentrisana do suvoće pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan (127B) kao svetlo smeđe ulje. Uzorak je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0413] Prinos: pretpostavljen 100%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.47 -3.43 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), NH nije uočen.
[0414] Intermedijer u tabeli 18 je sintetizovan korišćenjem uslova analognih onima opisanim za intermedijer 127B:
1
Tabela 18
terc-butil 6-(dimetilkarbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (128B)
[0415] Korišćena metoda je bila analogna onima opisanim u Opštoj metodi 5 korišćenjem 2-(terc-butoksikarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-karboksilne kiseline da bi se dobio željeni proizvod terc-butil 6-(dimetilkarbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (128B).
[0416] Prinos: 111 mg (kvant.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.87 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 4H), 1.37 - 1.36 (m, 9H).
N,N-dimetil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-karboksamide (128C)
[0417] Trifluorosirćetna kiselina (2,1 ml) je dodata kap po kap u rastvor terc-butil 6-(dimetilkarbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (128B) (110 mg, 0,357 mmol, 1,0 ekv.) u dihlormetanu (2,1 ml). Smeša je mešana 30 minuta, a zatim koncentrisana do suvoće pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod N,N-dimetil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-karboksamid (128C) kao svetlo smeđe ulje. Uzorak je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja, uz pretpostavku prinosa od 100%.
1
Metil (S)-5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d|tiazol-6-karboksilat (129A)
[0418] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
[0419] Prinos: 134 mg (20%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 2H), 8.13 (d, J =6.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J =12.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.62 (t, J =6.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 2H), 2.38 - 2.38 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.07 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H)<+>.
(S)-5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (129B)
[0420] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 4.
[0421] Prinos: 98 mg (kvant.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.33 - 8.32 (m, 2H), 8.18 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J =6.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J =12.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 3H). NH razmenljivi protoni nisu uočeni; MS (ESI+) m/z 408 (M+H)<+>.
terc-butil (S)-6-(5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat (129C)
1
[0422] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 5.
[0423] Prinos: 20 mg (54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (dd, J =1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.47 (dd, J =6.7, 6.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.40 (dd, J =7.2, 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J =6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)<+>.
(S)-(5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)(2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)metanon formatna so (Referentni primer 240)
[0424] Trifluorosirćetna kiselina (1 ml) je dodata kap po kap u rastvor terc-butil (S)-6-(5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (149) (17 mg, 0,0166 mmol, 1,0 ekv.) u anhidrovanom dihlormetanu (1 ml) ohlađenom na 0°C. Smeša je mešana 30 minuta, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (sa dodatkom mravlje kiseline) da bi se dobio željeni proizvod (S)-(5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)(2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)metanon formatna so (Referentni primer 189) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0425] Prinos: 9 mg (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.36 (m, 3H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 5.84 - 5.72 (m, 1H), 3.98 (d, J =9.0 Hz, 1H), 3.84 -- 3.57 (m, 6H), 3.50 - 3.24 (m, 4H), 2.86 (s, 12H), 2.38 - 2.37 (m, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 3H). NH razmenljivi protoni nisu uočeni; MS (ESI+) m/z 502 (M+H)<+>.
[0426] Korišćenjem procedura opisanih u šemi 34, pripremljeni su sledeći primeri:
1
Tabela 19
11
2-((3-((5-merkaptopirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N dimetilbenzo [d]tiazol-6-karboksamid (130A)
[0427] N,7V-dimetil-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d] tiazol-6-karboksamid (Jedinjenje 10, 75 mg, 0,18 mmol), natrijum metantiolat (126 mg, 1,80 mmol, 10,0 ekv.) i N-metilpirolidin (1,5 ml) su dodati u mikrotalasnu posudu pod azotom, zatvoreni i zatim zagrejani na 160°C tokom 1 sata. LCMS analiza je pokazala potpunu konverziju u željeni tiol 2-((3-((5-((difluorometil)tio)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil) amino)-N,N-dimetil benzo[d]tiazol-6-karboksamid (130A), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
2-((3-((5-((difluorometil)tio)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-karboksamid (Referentni primer 244)
[0428] Kalijum hidroksid (201 mg, 3,58 mmol, 20,0 ekv.) i voda (0,5 ml) su dodati u sirovi rastvor tiola 2-((3-((5-((difluorometil)tio)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-karboksamida u N-metil pirolidinu (1,5 ml) i smeša je ohlađena na -70°C, smrzavajući se u čvrsto stanje. Bromdifluorometildietilfosfonat (40 uL, 0,215 mmol, 1,2 ekv.) je dodat u jednoj porciji i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 1 sata, a zatim ponovo ohlađena na -70°C. Još jedna alikvotna količina bromdifluorometildietilfosfonata (40 uL, 0,215 mmol, 1,2 ekv.) je dodata, i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 1 sata. Voda (10 ml) je dodata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 20 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (20 ml) i slanim rastvorom (25 ml), a zatim sušene preko magnezijum sulfata. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo sirovo smeđe ulje kojea je prečišćeno fleš hromatografijom (eluiranje dihlormetanom do metanola, 0-10%) a zatim preparativnom HPLC da bi se dobio željeni 2-((3-((5-((difluorometil)tio)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-karboksamid (Referentni primer 244) kao
1 2
prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 15 mg (19%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.39 (m, 2H), 7.69 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (dd, J =1.8, 8.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.15 (t, J =6.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.09 - 1.06 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 453 (M+H)<+>.
[0429] Sledeći metodologiju opisanu u šemi 35, pripremljeni su sledeći primeri:
Tabela 20
1
14
rac-terc-butil ((1R,3R)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciklopentil)karbamat (131B)
[0430] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 1.
[0431] Prinos: 220 mg (44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ δ 8.35 - 8.34 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.36 (dd, J =6.9, 13.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.36 (d, J =1.0 Hz, 6H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.46 - 1.43 (m, 24H).; MS (ESI+) m/z 325 (M+H)<+>.
rac-(1R,3R)-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)ciklopentan-1,3-diamin hidrohlorid (131C)
[0432] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 2.
[0433] Prinos: 250 mg (kvant.%). MS (ESI+) m/z 225 (M+H)<+>.
[0434] Korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
rac-N,N-Bis(4-metoksibenzil)-2-(((trans)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciklopentil)amino)benzo[d]tiazol-6-sulfonamid (131D)
[0435] Primenjena metodologija je bila analogna onoj opisanoj u Opštoj metodi 3.
1
[0436] Prinos: 52 mg (23%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 8.00 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 4H), 6.76 - 6.73 (m, 4H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 5.22 (d, J =6.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.77 - 3.76 (m, 6H), 2.37 - 2.37 (m, 6H), 2.23 - 2.07 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 677 (M+H)<+>.
rac-2-(((trans)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciklopentil)amino)benzo[d] tiazol-6-sulfonamid (Referentni primer 250)
[0437] Trifluorosirćetna kiselina (1 ml) je dodata kap po kap u rastvor rac-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(((trans)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciklopentil) amino)benzo[d]tiazol-6-sulfonamida (131D) (45 mg, 66,48 mmol, 1,0 ekv.) u anhidrovanom dihlormetanu (1 ml) hlađenom ledom. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 18 sati i zatim je koncentrisana do suvoće pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC i dobijene čiste frakcije su liofilizovane da bi se dobio željeni 2-(((trans)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciklopentil)amino) benzo[d] tiazol-6-sulfonamid (Referentni primer 250) kao beli prah.
[0438] Prinos: 23 mg (79%).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 8.17 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J =2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 5.34 (d, J =6.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.37 - 2.37 (m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 2H).; MS (ESI+) m/z 437 (M+H)<+>.
1
Korak 1: Primer 301C
[0439] Rastvoru primera 301A (1 g, 3,14 mmol) u DMF (30 ml) dodat je Cs2CO3(2,05 g, 6,28 mmol) i primer 301B (5,6 g, 62,8 mmol). Smeša je zagrejana na 25 °C tokom 1 sata. TLC analizom je utvrđeno da je polazni materijal potrošen. Reakcija je filtrirana i filtrat (sirovi primer 301C) je korišćen u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja.
Korak 2: Primer 301D
[0440] Rastvor iz primera 301C tretiran je sa Boc2O (1,03 g, 4,72 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodata je voda (100 ml), a zatim je ekstrahovan sa EA (50 ml × 2), ispran vodom i slanim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran, i filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=1/5∼1/1) da bi se dobio željeni proizvod (primer 301D, 1,2 g, prinos 81%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 573
Korak 3: Primer 301E
[0441] Rastvoru primera 301D (1,2 g, 2,54 mmol) u DCM (3 ml) dodat je TFA (1 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. TLC je detektovao da je polazni materijal potrošen, smeša je koncentrisana da bi se dobio željeni proizvod (primer 301E 945 mg, prinos: 100%) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: Referentni primer 301
[0442] Rastvoru primera 301E (945 mg, 2,54 mmol) u ACN (10 ml) dodati su TEA (514 mg, 5,08 mmol) i primer 301F (408 mg, 2,54 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je zagrejan na 70 °C tokom 18 sati. TLC je detektovao da je polazni materijal potrošen. Reakcija je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=3/1∼5/3) da bi se dobio željeni proizvod referentni primer 301 (780 mg, prinos: 61%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 497.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J
1
= 8.5 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 16.6, 11.9 Hz, 6H), 3.39 (dd, J = 19.4, 5.9 Hz, 4H), 2.85-2.81 (m, 4H), 2.33 (s, 3H).
Korak 1: Primer 302B
[0443] Rastvor iz primera 302A (6,77 g, 21 mmol) u THF (200 ml) pod atmosferom N2ohlađen je na -65 °C. Dodat je MeMgBr (21 ml, 63,1 mmol, 3M u THF) kap po kap, a zatim mešan na -65 °C tokom 0,5 sati. Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 2 sata, zaustavljena dodavanjem vode (200 ml). Nakon ekstrakcije sa EtOAc (200 ml × 2), kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=3/1) da bi se dobio željeni proizvod primer 302B (4 g, prinos 56%) kao žuto ulje. LCMS [M+H]<+>= 339
Korak 2: Primer 302C
[0444] Rastvoru primera 302B (4 g, 0,012 mmol) u MeOH (40 ml) dodata je suspenzija Pd/C (400 mg) katalizatora u reaktor. Posuda je pročišćena azotom, a zatim vodonikom, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. TLC i LCMS su detektovali da je polazni materijal potrošen. Primer 302C (4 g, prinos: 100%) dobijen je filtracijom i koncentrisanjem i korišćen je u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja.
1
LCMS [M+H]<+>= 205
Korak 3: Primer 302D
[0445] Rastvoru primera 301A (154 mg, 0,48 mmol) u DMF (30 ml) dodati su Cs2CO3(313 mg, 0,96 mmol) i primer 302C (982 mg, 4,8 mmol), smeša je zagrejana na 25 °C tokom 2 sata. TLC je detektovao da je polazni materijal potrošen. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/ EtOAc=1/1∼1/4) da bi se dobio željeni proizvod primer 302D (500 mg, prinos: 100%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 487
Korak 4: Primer 302E
[0446] Rastvoru primera 302D (486 mg, 2 mmol) u DCM (2 ml) dodat je TFA (1 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. TLC je detektovao da je polazni materijal potrošen, smeša je koncentrisana da bi se dobio željeni proizvod primer 302E (532 mg, prinos: 100%) kao žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: Referentni primer 302
[0447] Primer 302E (193 mg, 0,5 mmol), TEA (101 mg, 1 mmol) i primer 301F (81 mg, 0,5 mmol) rastvoreni su u ACN (5 ml), smeša je zagrejana na 60 °C tokom 18 sati. LCMS je detektovao da je TM formiran. Prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod referentni primer 302 (15 mg, prinos: 6%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 511
[0448]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.67-3.52 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
1
Korak 1: Primer 303B
[0449] Rastvoru primera 303A (33 g, 500 mmol) i metil hloroformijata (49,5 g, 520 mmol) u THF (75 ml) dodat je KOH (56,1 g, 1000 mmol) u H2O (50 ml) tokom 30 minuta (održavajući unutrašnju temperaturu ispod 40 °C). Nakon dodavanja, suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Suspenzija je filtrirana, a filter kolač je opran sa EtOH (50 ml × 3) i sušen u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod primer 303B (67 g, prinos 82,7%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 163
Korak 2: Primer 303C
[0450] Rastvoru primera 303B (4 g, 24,52 mmol) u MeOH (300 ml) i HCl (5 ml, 4,0 M u MeOH) dodat je Pd/C (8 g) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je mešana pod pritiskom od 15 psi H2na sobnoj temperaturi 44 sata. LCMS je pokazao da je polazni materijal potpuno potrošen i da je željeni proizvod detektovan. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa MeOH (30 ml × 3). Filtrati su koncentrisani pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod primer 303C (3,7 g, prinos: 54,4%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 133,2
1
Korak 3: Primer 303D
[0451] Rastvor primera 303C (2,18 g, 7,84 mmol), primera 301A (0,5 g, 1,57 mmol) i DIEA (13,35 g, 103,5 mmol) u MeCN (100 ml) zagrejan je na 80 °C i mešan 4 sata. LCMS je pokazao da je polazni materijal potpuno potrošen i da je željeni proizvod detektovan. Reakciona smeša primer 303D korišćena je za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+H]<+>= 415,5
Korak 4: Primer 303E
[0452] Boc2O (5 g, 22,9 mmol) dodat je rastvoru primera 303D na sobnoj temperaturi i mešan 1 sat. LCMS je pokazao da je polazni materijal potrošen. Reakcija je razblažena sa DCM (200 ml) i isprana vodom (150 ml × 2), slanim rastvorom (200 ml × 3), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom, a zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=2/1~1/9) da bi se dobio proizvod primer 303E (680 mg, prinos: 76,7% u dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 515,5
Korak 5: Primer 303F
[0453] Rastvoru primera 303E (840 mg, 1,63 mmol) u THF (20 ml) dodati su CaCl2(363 mg, 3,27 mmol) i NaBH4(124 mg, 3,27 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 16 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 ml) i razblažena sa EtOAc (30 ml) i odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml × 2) i kombinovani organski slojevi su koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=3/1∼1/9) da bi se dobio proizvod primer 303F (383 mg, prinos: 48,3%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 487,6
Korak 6: Primer 303G
[0454] Rastvoru primera 303F (553 mg, 1,14 mmol) rastvorenom u DCM (10 ml) dodat je HCl/dioksan (4,0 M, 10 ml) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 0,5 sati. TLC je pokazao da je polazni materijal potrošen. Reakciona smeša je koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod primer 303G (563 mg, prinos: 100%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 387,5
1 1
Korak 7: Referentni primer 303
[0455] Rastvoru primera 303G (563 mg, 1,14 mmol) i K2CO3(940 mg, 6,82 mmol) u DMF (10 ml) dodat je primer 301A (183 mg, 1,14 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 60 °C i mešana 16 sati. TLC analiza je pokazala da je polazni materijal potrošen. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EtOAc (30 ml) i isprana vodom (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml × 4) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml × 2), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=3/1~1/9) da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod referentni primer 303 (75,2 mg, prinos: 12,93%), kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 511
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 5H), 3.59-3.44 (m, 5H), 3.01 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H).
Korak 1: Primer 304B
[0456] Primer 304A (23,6 g, 0,12 mol), NaN3(15,1 g, 0,23 mol) i NH4Cl (7,5 g, 0,14 mol) suspendovani su u DMF (250 ml), a dobijena smeša je zagrejana na 80 °C tokom 1 sata. Nakon što je TLC analizom utvrđeno da je reakcija završena, dodat je EtOAc (1 l), a organski ekstrakt je ispran vodom (200 ml × 5), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=5/1) da bi se dobio željeni proizvod primer 304B (29 g, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 247
1 2
Korak 2: Primer 304C
[0457] Rastvoru primera 304B (29 g, 0,12 mol) u EtOH (400 ml) dodata je HCl (22 ml) i Pd/C (1 g), a heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati pod atmosferom H2. TLC analizom je utvrđeno da je veći deo polaznog materijala potrošen. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan da bi se dobio željeni proizvod primer 304C (21 g, prinos: 100%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 221
Korak 3: Primer 304D
[0458] Rastvoru primera 304C (6,6 g, 3 mol) u DMF (50 ml) dodati su 2-hloro-5-(metiltio)pirimidin (2,4 g, 15 mmol) i TEA (7,6 g, 75 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100 °C tokom 1 sata. TLC je detektovao da je polazni materijal potrošen. Reakciona smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=1/1∼1/4) da bi se dobio željeni proizvod primer 304D (450 mg, prinos: 8 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 345
Korak 4: Primer 304E
[0459] Rastvoru primera 304D (450 mg, 1,3 mmol) u EtOH (5 ml) dodat je hidrazin hidrat (131 mg, 2,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, TLC je detektovao da je polazni materijal potrošen, nakon čega je reakcija koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 10/1) da bi se dobio željeni proizvod primer 304E (120 mg, prinos: 43 %) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 5: Referentni primer 304
[0460] Rastvoru primera 304E (43 mg, 0,20 mmol) i 2-hloro-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-sulfonamida (37 mg, 0,13 mmol) u DMF (1 ml) dodat je DBU (40 mg, 0,26 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 1 sata. TLC analizom je utvrđeno da je polazni materijal potrošen, a reakciona smeša je koncentrisana i prečišćena preparativnom TLC da bi se dobio željeni proizvod referentni primer 304 (30 mg, prinos: 51 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 454,9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 2H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67
1
(dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.37 (s, 3H).
Korak 1: Referentni primer 305
[0461] Rastvoru primera 304E (30 mg, 0,14 mmol) i 2-hloro-N-metilbenzo[d]tiazol-6-sulfonamida (24,5 mg, 0,09 mmol) u DMF (2 ml) dodat je DBU (47 mg, 0,18 mmol). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 50 °C tokom 1 sata. LCMS analizom je utvrđeno da je polazni materijal potrošen. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (5 ml) i isprana slanim rastvorom (5 ml). Organski sloj je koncentrisan i prečišćen preparativnom TLC da bi se dobio željeni proizvod referentni primer 305 (23,8 mg, prinos: 60 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 440,9
<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.35 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 0.46H), 3.57 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
1 4
[0462] Referentni primer 306 (30 mg, prinos: 50%) je pripremljen na analogan način kao bela čvrsta supstanca polazeći od primera 306A: LCMS [M+H]<+>= 454,9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 2H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.36 (s, 3H).
Korak 1: Primer 307A
[0463] Rastvoru primera 306E (100 mg, 0,47 mmol) u DMF (0,5 ml) dodati su DBU (89 mg, 0,58 mmol) i metil 2-hlorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat (89 mg, 0,39 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C tokom 1 sata. Nakon što je TLC analizom utvrđeno da je polazni materijal potrošen, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluirano sa petrol eterom/EtOAc=1/1∼1/4) da bi se dobio željeni proizvod primer 307A (50 mg, prinos: 26 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 406
Korak 2: Primer 307B
[0464] Rastvoru primera 307A (50 mg, 0,12 mmol) u THF (1 ml) dodat je LiOH (0,4 ml, 1M u vodi) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon što je TLC analizom utvrđeno da je polazni materijal potrošen, smeša je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH=10/1) da bi se dobio željeni proizvod primer 307B (5 mg, prinos: 11 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 392
1
Korak 3: Referentni primer 307
[0465] Rastvor primera 307B (10 mg, 0,025 mmol) je napunjen sa dimetilamin hidrohloridom (2,5 mg, 0,031 mmol), TEA (8 mg, 0,075 mmol) i HBTU (14 mg, 0,038 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon što je TLC analizom utvrđeno da je polazni materijal potrošen, smeša je koncentrisana i prečišćena preparativnom TLC (eluirano sa EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod referentni primer 307 (2 mg, prinos: 19 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 419.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.37 (s, 3H).
Korak 2: Primer 308A
[0466] Šlenkova epruveta opremljena magnetnom mešalicom napunjena je sa TBAI (5 g, 13,6 mmol), ciklopentenom (9,25 g, 136 mmol) i O-ftalimidom (10 g, 68 mmol) u 250 ml benzena. Rastvor 65% TBHP (18,8 g, 136 mmol) je dodat pre nego što je epruveta zatvorena i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena etil-acetatom i isprana slanim rastvorom. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluirano sa PE/etil-acetatom=5/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje primer 308A (6,5 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 214.
1
[0467]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.17 (m, 1H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 5.33-5.46 (m, 1H), 5.61- 5.70 (m, 1H), 6.07-6.16 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H).
Korak 2: Primer 308B
[0468] Rastvoru primera 308A (5 g, 23,5 mmol) u THF (25 ml) dodat je 50% hidrazin hidrat u H2O (3,52 g, 35,2 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Zatim je filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Dodat je di-terc-butil dikarbonat (10,2 g, 47 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluirano sa PE/etil-acetatom=5/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje primer 308B (550 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 184.
Korak 3: Primer 308C
[0469] Rastvoru primera 308B (700 mg, 3,825 mmol) u DCM (5 ml) dodat je m-CPBA (790 mg, 4,59 mmol) postepeno na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je ohlađena na 0 °C i m-hlorobenzojeva kiselina je odfiltrirana i isprana dodatnom količinom hladnog DCM. Kombinovani filtrat i rastvor za ispiranje su mešani sa 20% NaHSO3tokom 30 minuta. Slojevi DCM su odvojeni i ekstrahovani sa 3 N NaOH (3 × 30 ml), zasićenim NaCl (30 ml), a zatim sušeni preko Na2SO4. Isparavanjem je ostala bela čvrsta supstanca, koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluirano sa PE/etil-acetatom=5/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje primer 308C (455 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 144.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.17 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.53 (br s, 1H), 4.07-4.26 (m, 1H), 4.63-4.77 (m, 1H).
Korak 4: Primer 308D
[0470] Smeša primera 308C (445 mg, 2,28 mmol), NaN3(297 mg, 4,57 mmol), NH4Cl (61 mg, 1,14 mmol), 2-metoksietanola (5 ml) i H2O (1 ml) mešana je u kupatilu održavanom na 80 °C tokom 16 sati. Dobijeni rastvor je evaporisan do suvoće, a ostatak je rastvoren u H2O (5
1
ml). Ovaj rastvor je zasićen sa NaCl, a zatim ekstrahovan sa DCM (4 × 5 ml). Rastvor DCM je evaporisan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluirano sa MeOH/DCM=3%-5%) da bi se dobilo željeno jedinjenje primer 308D (420 mg) kao bezbojno ulje. LCMS [M+H]<+>= 188.
Korak 5: Primer 308E
[0471] Suspenzija primera 308D (420 mg, 1,74 mmol) i Pd/C (kat.) u EtOH (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 16 sati pod atmosferom H2. Smeša je filtrirana i koncentrisana in vacuo. Ostatak je osušen i korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, primer 308E (320 mg). LCMS [M+H]<+>= 217.
Korak 6: Primer 308F
[0472] Smeša primera 308E (150 mg, 0,694 mmol), 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina (111 mg, 0,694 mmol) i DIPEA (180 mg, 1,4 mmol) u DMSO (5 ml) mešana je na 130 °C tokom 3 sata. Dobijeni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, sipan u vodu i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluirano sa PE/EA=2/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje primer 308F (100 mg) kao bezbojno ulje. LCMS [M+H]<+>= 341.
[0473]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.83-4.05 (m, 3H), 5.33 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 8.35 (s, 2H).
Korak 7: Primer 308G
[0474] Rastvoru primera 308F (100 mg, 0,294 mmol) u DCM (3 ml) dodat je 4 M HCl u dioksanu (3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je koncentrisana pod sniženim pritiskom, osušena i korišćena direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, primer 308G (70,6 mg). LCMS [M+H]<+>= 241.
1
Korak 8: Primer 308H
[0475] Smeša primera 308G (70,6 mg, 0,256 mmol), terc-butil 6-((2-hlorobenzo[d]tiazol-6-il)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (130 mg, 0,294 mmol) i DIPEA (99 mg, 0,768 mmol) u DMF (4 ml) mešana je na 40 °C tokom 2 dana. Dobijeni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, sipan u vodu i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluirano sa MeOH/DCM=5%) da bi se dobilo željeno jedinjenje primer 308H (70 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 648.
Korak 9: Referentni primer 308
[0476] Rastvoru primera 308H (70 mg, 0,108 mmol) u DCM (3 ml) dodat je 4 M HCl u dioksanu (3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrisana i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje referentni primer 308 (20 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 548.
[0477]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 1.97 (t, J=6.98 Hz, 2 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H), 2.31 - 2.41 (m, 3 H), 3.19 (t, J=6.98 Hz, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.68 (t, J=6.04 Hz, 4 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.15 (br. s., 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 7.48 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.33, 1.88 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 8.37 (s, 2 H), 8.49 (d, J=7.79 Hz, 2 H), 8.66 (br. s., 1 H).
1
Korak 1: Primer 309A
[0478] Natrijum ciklopentadienilid (2 M rastvor u THF, 50 ml, 100 mmol, 1 ekv.) dodat je kap po kap rastvoru benzilhlorometil etra (90%, 23 g, 130 mmol, 1,3 ekv.) u DMF (200 ml) na -40 °C. Nakon 20 minuta snažnog mešanja na -40 °C, reakciona smeša je sipana u smešu pentana/ledene vode u odnosu 2:1 (900 ml). Nakon mućkanja i odvajanja faza, organski sloj je ispran dva puta sa 150 ml hladne vode i osušen preko Na2SO4uz mešanje, održavajući temperaturu ispod 0 °C da bi se izbegla izomerizacija dvostrukih veza. Nakon uklanjanja agensa za sušenje filtracijom, pentan je uklonjen in vacuo na 0 °C da bi se dobio (benziloksmetil)ciklopent-2,4-en 1 kao bledo narandžasto ulje. Dobijeni sirovi materijal je čuvan na 0 °C pod argonom i razblažen sa THF (160 ml), ohlađen na -78 °C i dodat kap po kap preko kanile suspenziji (-)-Ipc2BH (1 M rastvor u THF, 100 ml, 100 mmol, 1 ekv.) u THF (400 ml) na -78 °C. Smeši je dozvoljeno da se polako zagreje do -10 °C i mešana je 3 dana na toj temperaturi. Reakcija je zatim zaustavljena dodatkom MeOH (40 ml), nakon čega sledi 3 M vodeni rastvor NaOH (40 ml) i 30% H2O2(40 ml). Nakon 24 sata snažnog mešanja na sobnoj temperaturi, THF je uklonjen pod sniženim pritiskom, a preostala vodena suspenzija je
1
raspodeljena između EtOAc (400 ml) i slanog rastvora (200 ml). Nakon ekstrakcije, organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrisan in vacuo. Sirovo narandžasto ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom (eluent: 9:1 ∼ 8:2 heptan:EtOAc) da bi se dobio primer 309A (4,8 g, 23,53 mmol, 23%) kao bledo žuto ulje. Rf = 0,29 (eluent: 7:3 heptan:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23-2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.4, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 4.1, 7.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.53-5.58 (m, 1H), 5.70-5.74 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H).
Korak 2: Primer 309B
[0479] Rastvoru primera 309A (4,8 g, 23,53 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom THF (100 ml) dodat je NaH (50% u mineralnom ulju, 1,13 g, 28,2 mmol, 1,2 ekv.) na 0 °C i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Benzil bromid (BnBr, 3,6 ml, 30,5 mmol, 1,3 ekv.) i tetrabutilamonijum jodid (TBAI, 100 mg, 0,3 mmol, 0,01 ekv.) su zatim dodati na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 sati, pažljivo je dodat usitnjeni led i smeša je mešana 30 minuta. Nakon ekstrakcije sa EtOAc (150 ml), organski sloj je ispran sa H2O (150 ml), slanim rastvorom (150 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrisan u in vacuo. Prečišćavanje kolonskom hromatografijom (eluent: 98:2 ∼ 95:5 heptan:EtOAc) dalo je primer 309B (6,3 g, 21,4 mmol, 80%) kao bezbojni sirup. Rf = 0,41 (eluent: 9:1 heptan:EtOAc). LCMS [M+H]<+>=295.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 3.07 (brs, 1H), 3.33 i 3.44 (ABX, JAB = 9.2 Hz, JAX = 5.7 Hz, JBX = 7.3 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J = 3.0, 3.3, 7.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.64-5.66 (m, 1H), 5.74-5.75 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 10H).
Korak 3: Primer 309C
[0480] Rastvor 0,5 M 9-BBN u THF (88 ml, 44 mmol) dodat je kap po kap rastvoru primera 309B (6,50 g, 22,0 mmol) u anhidrovanom THF (10 ml) na 0 °C pod azotom. Reakcija je polako zagrejana na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je ohlađena na 0 °C i tretirana sekvencijalno sa EtOH (7 ml), 3 N rastvorom NaOH (20 ml) i H2O2(33%, 20 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni ostatak je filtriran i ispran sa EtOAc (200 ml). Ovoj suspenziji je dodata voda (150 ml) i nakon odvajanja faza, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrisani do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (eluent: 1:1 heptan:EtOAc)
1 1
da bi se dobio primer 309C (6,0 g, 19,3 mmol, 87%) kao žuto ulje. LCMS [M+H]<+>= 313.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 10H, CH-arom.), 4.52 (s, 2 H, CH2-benzyl), 4.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz, CHH-benzyl), 4.44 (d, 1H, J = 11.8 Hz, CHH-benzyl), 4.33-4.28 (m, 1H, H-1), 4.07 (ddd, 1H, J = 6.6 Hz, 6.6 Hz, 4.1 Hz, H-3), 3.53 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz, OCHH), 3.49 (d, 1H, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz, OCHH), 2.35-2.25 (m, 2H, H-4, H-5a), 2.05 (dddd, 1H, J = 13.5 Hz, 6.7 Hz, 3.5 Hz, 1.7 Hz, H-2a), 1.89-1.82 (m, 1H, H-2b), 1.52-1.46 (m, 1H, H-5b).
Korak 4: Primer 309D
[0481] Jedinjenje primera 309C (6,0 g, 19,3 mmol) rastvoreno je u suvom piridinu (30 ml) i ohlađeno na 0 °C. TosCl (5,5 g, 28,9 mmol) je dodat u porcijama tokom 30 minuta. Nakon dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Suspenzija je razblažena etil acetatom (300 ml) i H2O (200 ml). Organska faza je odvojena, isprana zasićenim rastvorom NH4Cl (3 × 200 ml), slanim rastvorom (100 ml) i osušena preko MgSO4. Rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 5:1) da bi se dobio (1R,3S,4R)-3-(benziloks)-4-((benziloks)metil)ciklopentil 4-metilbenzensulfonat (1,4 g, 3,0 mmol, 15%) kao bezbojno ulje. Rf=0,26 (20% etil acetat u heksanu). LCMS [M+H]<+>= 467.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 12H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.48-3.40 (td, 2H, J =6.3 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H).
[0482] Jedinjenje (1R,3S,4R)-3-(benziloks)-4-((benziloks)metil)ciklopentil 4-metilbenzensulfonat (1,4 g, 3,0 mmol) rastvoreno je u suvom DMF (20 ml) i dodat je NaN3(2,1 g, 15,4 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 14 sati. Nakon dodavanja etil acetata (300 mL), organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(2 × 100 ml) i slanim rastvorom (100 ml) i osušen preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 10:1) da bi se dobio primer 309D (1,0 g, 2,95 mmol, 95%) kao bezbojno ulje. Rf=0,54 (20% etil acetat u heksanu). LCMS [M+H]<+>= 338.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 10H), 4.52 (dd, J = 26.0, 18.6 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.86 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 1 H), 2.24 (td, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.99 (dddd, J = 13.4, 8.7, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 1.84 (dddd, J= 28.2, 20.8, 9.5, 4.2 Hz, 2H).
1 2
Korak 5: Primer 309E
[0483] Jedinjenje primera 309D (1,0 g, 2,95 mmol) je rastvoreno u suvom CH2Cl2(20 ml) i ohlađeno na -78 °C. Rastvor 1M BCl3(40 ml) u CH2Cl2je dodat pomoću levka za kapanje tokom 45 minuta i smeša je mešana na -78 °C tokom 3 sata, a zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Reakcija je zaustavljena dodatkom suvog MeOH (20 ml) na -78 °C i ostavljena je da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Rastvarači su evaporisani, a ostatak je prečišćen na silika gelu (heksan/etil acetat 1: 1) da bi se dobio (1S,2R,4S)-4-azido-2-(hidroksimetil)ciklopentanol (420 mg, 2,67 mmol, 90%) u obliku žutog ulja. LCMS [M+H]<+>=158.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 10.4, 5.2, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.77 (dddd, J = 14.0, 6.0, 4.5, 1.6 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 13.9, 9.8, 6.8 Hz, 1H).
[0484] Jedinjenje (1S,2R,4S)-4-azido-2-(hidroksimetil)ciklopentanol (0,42 g, 2,67 mmol) je rastvoreno u suvom dimetilformamidu (DMF, 10 ml), i imidazol (198 mg, 2,94 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon postepenog dodavanja TBDPSCl (808 mg, 2,94 mmol) na 0 °C, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je razblažena sa CH2Cl2(200 ml), isprana jednom zasićenim rastvorom NH4Cl (70 ml) i slanim rastvorom (50 ml) i sušena preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 10: 1) da bi se dobio primer 309E (630 mg, 1,6 mmol, 60%) u obliku žutog ulja. LCMS [M+H]<+>= 360.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.66 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 4.15 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.08 (s, 9H).
Korak 6: Primer 309F
[0485] 10% Pd/C (63 mg) je dodato u suspenziju jedinjenja primera 309E (630 mg, 1,6 mmol) u suvom EtOH (100 ml). Reakcija je dva puta evakuisana da bi se zamenila atmosfera inertnog gasa, a zatim je povezana sa dva balona napunjena sa H2. Suspenzija je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Paladijum katalizator je uklonjen korišćenjem PTFE-filtera (Whatman Puradisc) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Amin (588 mg, 100%) je dobijen kao bezbojna tečnost i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+H]<+>= 370.
1
[0486] Rastvoru amina (588 mg, 1,6 mmol) u DCM (50 ml) na 0 °C dodat je Boc2O (700 mg, 3,2 mmol) u DCM (10 ml) i mešan na 0 °C, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrisana i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 5: 1) da bi se dobio primer 309F (650 mg, 1,38 mmol, 87%) u obliku bezbojnog ulja. LCMS [M+H]<+>= 470.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H),4.97 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.74 (dd, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).
Korak 7: Primer 309G
[0487] Jedinjenju primera 309F (630 mg, 1,34 mmol), DIEA (300 mg, 2,28 mmol) i DMAP (278 mg, 2,28 mmol) u DCM (50 ml) dodat je TosCl (384 mg, 2,0 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati, a zatim je evaporisana do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 10: 1) da bi se dobio (1S,2R,4S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)ciklopentil 4-metilbenzensulfonat (590 mg, 0,94 mmol, 70%) u obliku bezbojnog ulja. LCMS [M+H]<+>= 625.
[0488] (1S,2R,4S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)ciklopentil 4-metilbenzensulfonat (590 mg, 0,94 mmol) je rastvoren u suvom DMF (10 ml) i dodat je NaN3(92 mg, 1,4 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 14 sati. Nakon dodavanja etil acetata (100 mL), organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(2 × 50 ml) i slanim rastvorom (50 ml) i osušen preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 5:1) da bi se dobio terc-butil ((1S,3R,4S)-3-azido-4-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)ciklopentil)karbamat (460 mg, 0,93 mmol, 99%) u obliku bezbojnog ulja. Rf=0,54 (20% etil acetat u heksanu). LCMS [M+H]<+>= 496.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.67 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 6H),4.45 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 2H), 1.80-1.47 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.08 (s, 9H).
[0489] 10% Pd/C (46 mg) je dodato u suspenziju terc-butil ((1S,3R,4S)-3-azido-4-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)ciklopentil)karbamata (460 mg, 0,93 mmol) u suvom EtOH (50 ml). Reakcija je dva puta evakuisana da bi se zamenila atmosfera inertnog gasa, a zatim je povezana sa dva balona napunjena sa H2. Suspenzija je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Paladijum katalizator je uklonjen korišćenjem PTFE-filtera (Whatman Puradisc) i
1 4
rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Amin primera 309G (460 mg, 0,93 mmol, kvant.) je dobijen kao bezbojna tečnost i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+H]<+>= 470
Korak 8: Primer 309H
[0490] Rastvoru jedinjenja primera 309G (70 mg, 0,17 mmol) u THF (5 ml) dodat je 1M TBAF (1,7 ml, 0,17 mmol) na 0 °C pod atmosferom N2, a zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrisana da bi se dobio sirovi proizvod 13, koji je korišćen u sledećem koraku. LCMS [M+H]<+>= 231.
Korak 9: Primer 3091
[0491] Smeša jedinjenja primera 309H (sirovo, 0,17 mmol), 2-hloro-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-sulfonamida (46 mg, 0,17 mmol) i DIEA (65 mg, 0,51 mmol) u DMSO je mešana na 60 °C preko noći. Smeša je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje primera 3091 (38 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 472.
Korak 10: Primer 309J
[0492] Rastvor 4M HCl/dioksan (5 l) je dodat jedinjenju primera 3091 (38 mg, 0,08 mmol) u DCM (1 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrisana da bi se dobilo jedinjenje primera 309J (30 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 372.
Korak 16: Referentni primer 309
[0493] Smeša jedinjenja primera 309J (30 mg, 0,08 mmol), 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina (15 mg, 0,09 mmol) i DIEA (34 mg, 0,25 mmol) u DMSO (2,5 ml) je mešana na 120 °C tokom 4 sata. Smeša je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje referentnog primera 309 (5 mg, 12%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 496.
[0494]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (br s, 5H), 4.54 (br m, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.70
1
(s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H).
Korak 1: Primer 310A
[0495] Smeši terc-butil ((1S,3S)-3-aminociklopentil)karbamata (1,5 g, 7,5 mmol), 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina (1,3 g, 8,3 mmol) u dimetil sulfoksidu (28 ml) dodat je N,N-diizopropiletilamin (3,7 ml, 22,5 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 130 °C tokom 6,5 sati u atmosferi N2. Smeši je zatim dodata voda (90 ml) i etil acetat (160 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i evaporisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=20:1∼ PE:EA =6:1) da bi se dobio primer 310A (1,8 g, prinos 76%) kao žuto ulje. LCMS [M+H]<+>= 325.
Korak 2: Primer 310B
[0496] Smeši primera 310A (1,8 g, 5,7 mmol) u metanolu (2 ml) dodat je HCl/dioksan (8,0 ml, 4 mol/l) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 sata u atmosferi N2. Smeša je zatim evaporisana da bi se dobio primer 310B (1,5 g, prinos 100%) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 225.
1
Korak 3: Primer 310C
[0497] Smeši primera 310B (1,5 g, 5,7 mmol), etil 2-hlorobenzo[d]tiazol-6-karboksilata (1,4 g, 5,7 mmol) u DMSO (28 ml) dodat je DIEA (2,9 ml, 17,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 18 sati u atmosferi N2. Smeši je zatim dodata voda (80 ml) i etil acetat (150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (90 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i evaporisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=30:1-5:1) da bi se dobio primer 310C (1,9 g, prinos 77%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 430.
Korak 4: Primer 310D
[0498] Smeši primera 310C (1,9 g, 4,4 mmol) u etanolu (20 ml) i vodi (10 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (372 mg, 8,9 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati u atmosferi azota. Smeša je zatim koncentrisana. Ostatku je dodata voda (60 ml) i HCl (3 mol/l) dok pH vrednost nije dostigla 5. Talog je filtriran, a filter kolač je osušen da bi se dobio primer 310D (1,5 g, prinos 84%) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 402.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.26-8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.98-1.94 (t, J = 13.6 Hz, 1H).
Korak E: Referentni primer 310
[0499] Smeša primera 310D (30 mg, 0,075 mmol), dimetilamina (6,75 mg, 0,15 mmol), HATU (28,5 mg, 0,075 mmol) u DCM je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijeni rastvor je koncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje referentnog primera 310 (20 mg) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 429.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.64 (m, 2H), 1.98 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 4.35 (br s, 2H), 7.30 (dd, J = 8.35, 1.49 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.58 (br s, 1H).
[0500] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
1
Tabela 31
1
1
1
11 Struktura Pr. #<1>H NMR LC-MS
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
Struktura Pr. #<1>H NMR LC-MS
21
Korak 1: Primer 371A
[0501] Smeša 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (1,0 g, 4,5 mmol), 3-bromo-2-metoksipiridina (930 mg, 4,9 mmol), Pd(dppf)Cl2(320 mg, 0,45 mmol) i Na2CO3(950 mg, 9,0 mmol) u dioksana:H2O= 4:1 (50 ml) mešana je na 110 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je voda (50 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x3), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrisani; ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa petrol eterom: EtOAc= 5:1 da bi se dobio primer 371A (660 mg, 72%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: Referentni primer 371
[0502] Smeša (1S,3S)-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)ciklopentan-1,3-diamin hidrohlorida (100 mg, 0,38 mmol), primera 371A (86 mg, 0,42 mmol) i Cs2CO3(376 mg, 1,15 mmol) u DMSO (5 ml) mešana je na 130 °C tokom 2 dana. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je voda (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 ml x5), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio referentni primer 371 (10 mg, 6,4%). LCMS [M+H]<+>= 409.
[0503]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 2H), 8.20-8.17 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H).
Korak 1: Primer 372A
[0504] Smeša 2-fluoro-4-jodpiridina (200 mg, 0,9 mmol), piridin-2(1H)-ona (102 mg, 1,1 mmol), CuI (17 mg, 0,09 mmol), N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamina (19 mg, 0,17 mmol) i K3PO4(381 mg, 1,8 mmol) u DMSO (5 ml) mešana je na 100 °C u atmosferi N2tokom 3 sata. Smeša je ohlađena i dodata je voda (20 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x3), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrisani dajući sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa petrol eterom: EtOAc= 5:1-1:1 da bi se dobio primer 372A (97 mg, 57%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
21
Korak 2: Referentni primer 372
[0505] Smeša primera 372A (50 mg, 0,19 mmol), (1S,3S)-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)ciklopentan-1,3-diamina hidrohlorida (40 mg, 0,21 mmol) i Cs2CO3(185 mg, 0,57 mmol) u DMSO (3 ml) mešana je na 130 °C tokom 2 dana. Smeša je ohlađena i dodata je voda (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 ml x5), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio referentni primer 372 (10 mg, 13%). LCMS [M+H]<+>= 395.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 2H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H).
[0506] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
21
Opšta metoda 1
6'-hloro-5-metoksi-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (Primer 400A)
[0507] Smeša jedinjenja 2-hloro-5-jodpiridina (191 mg, 0,8 mmol, 1,0 ekv.), 5-metoksipiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,8 mmol, 1,0 ekv.), CuI (15 mg, 0,08 mmol, 0,1 ekv.), N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamina (23 mg, 0,16 mmol, 0,2 ekv.) i K3PO4(339 mg, 1,6 mmol, 0,2 ekv.) u DMSO (5 ml) mešana je na 120 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je voda (20 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x2), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE: EA = 1:1 da bi se dobio 400A (60 mg, 0,23 mmol, 32%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Opšti postupak 2
5-metoksi-6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 400)
21
[0508] Smeša 400A (53 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.), 131C (50 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.), tBuXphos Pd G3 (18 mg, 0,022 mmol, 0,1 ekv.) i tBuOK (49 mg, 0,44 mmol, 0,2 ekv.) u dioksanu (5 ml) mešana je na 110 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je koncentrisan i prečišćen preparativnom TLC, a zatim preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje referentnog primera 400 (50 mg, 53%, TFA so) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>= 425.
[0509]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 5H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H).
[0510] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
21
Hidroksi-6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 402)
[0511] Rastvoru 400 (50 mg, 0,12 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (10 ml) dodat je BBr3(1 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zaustavljena sa MeOH i zatim koncentrisana. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC, a zatim preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje referentnog primera 402 (50 mg, 53%, TFA so) kao prljavo bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 5H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H). [M+H]<+>= 411.
Šema 56
[0512]
4-hidroksi-5'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2H-[1,2'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 403)
[0513] Primenom metoda analognih onima opisanim u Opštoj metodi 1, Opštoj metodi 2 i Opštoj metodi 3, polazeći od 4-(benziloks)piridin-2(1H)-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 2H). [M+H]<+>= 411.49.
21
Opšti postupak 4
6'-hloro-4-metoksi-3,3'-bipiridin (404)
[0514] Smeša (6-hlorpiridin-3-il)boronske kiseline (1,0 g, 6,4 mmol, 1 ekv.), 3-bromo-4-metoksipiridina (1,2 g, 6,4 mmol, 1 ekv.), Pd(dppf)Cl2 (468 mg, 0,64 mmol, 0,1 ekv.) i Na2CO3(1,3 g, 12,8 mmol, 2 ekv.) u dioksanu (8 ml) i vodi (2 ml) mešana je na 105 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zaustavljena vodom (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa petrol eterom: EtOAc= 5:1 da bi se dobilo jedinjenje 404 (200 mg, 14%) kao smeđa čvrsta supstanca.
[0515] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
22
2-hloro-5- (2, 2, 2-trifluoroetoksi) pirimidin (408)
[0516] Rastvoru 2-hlorpirimidin-5-ola (0,5 g, 3,8 mmol, 1,0 ekv.) i Cs2CO3(1,49 g, 4,6 mmol, 1,2 ekv.) u DMF (20 ml) dodat je 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0,97 g, 4,2 mmol, 1,1 ekv.). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, a zatim raspodeljena između EtOAc (30 ml) i vode (80 ml). Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani da bi se dobio 408 (0,74 g), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. LCMS [M+H]<+>= 213.
2-hloro-5-(difluorometoksi) pirimidin (409)
[0517] Rastvor 2-hlorpirimidin-5-ola (101,6 g, 0,76 mol, 1,0 ekv.) u DMF (2000 ml) pomešan je sa Cs2CO3(300 g, 0,92 mol, 1,2 ekv.) i zatim mešan na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Dodat je natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (340 g, 2,3 mol, 3,0 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (5 l) i ekstrahovana sa EA (3 x 1l). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrisane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA=10: 1) da bi se dobio 409 (70 g).
2-hloro-5-ciklopropilpirimidin (410A)
[0518] Rastvoru 5-bromo-2-hlorpirimidina (100 g, 518 mmol, 1,0 ekv.), ciklopropilboronske kiseline (53 g, 616 mmol, 1,2 ekv.) i Pd(dppf)Cl2 (10 g, 13,7 mmol, 0,03 ekv.) u dioksanu (1,5 l) dodat je Cs2CO3(250 g, 769 mmol, 1,5 ekq) i mešan na 110 °C tokom 12 sati pod atmosferom N2. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje sa heksanom: etil acetatom=15:1) da bi se dobio 410A (55 g) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>=155.
Opšti postupak 5
terc-butil((1S,3S)-3-((5-ciklopropilpirimidin-2-il)amino) ciklopentil) karbamat (410B)
[0519] Smeša 410A (40 g, 260 mmol, 1 ekv.), terc-butil ((1S,3S)-3-aminociklopentil)karbamata (55 g, 275 mmol, 1,05 ekv.) i DIPEA (105 g, 814 mmol, 3,13 ekv.) u DMSO (400 ml) mešana je na 110 °C tokom 12 sati pod atmosferom N2. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom (1000 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa heksanom: etil acetatom=5:1 do 4:1) da bi se dobio 410B (55 g) kao svetla čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>=319.
Opšti postupak 6
(1S, 3S)-N<1>-(5-ciklopropilpirimidin-2-il) ciklopentan-1, 3-diamin (410C)
[0520] Rastvoru 410B (44 g, 13,8 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (250 ml) dodat je HCl (4M u dioksanu, 250 ml) kap po kap i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrisana do suvoće pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (500 ml) i dodata je jonoizmenjivačka smola (Ambersep<®>900 OH<->forma) da bi se pH vrednost podesila na oko 8. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan da bi se dobio 410C (44,5) kao žuto ulje. LCMS [M+H]<+>=219.
[0521] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
22
2-bromo-5-(metiltio) piridin (416)
[0522] Rastvor 2,5-dibrompiridina (1 g, 4,22 mmol, 1 ekv.) u THF (20 ml) ohlađen je na -78 °C pod atmosferom N2. Zatim je n-BuLi (2,5 M, 1,77 ml, 4,43 mmol, 1,05 ekv.) dodat kap po kap na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 20 minuta, nakon čega je polako dodat 1,2-dimetil disulfid (0,411 ml, 4,64 mmol, 1,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana još 1 sat pre nego što je zaustavljena zasićenim NH4Cl. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (100 ml) i vodom (100 ml), a zatim isprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog NasSO4. Smeša je filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 10: 1) da bi se dobio 416 (86,8 mg): ESI [M+H]<+>= 204,1<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 68.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.9, 8.3, 1.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 3H).
(1S,3S)-N1-(tieno[3,2-b] piridin-5-il) ciklopentan-1,3-diamin (417)
[0523] Primenom metoda analognih onima opisanim u Opštoj metodi 2 i Opštoj metodi 6, polazeći od 5-hlorotieno[3,2-b]piridina, omogućena je sinteza naslovnog jedinjenja.
[0524] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
22
Opšti postupak 7
3-(6-hloropiridin-3-il) pirimidin-4(3H)-on (419)
[0525] Rastvor pirimidin-4(3H)-ona (1,5 g, 15,61 mmol, 1,0 ekv.), (6-hlorpiridin-3-il) boronske kiseline (2,9 g, 18,73 mmol, 1,2 ekv.), Cu (OAc)2(7,9 g, 43,71 mmol, 2,8 ekv.), piridina (2,5 ml, 31,22 mmol, 2,0 ekv.) i 4Å molekularnih sita (8 g) u DCM (60 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 48 sati. Smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 1:1) da bi se dobio primer 419 kao žuta čvrsta supstanca (170 mg, prinos 5,3%).
[0526]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 208.0 (M+H)<+>
[0527] Korišćenjem procedura opisanih u šemi 63, pripremljeni su sledeći primeri:
22
Etil (E)-3-(2-fluoropiridin-4-il) akrilat (423A)
[0528] Suspenziji 60% NaH (1,54 g, 38,4 mmol, 1,2 ekv.) u THF (15 ml) dodat je rastvor etil 2-(etoks(propoks)fosforil)acetata (8,6 g, 38,4 mmol, 1,2 ekv.) kap po kap u THF na 0°C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 0°C tokom 25 minuta, nakon čega je dodat rastvor 2-fluoroizonikotinaldehida (4,0 g, 32,0 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (15 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, a zatim zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl na 0°C. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (PE do PE: EA = 1: 15) da bi se dobio 423A (3,0 g, prinos 50%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 196 [M+H]<+>, rt 2,890 min.<1>H-NMR (400
22
MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etil 3-(2-fluoropiridin-4-il) propanoat (423B)
[0529] Rastvoru 423A (3,0 g, 20,5 mmol) u EtOH (20 ml) dodat je 10% Pd/C (400 mg). Reakcioni sistem je pročišćen sa H2i smeša je mešana u atmosferi H2preko noći. Pd/C je odfiltriran i filtrat je koncentrisan pod vakuumom da bi se dobio 423B (2,3 g, prinos 76,7%), koji je direktno korišćen. LCMS: m/z 198,1 [M+H]<+>, rt 2,801 min.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
3-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) propanska kiselina (423C)
[0530] U tikvicu od 100 ml sa 423B (1,53 g, 7,77 mmol) dodata je koncentrovana HCl (5 ml). Smeša je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Seša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 2 ml vode. Čvrsti NaHCO3je dodat u porcijama da bi se pH vrednost podesila na 6. Smeša je ekstrahovana sa 30% i-PrOH u CHCl3, kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrisani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (MeOH/DCM) da bi se dobio 423C (1,6 g, prinos 91%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LCMS: m/z 167,8 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
Metil 3-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) propanoat (423D)
[0531] U tikvicu od 100 ml sa rastvorom sirovog 423C (1,6 g) u MeOH (28 ml) dodata je 98% H2SO4(0,15 ml). Reakcija je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Zasićeni vodeni rastvor NaCl dodat je u gornju smešu, koja je ekstrahovana sa 30% i-PrOH u CHCl3. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrisani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (MeOH: DCM = 1:15) da bi se dobio proizvod 423D (702 mg, prinos 55%). LCMS: m/z 182,1 [M+H]<+>.
22
Opšti postupak 8
Metil 3-(6'-fluoro-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-4-il) propanoat (423)
[0532] U zatvorenu epruvetu dodati su 423D (100,0 mg, 0,55 mmol, 1,0 ekv.), 2-fluoro-5-jodpiridin (147 mg, 0,66 mmol, 1,2 ekv.), CuI (21,0 mg, 0,10 mmol, 0,2 ekv.), N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin (15,5 mg, 0,10 mmol, 0,2 ekv.) i K2CO3(151,0 mg, 1,10 mmol, 2,0 ekv.). Dodat je dioksan (3 ml) i dobijena smeša je pročišćena azotom i mešana na 110 °C tokom 16 sati. Smeša je zatim razblažena dihlormetanom i filtrirana. Filtrat je ispran vodom i odvojen. Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 423 (42 mg, prinos 27,6%). LCMS: m/z 278,08 [M+H]<+>
Metil 6'-fluoro-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-5-karboksilat (424A)
[0533] Smeša 6-fluorpiridin-3-amina (1,1 g, 10 mmol, 1,0 ekv.) i metil 2-okso-2H-piran-5-karboksilata (1,5 g, 10 mmol, 1,0 ekv.) u EtOH (10 ml) mešana je na refluksu preko noći, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa petrol eterom: EtOAc= 2:1 da bi se dobilo jedinjenje 424A (440 mg, 18%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Metil 6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-5-karboksilat (424B)
22
[0534] Primenom metoda analognih onima opisanim gore, od polaznog materijala 131C i 424A, dobijen je 424B.
Opšti postupak 9
6'-(((1S, 3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2-okso-2H-[1, 3'-bipiridin]-5-karboksilna kiselina (Referentni primer 424)
[0535] Rastvoru jedinjenja 424B (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH: H2O = 5:1 (10 ml) dodat je NaOH (35 mg, 0,88 mmol, 4,0 ekv.). Smeša je mešana na 50 °C tokom 3 sata, a zatim zakiseljena do pH=5-6 nakon hlađenja na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je koncentrisana i ponovo rastvorena u THF (50 ml). Čvrsta supstanca je odfiltrirana i filtrat je koncentrisan i trituriran sa EA: MeOH= 5:1 da bi se dobio referentni primer 424 (90 mg, 93%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35(s, 2H), 8.25s, 1H), 8.101H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H).
[0536] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
2
21
22
2-hloro-5-((trimetilsilil)etinil) piridin (431A)
[0537] Degaziranom rastvoru 2-hloro-5-jodpiridina (5 g, 20,88 mmol, 1,0 ekv.) u trietilaminu (35 ml) dodati su etiniltrimetilsilen (3,2 ml, 22,97 mmol, 1,1 ekv.), CuI (397,7 mg, 2,09 mmol, 0,1 ekv.) i Pd(PPh3)2Cl2(1,5 g, 2,09 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati pod azotom. Dodata je voda (150 ml) i sistem je ekstrahovan sa Et2O (100 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i zatim koncentrisani pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi 431A (6,2 g, crna čvrsta supstanca) korišćen je za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI+) m/z 209.9 (M+H)<+>
2-hloro-5-etinilpiridin (431B)
[0538] Rastvor 431A (sirov, 20,88 mmol, 1,0 ekv.) i K2CO3(2,9 g, 20,88 mmol, 1,0 ekv.) u metanolu (50 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dodat je DCM (150 ml) i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc= 10:1) da bi se dobilo jedinjenje 432B kao žuta čvrsta supstanca (1,0 g, prinos 34,8% u dva koraka). MS (ESI+) m/z 138.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H).
2-hloro-5-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) piridin (431C)
2
[0539] Rastvor 431B (345 mg, 2,54 mmol, 1,0 ekv.), (azidometil)trimetilsilan (327 mg, 2,54 mmol, 1,0 ekv.), CuI (48 mg, 0,25 mmol, 0,1 ekv.), NEt3(513 mg, 5,08 mmol, 2,0 ekv.) u THF (10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrisana da bi se dobio 431C (673 mg) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
2-hloro-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) piridin (431)
[0540] Rastvoru 431C u THF (10 ml) dodat je TBAF (0,80 g, 3,0 mmol, 1,2 ekv.) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrisana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (PE: EA=1:1) da bi se dobio 431 (150 mg).
2-hloro-5-(jodoetinil) piridin (432A)
[0541] LDA (4,4 ml, 8,73 mmol, 1,2 ekv.) dodat je kap po kap rastvoru 431B (1,0 g, 7,27 mmol, 1,0 ekv.) u THF (15 ml) na -78 °C pod azotom. Smeša je mešana na -78 °C tokom 0,5 sati, a zatim je dodat rastvor joda (2,0 g, 8,00 mmol, 1,1 ekv.) kap po kap u THF (10 ml). Dobijeni rastvor je polako zagrejan na sobnu temperaturu i mešan još 5 sati, a zatim zaustavljen dodatkom zasićenog rastvora amonijum hlorida (25 ml). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa Na2S2O3(25 ml x 2) i slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrisani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 20:1) da bi se dobio 432A kao žuta čvrsta supstanca (1,56 g, prinos 82,1%). MS (ESI+) m/z 263.9 (M+H)<+>;<1>H NMR
2 4
(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
2-hloro-5-(5-jodo-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) piridin (432B)
[0542] CuI (108,4 mg, 5,69 mmol, 1,0 ekv.) i Et3N (1,6 ml, 11,39 mmol, 2,0 ekv.) mešani su u THF (60 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 1 sata. Rastvor 432A (1,5 g, 5,69 mmol, 1,0 ekv.) i (azidometil)trimetilsilan (735,8 mg, 5,69 mmol, 1,0 ekv.) u THF (20 ml) dodat je u jednoj porciji u gornji rastvor katalizatora. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je zaustavljena dodatkom 10% rastvora amonijum hlorida (15 ml) i koncentrisana. Ostatak je ispran vodom (30 ml) i EtOAc (8 ml) da bi se dobio 432B kao žuta čvrsta supstanca (1,6 g, prinos 72,7%), koja je direktno korišćena u sledećem koraku.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 0.00 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 393.0 (M+H)<+>
2-hloro-5-(5-jodo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) piridin (432C)
[0543] Rastvoru 432B (1,6 g, 4,07 mmol, 1,0 ekv.) u THF (70 ml) dodata je voda (0,15 ml, 8,15 mmol, 2,0 ekv.), a zatim je dodat TBAF (4,9 ml, 4,89 mmol, 1,2 ekv.) kap po kap na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta i sipana u vodu (100 ml), koja je ekstrahovana sa DCM (300 ml). Odvojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom (80 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrisan. Ostatak je prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: DCM: 2:1:1) da bi se dobio 432B kao žuta čvrsta supstanca (810 mg, prinos 62,3%). MS (ESI+) m/z 320.9 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
2-hloro-5-(5-fluoro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) piridin (432)
[0544] Suspenzija 406B (800 mg, 2,50 mmol, 1,0 ekv.) i KF (1,5 g, 25,00 mmol, 10,0 ekv.) u acetonitrilu/vodi (14 ml, 1:1) reagovala je u mikrotalasnom reaktoru na 160 °C tokom 20 minuta. Nakon evaporisanja pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren sa DCM (300 ml) i filtriran. Filtrat je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: DCM: 2:1: 1) da bi se dobio primer 432 kao žuta čvrsta supstanca (220 mg, prinos 41,4%). MS (ESI+) m/z
2
213.0 (M+H)<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
4-nitrofenil (6-bromopiridin-3-il) karbamat (433A)
[0545] Rastvoru 6-brompiridin-3-amina (600 mg, 3,47 mmol, 1,0 ekv.) u acetonitrilu (20 ml) dodat je 4-nitrofenil karbonohloridat (768,9 mg, 3,81 mmol, u 4 ml acetonitrila, 1,1 ekv.) kap po kap, pri čemu je temperatura sistema održavana ispod 40 °C. Nakon dodavanja, smeša je nastavila da se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta i uočen je žuti talog. Talog je filtriran i ispran acetonitrilom (2 ml) da bi se dobio 433A kao žuta čvrsta supstanca (1,1 g, ~50% čistoće), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak 10
3-(6-bromopiridin-3-il)-1-metilimidazolidin-2,4-dion (Primer 433)
[0546] Rastvor metil 2-(metilamino)acetat hidrohlorida (454,1 mg, 3,25 mmol, 1,0 ekv.) i DIPEA (1,7 ml, 9,76 mmol, 3,0 ekv.) u acetonitrilu (15 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dodat je 433A (1,1 g, 3,25 mmol, 1,0 ekv.) i dobijeni sistem je nastavio da se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša je koncentrisana i ostatak je prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 1:1) da bi se dobilo jedinjenje primera 433 kao žuto ulje (510 mg, prinos 54,6% u dva koraka). MS (ESI+) m/z 270.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 -8.52 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.00 (s, 3H).
2
Metil (2-metoksietil) glicinat (434A)
[0547] Rastvoru 2-metoksietan-1-amina (2,9 ml, 33,36 mmol, 1,0 ekv.) u THF (40 ml) dodat je Et3N (9,3 mL, 66,90 mmol, 2,0 ekv.) kap po kap, a zatim je dodat metil 2-bromacetat (2,8 ml, 29,58 mmol, 0,9 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 19 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EA, a zatim isprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 20:1) da bi se dobio 434A (830 mg) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
3-(6-bromopiridin-3-il)-1-(2-metoksietil) imidazolidin-2, 4-dion (Primer 434)
[0548] Primenom metoda analognih onima opisanim gore, od polaznih materijala 434A i 433A, dobijen je primer 434 kao žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H). ESI (M+H)<+>= 314.3.
1-(4-jodofenil) piridin-2(1H)-on (435)
[0549] Rastvor 1,4-dijodbenzena (1,0 g, 3,0 mmol, 1,0 ekv.), piridin-2(1H)-ona (288 mg, 3 mmol, 1,0 ekv.), CuI (58 mg, 0,3 mmol, 0,1 ekv.) i K2CO3(828 mg, 6 mmol, 2,0 ekv.) u DMSO
2
(10 ml) mešan je na 130 °C pod atmosferom N2tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom (30 ml). Organska smeša je isprana vodom i slanim rastvorom redom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 10: 1 to EA) da bi se dobilo 200 mg primera 435 kao bela čvrsta supstanca. ESI (M+H)<+>= 298,09
Metil 3-(2-hloropiridin-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (436A)
[0550] Rastvor metil izobutirata (3,3 g, 32,0 mmol, 2,08 ekv.) u THF (25 ml) dodat je kap po kap rastvoru LDA (17 ml, 34,0 mmol, 2,2 ekv.) u THF (50 ml) na -78 °C pod atmosferom N2tokom 15 minuta. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 45 minuta, a zatim tretirana rastvorom 2-hloro-4-(hlormetil)piridina (2,5 g, 15,4 mmol, 1,0 ekv.) u THF (6 ml) tokom 5 minuta. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. 1,0 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline dodat je kap po kap u gornji rastvor (50 ml) da bi se zaustavila reakcija. Organska faza je odvojena, vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrisani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 436A (3,2 g) kao žuto ulje: LCMS: m/z 228,0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 68.33 - 8.21 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
Metil 2,2-dimetil-3-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) propanoat (436B)
2
[0551] Rastvor 436A (1,2 g, 5,3 mmol, 1,0 ekv.) i natrijum acetata (868 mg, 10,6 mmol, 2,0 ekv.) u sirćetnoj kiselini (5,3 ml) zagrejan je u mikrotalasnom reaktoru na 160 °C tokom 1 sata. Smeša je koncentrisana pod vakuumom i ostatak je sipan u vodu. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 15% izopropanolom u DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i osušeni preko Na2SO4, a zatim koncentrisani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 20: 1) da bi se dobio 436B (330mg) kao bela čvrsta supstanca: ESI [M+H]<+>=210,24.
Opšti postupak 11
Metil 3-(6'-hloro-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-4-il)-2,2-dimetilpropanoat (436C)
[0552] Suspenzija 436B (330 mg, 1,58 mmol, 1,0 ekv.), 2-hloro-5-jodpiridina (567 mg, 2,37 mmol, 1,5 ekv.), N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (44,8 mg, 0,316 mmol, 0,2 ekv.), CuI (60 mg, 0,316 mmol, 0,2 ekv.) i K3CO3(436 mg, 3,16 mmol, 2,0 ekv.) u dioksanu (8 ml) mešana je na 110 °C preko noći pod atmosferom N2. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 3: 1 do PE: EtOAc = 1: 1) da bi se dobio 436C (350 mg) kao žuto ulje: ESI [M+H]<+>=321,77.
(E)-4-((dimetilamino) metilen) izohroman-1, 3-dion (437A)
[0553] Fosforil hlorid (10 ml, 107 mmol, 2,1 ekv.) dodat je, uz mešanje, rastvoru 2-(karboksimetil)benzoeve kiseline (10 g, 50 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (100 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana još 1 sat, a zatim sipana u ledenu vodu. Nastali talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom da bi se dobio 437A kao žuta čvrsta supstanca (10 g).
2
Metil 1-okso-1H-izohromen-4-karboksilat (437B)
[0554] Suvi gasoviti hlorovodonik propušteni su kroz rastvor 437A (6,2 g, 0,03 mmol, 1,0 ekv.) u metanolu (180 ml) koji se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor je zagrejan do refluksa 2 sata, a zatim koncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom, a zatim ekstrahovan sa DCM (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (PE: EA=3:1) da bi se dobio 437B (1,9 g).
Metil 2-(6-hloropiridin-3-il)-1-okso-1,2-dihidroizohinolin-4-karboksilat (Primer 437)
[0555] Rastvor 437B (0,83 g, 0,41 mmol, 1,0 ekv.) i 6-hlorpiridin-3-amina (0,53 g, 0,41 mmol, 1,0 ekv.) u AcOH (15 ml) zagrejan je na 120 °C i mešan 2 sata. Sistem je hlađen na sobnu temperaturu i koncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (PE: EA=10:1) da bi se dobio primer 437 (400 mg).
Opšti postupak 12
2-(6-hloropiridin-3-il) piridazin-3(2H)-on (438)
[0556] Smeša 2-hloro-5-jodpiridina (5,95 g, 25 mmol, 1,0 ekv.), piridazin-3(2H)-ona (2,52 g, 26,3 mmol, 1,05 ekv.), CuI (475 mg, 2,5 mmol, 0,1 ekv.), trans-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamina (534 mg, 3,76 mmol, 0,15 ekv.) i K2CO3(6,9 g, 50 mmol, 2,0 ekv.) u DMSO (25 ml) mešana je na 120 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom, a zatim ekstrahovan sa EA (200 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i
24
koncentrisani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE: EA= 5:1-1:1 da bi se dobio 438 (3,6 g, 69%) kao bela čvrsta supstanca.
Metil 2-(6-hloropiridin-3-il)-3-cijanopropanoat (439A)
[0557] Hladnom (-78 °C) rastvoru metil 2-(6-hlorpiridin-3-il)acetata (3,0 g, 16,2 mmol, 1,0 ekv.) u THF (30 ml) dodat je LiHMDS (24,24 ml, 24,24 mmol, 1,5 ekv.) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata. 2-bromacetonitril (1,7 ml, 24,24 mmol, 1,5 ekv.) dodat je kap po kap na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C još 2 sata pre nego što je zaustavljena vodom. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA tri puta. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 2:1) da bi se dobio 439A (1,46 g) kao žuto ulje. ESI (M+H)<+>= 225,3
3-(6-hloropiridin-3-il) pirolidin-2-on (439B)
[0558] Hladnom (0 °C) rastvoru 439A (700 mg, 3,1 mmol, 1,0 ekv.) i CoCl2(370 mg, 1,56 mmol, 0,5 ekv.) u THF/vodi (6 ml/3 ml) dodat je NaBH4(590 mg, 15,6 mmol, 5,0 ekv.) pod atmosferom N2na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 2 sata dok se temperatura nije zagrejala do sobne temperature. Reakcija je zatim zaustavljena zasićenim NH4Cl i filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa DCM tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 1:1) da bi se dobio 439B (360 mg) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 13.5, 9.4, 4.9 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H). ESI (M+H)<+>= 197.2.
3-(6-hloropiridin-3-il)-1-metilpirolidin-2-on (Primer 439)
[0559] Hladnom (0 °C) rastvoru 439B (210 mg, 1,1 mmol, 1,0 ekv.) u THF (10 ml) dodat je 60% NaH (64 mg, 1,6 mmol, 1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta pre dodavanja jodmetana (0,053 ml, 0,8 mmol, 0,8 ekv.) u THF (0,5 ml) kap po kap. Dobijeni rastvor je nastavio da se meša još 2 sata na 0 °C i zaustavljen je zasićenim NH4Cl. Sistem je raspodeljen i odvojen, a vodena faza je zatim ekstrahovana sa EA tri puta. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 1:4) da bi se dobio primer 439 (80 mg) kao smeđe ulje.
ESI (M+H)<+>= 211,2
[0560] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
24
24
24
24
24
24
1-(2- (((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino) pirimidin-5-il) piridin-2(1H)-on (Referentni primer 459)
[0561] Primenom metoda analognih onima opisanim u Opštoj metodi 5 i Opštoj metodi 1, od polaznog materijala 2-hloro-5-jodpirimidina, dobijeno je naslovno jedinjenje:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41-8.40 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.34 (s, 2H), 7.63-7.59(m, 2H), 6.63-6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 2.40-2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.08-2.05 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H).
[0562] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
2
(E)-3-(2-(metoksikarbonil) fenil) akrilna kiselina (461A)
[0563] Smeša metil 2-formilbenzoata (2,5 g, 15,23 mmol, 1,0 ekv.), malonske kiseline (1,8 g, 17,67 mmol, 1,16 ekv.), morfolina (0,15 ml) i piridina (4 ml) mešana je na 100 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dobijeni rastvor je sipan u smešu usitnjenog leda (50 g) i 35% vodenog rastvora HCl (25 ml). Talog je filtriran, ispran vodom (25 ml x 2). Zatim je bela čvrsta supstanca rekristalizovana iz metanola da bi se dobio 461A (2,0 g, prinos 63,7%):<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.61 -7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 6.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
(E)-metil 2-(3-azido-3-oksoprop-1-en-1-il) benzoat (461B)
[0564] Rastvoru 461A (1,2 g, 5,82 mmol, 1,0 ekv.) i Et3N (1,6 ml, 11,64 mmol, 2,0 ekv.) u toluenu (15 ml) dodat je DPPA (1,2 mll, 5,53 mmol, 0,95 ekv.) kap po kap. Smeša je nastavila da se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvor je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc = 10:1) da bi se dobio 461B kao bela čvrsta supstanca (1,0 g, prinos 74,6%):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.53 -7.67 (m, 2H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 6.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
2 1
Metil 1-okso-1, 2-dihidroizohinolin-5-karboksilat (461)
[0565] Rastvor 461B (500 mg, 2,16 mmol, 1,0 ekv.) u difenilmetanu (3 ml) mešan je na 80 °C tokom 1 sata pod azotom. Zatim je smeša nastavila da se meša na 240 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je prečišćena fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 2:1) da bi se dobio sirovi proizvod i dalje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio primer 461 kao bela čvrsta supstanca (30 mg, prinos 6,8%): MS (ESI+) m/z 204.0 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br. s., 1H), 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.46 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
2-metoksi-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin (462A)
[0566] Suspenzija (6-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline (820 mg, 5,4 mmol, 1,0 ekv.), 4-bromo-1-metil-1H-pirazola (1,04 g, 6,4 mmol, 1,2 ekv.), Pd(dppf)Cl2(392,3 mg, 0,54 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(3,5 g, 10,8 mmol, 2,0 ekv.) u dioksanu/vodi (40 ml / 10 ml) mešana je na 110 °C pod atmosferom N2tokom 16 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između etil acetata i vode. Organska faza je odvojena i isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 20: 1) da bi se dobio 462A (662,4 mg) kao žuta čvrsta supstanca: ESI (M+H)<+>= 190,1.
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2(1H)-on (Primer 462)
2 2
[0567] Rastvoru 462A (200 mg, 1,1 mmol) u EtOH (0,5 ml) dodat je rastvor HBr (40% u H2O, 2,5 ml). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i bazifikovana dodavanjem vodenog NH3kap po kap. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (DCM: MeOH: NH4OH) = 10:1:0.1) da bi se dobio primer 462 (120 mg) kao siva čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 21.7, 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). ESI (M+H)<+>= 176.1.
Opšta metoda 13
(1S, 3S)-N<1>-(5-jodopiridin-2-il)-N<3>-(5-(metiltio) pirimidin-2-il) ciklopentan-1, 3-diamin (463A)
[0568] Suspenzija 131C (150 mg, 0,669 mmol, 1,0 ekv.), 2-fluoro-5-jodpiridina (178,9 mg, 0,802 mmol, 1,2 ekv.) i K2CO3 (277,2 mg, 2,006 mmol, 3,0 ekv.) u DMSO (5 ml) mešana je na 140 °C pod atmosferom N2tokom 16,5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je razblažen etil acetatom i ispran vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod sniženim vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 1: 1) da bi se dobio 463A (125,5 mg). ESI (M+H)<+>= 428,1.
Opšta metoda 14
3-metil-1-(6-(((1S, 3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino) piridin-3-il) imidazolidin-2, 4-dion (Referentni primer 463)
2
[0569] Suspenzija 463A (65,5 mg, 0,153 mmol, 1,0 ekv.), 3-metilimidazolidin-2,4-diona (35,0 mg, 0,307 mmol, 2,0 ekv.), N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (10,9 mg, 0,077 mmol, 0,5 ekv.), CuI (14,6 mg, 0,077 mmol, 0,5 ekv.) i K3PO4(97,6 mg, 0,460 mmol, 3,0 ekv.) u i-PrOH (3 ml) pročišćena je sa N2. Reakciona smeša je mešana na 110 °C pod mikrotalasnim zračenjem 4 sata. Reakciona smeša je koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 20: 1) da bi se dobio referentni primer 463 (20 mg) kao beli prah:<1>H NMR (400 MHz, TFA-d4) δ 8.8 (brs, 2H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56-4.39 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H). ESI (M+H)<+>= 414.3.
[0570] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
2 4
(1S, 3S)-N<1>-(5-(2-hlorofenil) piridin-2-il)-N<3>-(5-(metiltio) pirimidin-2-il) ciklopentan-1, 3-diamin (Referentni primer 467)
[0571] Primenom metoda analognih onima opisanim u Opštoj metodi 4, od polaznih materijala 463A i (2-hlorfenil)boronske kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 8.53(brs, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H),
2
7.83 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.24 (brs, 1H), 2.52 - 2.29 (m, 5H), 2.20 (ddt, J = 20.7, 13.8, 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.74 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H). ESI (M+H)<+>= 412.3.
(1S, 3S)-N<1>-(5-ciklopropilpirimidin-2-il)-N<3>-(5-jodopiridin-2-il) ciklopentan-1, 3-diamin (468A)
[0572] Primenom metoda analognih onima opisanim gore, od polaznog materijala 425C (44,5 g, 208,7 mmol, 1,0 ekv.), dobijen je 425D (24,7 g) kao svetla čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>=422.
2-(6-(((1S, 3S)-3-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino) piridin-3-il) piridazin-3(2H)-on (Referentni primer 468)
[0573] Rastvoru 468A (18,7 g, 44,4 mmol, 1,0 ekv.), piridazin-3(2H)-ona (8,53 g, 88,8 mmol, 2,0 ekv.), (1S,2S)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (1,26 g, 8,88 mmol, 0,2 ekv.) i CuI (0,85 g, 4,44 mmol, 0,1 ekv.) u DMSO (150 ml) dodat je K2CO3(18,5 g, 133,2 mmol, 3,0 ekv.) i dobijeni sistem je mešan na 135 °C tokom 12 sati pod tmosferom N2. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu (1 l) i ekstrahovana etil acetatom (150 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Faza etil acetata je filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje sa DCM: MeOH=100:1 do 50:1) da
2
bi se dobio referentni primer 468 (25,3 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 3.9, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H). LCMS [M+H]<+>= 390.
[0574] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
2
2
2
-okso-1,2-dihidrohinolin-5-karboksilna kiselina (478A)
2
[0575] Suspenzija 2-hlorohinolin-5-karboksilne kiseline (300 mg, 1,45 mmol, 1,0 ekv.) u AcOH (5 ml) i H2O (2 ml) mešana je na 130 °C preko noći. Reakcija je ohlađena na 0 °C i mešana 0,5 sati. Talog je sakupljen filtracijom i čvrsta supstanca je osušena u vakuumu da bi se dobio 478A (250 mg).
1-(6-(((1S, 3S)-3-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino) piridin-3-il)-2-okso-1, 2-dihidrohinolin-5-karboksilna kiselina (Referentni primer 478)
[0576] Suspenzija 478A (18 mg, 0,1 mmol, 1,0 ekv.), (1S,3S)-N1-(5-ciklopropilpirimidin-2-il)-N3-(5-jodpiridin-2-il)ciklopentan-1,3-diamina (40 mg, 0,1 mmol, 1,0 ekv.), hinolin-8-ola (3 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.), CuI (4 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.), K2CO3(20 mg, 0,15 mmol, 1,5 ekv.) u DMSO (3 mL) pročišćena je sa N2. Reakciona smeša je zatim mešana na 120 °C pod mikrotalasnim zračenjem 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je raspodeljen između etil acetata (5 ml) i vode (10 ml). Nakon odvajanja, vodena faza je koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio referentni primer 478 (4,7mg):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 2.53 - 2.28 (m, 2H), 2.27 -2.06 (m, 2H), 1.91-1.68(m, 3H), 1.03-0.92(m, 2H), 0.73-0.63 (d, J = 4.5 Hz, 2H). ESI (M+H)<+>= 483.
[0577] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
2 1
6'-(((1S, 3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-4-(2H-tetrazol-5-il)-2H-[1, 3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 481)
[0578] Smeša 451 (35 mg, 0,083 mmol, 1,0 ekv.), NH4Cl (44 mg, 0,83 mmol, 10,0 ekv.) i NaN3(54 mg, 0,83 mmol, 10,0 ekv.) u DMF (2 ml) mešana je na 100 °C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio referentni primer 481 (13 mg, 33,7%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.37 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.98(dd, J = 2.1 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 0.4 Hz, 7.2 Hz,1H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 2.43-2.43 (m, 5H), 2.11-2.18 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H). LCMS [M+H]<+>= 463.4.
2 2
[0579] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
2
Metil 1-metil-6-okso-1, 6-dihidropiridin-3-karboksilat (484A)
[0580] Rastvor metil 2-okso-2H-piran-5-karboksilata (3 g, 19,465 mmol, 1,0 ekv.) i metilamina (33% u EtOH, 1,904 g, 20,439 mmol, 1,05 ekv.) u EtOH (10 ml) mešan je na 60 °C tokom 18 sati u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 1:2) da bi se dobio 484A (393,6 mg) kao žuta čvrsta supstanca. ESI (M+H)<+>= 168,1
Metil 5-bromo-1-metil-6-okso-1, 6-dihidropiridin-3-karboksilat (484B)
[0581] Rastvor 484A (393,6 mg, 2,355 mmol, 1 ekv.) i NBS (628,6 mg, 3,532 mmol, 1,5 ekv.) u AcOH (16 ml) mešan je na 80 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 1:1) da bi se dobio 484B (377,3 mg) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). ESI (M+H)<+>= 246.0.
2 4
Metil 6'-hloro-1-metil-2-okso-1, 2-dihidro-[3, 3'-bipiridin]-5-karboksilat (484C)
[0582] Primenom metoda analognih onima opisanim gore, od polaznog materijala 484B i (6-hlorpiridin-3-il)boronske kiseline, dobijen je 484C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). ESI (M+H)<+>= 279.2
Metil 6'-(((1S, 3S)-3-((terc-butoksikarbonil) amino) ciklopentil) amino)-1-metil-2-okso-1, 2-dihidro-[3, 3'-bipiridin]-5-karboksilat (484D)
[0583] Primenom metoda analognih onima opisanim gore, od polaznih materijala 484C i tercbutil ((1S,3S)-3-aminociklopentil)karbamata, dobijen je 484D: ESI (M+H) = 443,3
Metil 6'-(((1S, 3S)-3-aminociklopentil) amino)-1-metil-2-okso-1, 2-dihidro-[3, 3'-bipiridin]-5-karboksilat (484E)
[0584] Rastvoru 484D (35 mg) u DCM (1 ml) dodat je kap po kap TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH, a zatim su dodate jonoizmenjivačke smole (Ambersep<®>900 OH<->forma) da bi se pH vrednost podesila na 8. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 484E (27 mg) 8 kao žuto ulje.
Metil 1-metil-6'-(((1S, 3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2-okso-1, 2-dihidro-[3, 3'-bipiridin]-5-karboksilat (484F)
[0585] Primenom metoda analognih onima opisanim gore, od polaznih materijala 484E i 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina, dobijen je 484F: ESI (M+H)<+>= 467,2.
1-metil-6'-(((1S, 3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2-okso-1, 2-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-karboksilna kiselina (Referentni primer 484)
[0586] Primenom metoda analognih onima opisanim gore, od polaznog materijala 484F, dobijen je referentni primer 484:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (dd, J = 14.0, 2.1 Hz,
2
2H), 8.35 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H). ESI (M+H)<+>= 453.3.
6'-(((1S,3S)-3-aminociklopentil) amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (485)
[0587] Primenom metoda analognih onima opisanim u Opštoj metodi 2 i Opštem postupku 6, polazeći od 6'-hloro-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona, dobijen je 485: m/z 271.0 [M+H]<+>. Korišćenjem gore opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
6'-(((1S, 3S)-3-(tieno [3, 2-d] pirimidin-2-ilamino) ciklopentil) amino)-2H-[1, 3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 487)
2
[0588] Rastvor 485 (150 mg, 0,405 mmol, 1,0 ekv.), DIPEA (260 mg, 2,0 mmol, 5,0 ekv.) i 2-hlorotieno[3,2-d]pirimidina (69 mg, 0,405 mmol, 1,0 ekv.) u DMA (2 ml) mešan je na 150 °C tokom 30 minuta. Dobijena smeša je razblažena etil acetatom (10 ml), isprana vodom (2 x 10 ml), a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (4 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrisani pod vakuumom i prečišćeni preparativnom HPLC da bi se dobio referentni primer 487 (12 mg) kao bela čvrsta supstanca: LCMS m/z 405 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (brs, 1H), 10.21 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 6.38 - 6.29 (m, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.53 -4.25 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 2.08 (dt, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 2H).
[0589] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
2
2-(6-(((1S, 3S)-3-(tieno [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino) ciklopentil) amino) piridin-3-il) piridazin-3(2H)-on (Referentni primer 489)
[0590] Rastvor 486 (50 mg, 0,18 mmol), 5-hlorotiazolo[4,5-d]pirimidina (30,5 mg, 0,18 mmol), DIPEA (70 mg, 0,54 mmol) u DMSO (5 ml) mešan je na 100 °C pod azotomatmosferom N2preko noći. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA i vodom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom TLC i preparativnom HPLC da bi se dobilo 2,6 mg referentnog primera 489 (2,3 mg): ESI (M+H)<+>= 406,48;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 2H).
[0591] Koristeći gore navedene postupke, sintetizovani su sledeći primeri:
2
2
2-hloro-7-metiltieno [3, 2-d] pirimidin (494A)
[0592] Suspenzija 2,4-dihloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina (500 mg, 2,3 mmol, 1 ekv.), Pd(OH)2(20% na ugljeniku, 200 mg, 0,14 mmol, 0,55 ekv.) i NaOAc (400 mg, 4,8 mmol, 2,0 ekv.) u EA (8 ml) i i-PrOH (1 ml) mešana je u Parr aparatu pod atmosferom H2(50 psi) tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE : EA = 4:1) da bi se dobio 494A (320 mg) kao beli prah. ESI (M+H)<+>= 185,0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.73 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
6'-(((lA, 35)-3-((7-metiltieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-2H-[1, 3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 494)
[0593] Suspenzija 494A (28,45 mg, 0,1541 mmol, 1,0 ekv.), 485 (50 mg, 0,185 mmol, 1,2 ekv.) i K2CO3(63,9 mg, 0,462 mmol, 3,0 ekv.) u DMSO (5 ml) mešana je na 140 °C tokom 16 sati pod atmosferom N2. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM i vodom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 20:1) da bi se dobio referentni primer 494 (10,4 mg) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 9.0, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.27 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 2.27 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 1H). ESI (M+H)<+>= 419.3
[0594] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
2
1-(2-hloropirimidin-5-il) etan-1-ol (496)
[0595] Rastvoru 1-(2-hlorpirimidin-5-il)etan-1-ona (500 mg, 3,2 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (15 ml) dodat je NaBH4(240 mg, 6,4 mmol, 2,0 ekv.) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 2 sata, voda (5 ml) je dodata u gornju smešu da bi se zaustavila reakcija. Dobijena smeša je koncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1 do etil acetata) da bi se dobio 496 kao svetla čvrsta supstanca (100 mg). ESI [M+H]<+>= 159,1.
2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) piridin-2-il) amino) ciklopentil) amino) piridin-3-il) piridazin-3(2H)-on (Referentni primer 497)
2 1
[0596] Primenom metoda analognih onima opisanim u Opštoj metodi 2, od polaznih materijala 416 i 486, dobijen je referentni primer 497:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 9.6, 6.5, 5.0 Hz, 3H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). ESI (M+H)<+>= 395.3
[0597] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
6'-(((lS, 3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino)-[3, 3'-bipiridin]-4-ol (Referentni primer 499)
[0598] Rastvoru jedinjenja 402 (40 mg, 0,1 mmol, 1 ekv.) u NMP (3 ml) dodati su LiCl (42 mg, 1 mmol, 10 ekv.) i p-toluensulfonska kiselina (172 mg, 1 mmol, 10 ekv.). Smeša je mešana na 180 °C tokom 4 sata i ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena vodom (10 ml), a zatim bazifikovana zasićenim rastvorom NaHCO3do pH= 10. Dobijena smeša je
2 2
ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 6), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio referentni primer 499 (10 mg, 26%) kao žuta čvrsta supstanca: LCMS [M+H]<+>= 395;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.33 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H).
[0599] Na osnovu prethodno opisanih postupaka, sintetizovan je sledeći primer:
(1S, 3S)-N<1>-(5-(difluorometoksi) pirimidin-2-il)-N3-(5-nitropiridin-2-il) ciklopentan-1,3-diamin (500A)
2
[0600] Suspenzija 411 (43 g, 176 mmol, 1,0 ekv.), 2-hloro-5-nitropiridina (27,9 g, 176 mmol, 1,0 ekv.) i K2CO3(48,6 g, 382 mmol, 2,0 ekv.) u DMSO (500 ml) mešana je na 80 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je raspodeljen između EA (400 ml) i vode (400 ml); a vodena faza je ekstrahovana sa EA (300 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (400 ml) i zatim koncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (PE: EA=3:1) da bi se dobio 500A (52 g).
N<2>-((1S, 3S)-3-((5-(difluorometoksi) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) piridin-2,5-diamin (500B)
[0601] Rastvoru 500A (45 g, 123 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (450 ml) dodat je 10% Pd/C (4,5 g). Zatim je reakciona smeša degazirana sa H2tri puta i mešana pod H2na sobnoj temperaturi 8 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrisan da bi se uklonio rastvarač, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (EA: MeOH=30: 1) da bi se dobio 500B (31g)
3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(difluorometoksi) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) amino) piridin-3-il)-1-metilimidazolidin-2,4-dion (Referentni primer 500)
[0602] Rastvor 500B (27,2 g, 81 mmol, 1,0 ekv.) i 4-nitrofenil karbonohloridata (16,3 g, 81 mmol, 1,0 ekv.) u acetonitrilu (280 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Metil metilglicinat hidrohlorid (11,8 g, 84 mmol, 1,1 ekv.) i DIPEA (31,3 g, 24,2 mmol, 3,0 ekv.) dodati su u reakciju i mešani još 16 sati. Reakciona smeša je koncentrisana da bi se uklonio veći deo rastvarača, a ostatak je raspodeljen između DCM (70 ml) i vode (70 ml). Organska faza je odvojena i koncentrisana. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH=40:1) da bi se dobio sirovi proizvod kao suspenzija. Jedinjenje je dalje prečišćeno trituracijom u PE/EA (4:1, 40 ml) i obezbojeno aktivnim ugljem u MeOH da bi se dobio referentni primer 500 (25 g):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.43 (m, 2H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 1.87 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H).
2 4
2-hloro-6-metiltieno [3, 2-d] pirimidin (501A)
[0603] Rastvor 2,4-dihloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina (1,5 g, 6,85 mmol, 1,0 ekv.), cinka (1,8 g, 27,39 mmol, 4,0 ekv.) i sirćetne kiseline (2,4 ml, 41,08 mmol, 6,0 ekv.) u metanolu (30 ml) mešan je na 70 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana, a filter kolač je ispran metanolom (30 ml x 2). Filtrat je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc = 4:1) da bi se dobio 501A (620 mg, prinos 47,6%) kao bela čvsta supstanca. MS (ESI+) m/z 185.0 (M+H)<+>
6-(bromometil)-2-hlorothieno[3,2-d] pirimidin (501B)
[0604] Rastvor 501A (600 mg, 3,25 mmol, 1,0 ekv.), N-bromsukcinimida (694,0 mg, 3,90 mmol, 1,2 ekv.) i AIBN (26,7 mg, 0,16 mmol, 0,05 ekv.) u ugljen-tetrahloridu (20 ml) refluksovan je u zatvorenoj epruveti 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrisana i prečišćena fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 4:1) da bi se dobio 501B (614 mg, prinos 71,2%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI+) m/z 262.9 (M+H)<+>
(2-hlorotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil acetat (501C)
2
[0605] Rastvor 510B (600 mg, 2,3 mmol, 1,0 ekv.) i cezijum acetata (2,2 g, 11,4 mmol, 5,0 ekv.) u DMF (15 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml), isprana vodom (80 ml) i slanim rastvorom (60 ml), osušena preko Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 4:1) da bi se dobio 501C (373 mg, prinos 67,5%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI+) m/z 243.0 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 1H), 5.43 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).
(2-hlorotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) metanol (501D)
[0606] Rastvor 501C (160 mg, 0,66 mmol, 1,0 ekv.) i kalijum karbonata (136,7 mg, 0,99 mmol, 1,5 ekv.) u metanolu (15 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je smeša koncentrisana i prečišćena fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 1:1) da bi se dobio 501D (100 mg, prinos 75,8%) kao bela čvrsta supstanca: MS (ESI+) m/z 201.0 (M+H)<+>
6-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-hlorotieno[3,2-d]pirimidin (501E)
[0607] Rastvor 501D (100 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (5 ml) ohlađen je na 0 °C. Dodat je TBSCl (97,6 mg, 0,65 mmol, 1,3 ekv.), a zatim trietilamin (0,14 ml, 1,00 mmol, 2,0 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razblažena etil acetatom (60 ml), isprana vodom (60 ml) i slanim rastvorom (30 ml), osušena preko Na2SO4. Filtrat je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom (petrol eter: EtOAc: 4:1) da bi se dobio 501D (126 mg, prinos 80,5%) kao bela čvrsta supstanca: MS (ESI+) m/z 315.2 (M+H)<+>
6'-(((1S,3S)-3-((6-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)ciklopentil)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (501F)
[0608] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 5, od polaznih materijala 501E i 485, dale su 501F.
6'-(((1S, 3S)-3-((6-(hidroksimetil) tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)ciklopentil)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 501)
2
[0609] TBAF (3 ml) je dodat u rastvor 501F (sirov, 0,16 mmol, 1,0 ekv.) u DMSO (10 ml) i mešan 30 minuta. Zatim je smeša razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 2), osušena preko Na2SO4. Filtrat je koncentrisan i prečišćen fleš kolonom na silika gelu (DCM: MeOH: 15:1) da bi se dobilo sirovo jedinjenje, koje je dalje prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobio čisti referentni primer 501 (2,3 mg, prinos 3,3% u dva koraka) kao bela čvrsta supstanca: MS (ESI+) m/z 435.1 (M+H)+
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 2H), 7.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 9.1, 1.0 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 2.22 - 2.39 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H).
terc-butil ((1S, 3S)-3-((5-bromopiridin-2-il) oksi) ciklopentil) karbamat (502A)
[0610] Hladnom (0 °C) rastvoru terc-butil ((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)karbamata (865 mg, 4,3 mmol, 1,5 ekv.) i 5-brompiridin-2-ola (500 mg, 2,9 mmol, 1,0 ekv.) u THF (20 ml) dodat je PPh3(1,884 g, 7,2 mmol, 2,5 ekv.), a zatim je dodat DEAD (1,04 ml, 7,2 mmol, 2,5 ekv.) kap po kap pod atmosferom N2. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je zatim raspodeljena između EA i vode. Odvojena organska faza je isprana slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 5:1) da bi se dobio 502A (1,02 g) kao bela čvrsta supstanca: ESI (M+H)<+>= 357,2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 13.9, 7.8, 6.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H),
2
4.20 (s, 1H), 2.20 (tt, J = 12.3, 6.3 Hz, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
(1S, 3S)-3-((5-bromopiridin-2-il) oksi) ciklopentan-1-amin (502B)
[0611] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 6, od polaznog materijala 502A, dale su 502B kao žuto ulje.
N-((1S, 3S)-3-((5-bromopiridin-2-il) oksi) ciklopentil)-5-(metiltio)pirimidin-2-amin (502C)
[0612] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 5, od polaznih materijala 502B i 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina, dale su 502C kao žutu čvrstu supstancu: ESI (M+H)<+>= 381,1
6'-(((1S, 3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopentil) oksi)-2H-[1, 3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 502)
[0613] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 14, od polaznih materijala 502 i piridin-2(1H)-ona, dale su referentni primer 502 kao belu čvrstu supstancu: ESI (M+H)<+>= 396,3.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 2H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.51 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (tdd, J = 10.0, 7.7, 2.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H).
2
terc-butil ((1R,4R)-4-azidociklopent-2-en-1-il)karbamat (503A)
[0614] Rastvoru terc-butil ((1R,4S)-4-hidroksiciklopent-2-en-1-il)karbamata (200 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekv.) u THF (10 ml) dodati su DPPA (414 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) i DBU (230 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) na sobnoj temperaturi, a zatim mešani 2 dana. Voda (10 ml) je dodata u gornji rastvor, koji je zatim ekstrahovan sa EtOAc (10 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE: EA= 5:1 da bi se dobio 503A (200 mg, 89%) kao bela čvrsta supstanca.
terc-butil ((1R, 4R)-4-aminociklopent-2-en-1-il) karbamat (503B)
[0615] U rastvor 503A (200 mg, 0,9 mmol, 1,0 ekv.) u THF: H2O=4: 1 (10 ml) dodat je PPh3(234 mg, 0.9 mmol, 1,0 ekv.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2. Smeša je zatim mešana na 50 °C preko noći, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Filtrat je koncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM: MeOH= 20:1-3:1 da bi se dobio 503B (100 mg, 57%) kao polučvrsta supstanca.
terc-butil ((1R,4R)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciklopent-2-en-1-il)karbamat (503C)
[0616] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 5, od polaznih materijala 503B i 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina, dale su 503C kao smeđu čvrstu supstancu.
(1R, 3R)-N1-(5-(metiltio) pirimidin-2-il) ciklopent-4-en-1,3-diamin (503D)
[0617] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 6, od polaznog materijala 503C, dale su 503D kao smeđe ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
6'-(((lR, 4R)-4-((5-(metiltio) pirimidin-2-il) amino) ciklopent-2-en-1-il) amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 503)
[0618] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 2, od polaznog materijala 503D, dale su referentni primer 503 kao prljavo belu čvrstu supstancu: LCMS [M+H]<+>= 393;<1>H NMR
2
(400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.02-6.00 (m, 2H), 5.20-5.15 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H).
Benzil terc-butil ((1R, 3R)-ciklopent-4-en-1, 3-diil)dikarbamat (504A)
[0619] Rastvoru 503B (0,5 g, 2,5 mmol, 1,0 ekv.) u THF (10 ml) i H2O (2 ml) dodati su Na2CO3(0,65 g, 5,8 mmol, 2,5 ekv.) i Cbz-Cl (510 mg, 3,0 mmol, 1,2 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (25 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1) da bi se dobio 504A (566 mg) kao svetla čvrsta supstanca. ESI [M+H]<+>= 333.
Benzil terc-butil ((1R,3R)-4-hidroksiciklopentan-1,3-diil)dikarbamat (504B-1) i benzil terc-butil ((1R,3R)-4-hidroksiciklopentan-1,3-diil)dikarbamat (504B-2)
[0620] Rastvoru 504A (524 mg, 1,7 mmol, 1 ekv.) u THF (10 ml) dodat je BH3. THF (1N, 7,8 ml, 7,8 mmol, 4,5 ekv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 sati. Dodati su H2O (7,5 ml) i NaOH (3M, 12 ml), a zatim H2O2(30%, 20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 10 minuta pre dodavanja EtOH (7,5 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon sipanja u vodu (20 ml), smeša je ekstrahovana etil acetatom (15 ml x 6). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Organska faza je odfiltrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak
2
je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10: 1 do 1:2) da bi se dobila naslovna jedinjenja (566 mg ukupno) kao svetla čvrsta supstanca: ESI [M+H]<+>= 351.
terc-butil ((1R,3R)-3-amino-4-hidroksiciklopentil)karbamat (504-1) i terc-butil ((1R, 4R)-4-amino-2-hidroksiciklopentil)karbamat (504-2)
[0621] 360 mg polaznog materijala (1,1 mmol, 1 ekv.) u MeOH (25 ml) mešano je sa Pd(OH)2(100 mg) pod H2na sobnoj temperaturi 19 sati. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetla čvrsta supstanca. Prinos: 200 mg. ESI [M+H]<+>= 217.
[0622] Korišćenjem gore opisanih procedura, sintetizovani su sledeći primeri:
2 1
terc-butil ((1R,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)ciklopent-2-en-1-il)karbamat (508A)
2 2
[0623] Hladnom (0 °C) rastvoru terc-butil ((1R,4S)-4-hidroksiciklopent-2-en-1-il)karbamata (500 mg, 2,5 mmol, 1,0 ekv.) i imidazola (342 mg, 5,0 mmol, 2,0 ekv.) u DMF (10 ml) dodat je TBDPSCI (0,85 ml, 3 mmol, 1,3 ekv.) kap po kap. Reakciona smeša je zatim mešana 16 sati dok se temperatura nije podigla na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je raspodeljena između EA i vode. Odvojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen reverzno-faznom fleš hromatografijom (CH3CN:H2O = 40% - 90%) da bi se dobio 508A (869,2 mg) kao bistro ulje:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 4H), 7.53 - 7.41 (m, 6H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.03 (s, 9H).
terc-butil ((1R,2R,4S,5S)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)biciklo[3.1.0]heksan-2-il)karbamat (508B)
[0624] Hladnom (-15 °C) rastvoru Et2Zn (4,6 ml, 4,6 mmol, 3,0 ekv.) u suvom DCM (5 ml) dodat je dijodmetan (0,74 ml, 9,2 mmol, 6 ekv.) kap po kap u DCM (4 ml). Reakciona smeša je mešana na -15 °C tokom 10 minuta dok se nije formirao beli talog. Zatim je 508A (670 mg, 1,5 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (5 ml) dodat kap po kap u reakcionu smešu. Mešanje je nastavljeno 22 sata dok se temperatura postepeno nije zagrejala na sobnu temperaturu. Reakcija je zaustavljena dodatkom zasićenog NH4Cl, a zatim je raspodeljena između DCM i vode. Odvojena organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 10: 1) da bi se dobio 508B (280 mg) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.59 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.39 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.8 Hz, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 9H), 0.83 (dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 1H).
(1R, 2R, 4S, SS)-4-((terc-butildifenilsilil) oksi) biciklo [3.1.0] heksan-2-amin (508C)
[0625] Rastvoru 508B (230 mg) u DCM (3 ml) dodat je TFA (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim koncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH i pH vrednost je povećana na 8 dodavanjem jonoizmenjivačkih
2
smola. Filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 508C (189,2 mg) kao žuto ulje.
N-((1R,2R,4S,5S)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)biciklo[3.1.0]heksan-2-il)-5-(metiltio)pirimidin-2-amin (508D)
[0626] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 5, polazeći od 504C i 2-hloro-5-(metiltio)pirimidina, dale su 504D kao smeđe ulje.
(1S,2S,4R,SR)-4-((5-(metiltio) pirimidin-2-il)amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-ol (508E)
[0627] Rastvoru 508D (50 mg) u THF (2 ml) dodat je piridin THF (0,5 ml) kap po kap. Reakciona smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi, a zatim raspodeljena između EA i vode. Odvojena organska faza je isprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 10:1) da bi se dobio 508E (54,4 mg) kao svetlo žuto ulje. ESI (M+H)<+>= 238,3
2-((1S,2R,4R,SR)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-il)izoindolin-1,3-dion (508F)
[0628] Rastvoru 508E (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 ekv.), izoindolin-1,3-diona (37 mg, 0,25 mmol, 1,2 ekv.) i PPh3(600 mg, 2,3 mmol, 10,0 ekv.) u THF (10 mL) dodat je DEAD (398 mg, 2,3 mmol, 10,0 ekv.) kap po kap na 0 °C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je mešana 2 sata dok se temperatura postepeno nije podigla na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je koncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 1:1) dva puta da bi se dobio 508F (214 mg, kontaminiran nečistoćama) kao žuto ulje. ESI (M+H)<+>= 367,4
(1R,2R,4R,5S)-N2-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,4-diamin (508G)
[0629] Rastvor 508F (214 mg, 0,584 mmol) i hidrazin hidrata (0,2 ml) u EtOH (5 ml) mešan je na 60 °C pod atmosferom N2tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrisana pod sniženim
2 4
pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH = 20: 1) da bi se dobio 508G (30 mg) kao žuto ulje: ESI (M+H)<+>= 237,4
6'-(((1S,2R,4R,5R)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-il)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-on (Referentni primer 508)
[0630] Metode analogne onima opisanim u Opštoj metodi 2, od polaznog materijala 508G, dale su referentni primer 508 kao žutu čvrstu supstancu: ESI (M+H)<+>= 407,4.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.72 -7.57 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.51 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.93 (dt, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 9.9, 6.4 Hz, 2H), 0.76 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 0.69 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H).
C. Biološki testovi
[0631] Humani rekombinantni PCSK9 eksprimiran je na sledeći način:
Sekvenca proteina:
[0632]
[0633] Sledeća metoda testa korišćena je za identifikaciju i evaluaciju jedinjenja formule (I) koja su efikasna u inhibiranju funkcije PCSK9.
2
Primer: PCSK9 SPR test
[0634] Podaci o površinskoj plazmonskoj rezonanciji prikupljeni su na Biacore<™>T200 ili 3000 sistemu (GE Healthcare) na 25 °C. Streptavidin je imobilizovan na CM5 (GE Healthcare) ili CMD500d senzor čipu (XanTec Bioanalytics) korišćenjem standardne hemije aminokuplovanja na 25 °C sa HBS-N (10 mM HEPES, 0,15 M NaCl, pH 7,4) kao puferom za pokretanje. Ukratko, površina karboksimetil dekstrana aktivirana je 12-minutnom injekcijom 1:1 odnosa 0,4 M 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDC)/0,1 M N-hidroksi sukcinimida (NHS) pri brzini protoka od 10 µL/min. Za hvatanje streptavidina, protein je razblažen na 0,2 mg/mL u 10 mM natrijum acetatu (pH 4,5) i uhvaćen injektiranjem 100 µL na aktiviranu površinu čipa. Preostale aktivirane grupe su blokirane 7-minutnom injekcijom 1 M etanolamina (pH 8,5). Avi-obeleženi PCSK9 protein je uhvaćen na površini streptavidina injektiranjem 150 µL proteina razblaženog na 16 µg/mL u HBS-N, 0,05% tween-20, 0,1 mM CaCl2. Tipične dobijene površinske gustine bile su 8000-10000 RU. Podaci o vezivanju SPR dobijeni su korišćenjem odgovarajućeg serijskog razblaženja svakog jedinjenja pri brzini protoka od 30 µL/min, sa vremenom hvatanja od 100 s i vremenom disocijacije od 300 s. Pufer za pokretanje za studije vezivanja jedinjenja bio je HBS-N, 0,05% tween-20, 0,1 mM CaCl2, 4% DMSO. Podaci su korigovani za efekte isključene zapremine DMSO. Svi podaci su dvostruko referencirani za prazne injekcije i referentnu površinu korišćenjem standardnih procedura obrade, a obrada podataka i kinetičko fitovanje izvršeni su korišćenjem Scrubber softvera, verzija 2.0c (BioLogic Software). Podaci su fitovani korišćenjem jednostavnog 1:1 modela vezivanja da bi se odredile vrednosti ka, kdi KD.
[0635] Sposobnost jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da se vežu i inhibiraju PCSK9 utvrđena je sa reprezentativnim jedinjenjima formule (I) navedenim u tabeli ispod:
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
Primer: In vitro ćelijski test za merenje efekata jedinjenja na nivoe sekretovanog PCSK9, ćelijske nivoe LDLR i vijabilnost ćelija.
[0636] Skrining jedinjenja je izvršen u ploči sa 96 bunarčića za kulturu tkiva sa 25.000 HepG2 ćelija zasejanih u 200 µl medijuma za test (DMEM - Gibco 31966-021 sa 10% FBS osiromašenim lipoproteinom - Sigma S5394). Ploče sa ćelijama su inkubirane preko noći (20-24 sata), a zatim je medijum za test uklonjen, ćelije su isprane sa 200 µl DMEM, i 200 µl jedinjenja ili vehikuluma (0,3% DMSO) u medijumu za test je dodato u svakui bunarčić. Nakon 48 sati inkubacije sa jedinjenjem, izvršene su sledeće analize.
[0637] Za merenje nivoa sekretovanog PCSK9, uzorci od 100 µl medijuma za test kulture ćelija su sakupljeni i čuvani na -80 °C pre analize korišćenjem PCSK9 (humani) AlphaLISA
2
kompleta za detekciju (Perkin Elmer AL270F). Uzorci (5 µl) medijuma za test kulture ćelija prebačeni su u belu optiPlate ploču sa 384 bunarčića (Perkin Elmer -6007290). Takođe su uključeni uzorci od 5 µl samog medijuma za test da bi se odredila pozadina testa i uzorci medijuma za test sa dodatkom poznate koncentracije rekombinantnog humanog PCSK9 (standardna kriva). Svakoj od 5 µl uzoraka dodato je 20 µl rastvora AlphaLISA AntiPCSK9 akceptorskih zrna (konačna koncentracija 10 µg/mL) i biotinilovanog antitela Anti-PCSK9 (konačna koncentracija 1 nM) razblaženih u AlphaLISA puferu za imunoesej (sve obezbeđeno u AlphaLISA kompletu za detekciju) i ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon inkubacije, 25 µl rastvora streptavidin donorskih zrna (konačna koncentracija 40 µg/ml) razblaženih u AlphaLISA puferu za imunoesej dodato je svakom uzorku i uzorci su inkubirani još 1 sat na sobnoj temperaturi zaštićeni od svetlosti. U prisustvu PCSK9 (analita), donorska i akceptorska zrna se približavaju. Emisija svetlosti na 615 nm se zatim meri na Enspire Alpha čitaču ploča nakon ekscitacije. Procenat inhibicije je izračunat korišćenjem sledeće formule nakon što je koncentracija PCSK9 određena korišćenjem vrednosti standardne krive: (1-(vrednost test bunarčića - srednja vrednost pozadine) / (srednja vrednost vehikuluma - srednja vrednost pozadine))* 100
[0638] Analiza vijabilnosti ćelija je izvršena na istim pločama sa ćelijama kao i analiza PCSK9, nakon što je uzorak ćelijskog medijuma sakupljen. Test se zasniva na redukciji MTS tetrazolijum jedinjenja od strane vijabilnih ćelija da bi se generisao obojeni formazan proizvod koji je rastvorljiv u medijumu za kulturu ćelija. U svaki bunarčić sa ćelijama, koji sadrži 100 µl preostalog medijuma za kulturu, dodato je 20 µl MTS reagensa (Promega G543). Takođe su uključeni bunarčići koje sadrže 100 µl medijuma za test plus MTS reagens bez ćelija da bi se odredila merenja pozadine. Ploče su inkubirane na 37 °C tokom 1 sata i optička gustina (OD) je merena na talasnoj dužini od 490 nm. Vrednosti OD su pretvorene u % promene u vrednostima vijabilnosti korišćenjem sledeće formule: - (1-(vrednost test bunarčića - srednja vrednost pozadine) / (srednja vrednost vehikuluma - srednja vrednost pozadine))* 100
[0639] Ćelijski nivoi LDLR su određeni korišćenjem humanih LDL R imunoeseja (R&D systems DLDLR0) i svih reagenasa obezbeđenih u imunoeseju, osim ako nije drugačije navedeno. HepG2 ćelije su tretirane kao što je gore opisano i nakon 48 sati inkubacije sa jedinjenjem, medijum je uklonjen, ćelije su isprane rastvorom fosfatnog pufera i lizirane u 50 µL pufera za lizu (25 mM Tris-HCl pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40 i 5% glicerola) sa inhibitorima proteaze (Halt koktel inhibitora - Pierce 78430). Lizati su očišćeni
2
centrifugiranjem i uzorci su čuvani na -80 °C pre analize u imunoeseju. Pored uzoraka, uključena je standardna kriva poznate koncentracije rekombinantnog LDLR razblaženog u razblaživaču za kalibrator i bez LDLR da bi se odredila pozadina testa. Uzorci (30 µl) su inkubirani u trakama sa bunarčićima za mikroploču (prethodno obložene antitelom za hvatanje) sa 50 µl razblaživača za test 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim su trake sa bunarčićima za mikroploču isprane četiri puta puferom za pranje i dodato je 200 µl humanog LDLR konjugata. Nakon još 2 sata inkubacije na sobnoj temperaturi, ploče su isprane kao i pre i dodato je 200 µl rastvora supstrata. Nakon 20 minuta, primenjeno je 50 µl rastvora za zaustavljanje i optička gustina svakog bunarčića je merena na 450 nm i primenjena je korekcija talasne dužine od 540 nm. Procenat povećanja je izračunat korišćenjem sledeće formule nakon što je koncentracija LDLR određena korišćenjem vrednosti standardne krive: (vrednost test bunarčića - srednja vrednost pozadine) / (srednja vrednost vehikuluma - srednja vrednost pozadine)* 100
[0640] Kao pozitivna kontrola, inhibitor translacije PCSK9, R-4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-(3-hlorpiridin-2-il)-N-(piperidin-3-il)benzamid (SI-1), sintetizovan je prema WO 2014170786.
[0641] Korišćenjem gore navedenih testova, sposobnost jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju funkciju PCSK9 utvrđena je sa reprezentativnim jedinjenjima formule (I) navedenim u tabeli ispod:
1

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koje je
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je farmaceutski prihvatljiva so
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, kako je prijavljeno u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, za upotrebu kao lek.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, kako je prijavljeno u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema patentnom zahtevu 6, gde je kardiovaskularna bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od hiperholesterolemije, hiperlipidemije, hiperlipoproteinemije, hipert trigliceridemije, dislipidemije, dislipoproteinemije, ateroskleroze, hepatične steatoze, metaboličkog sindroma i koronarne bolesti srca. 2
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema patentnom zahtevu 6 ili 7, gde je kardiovaskularna bolest -a. familijarna hiperholesterolemija; b. autozomno dominantna hiperholesterolemija; ili c. ateroskleroza.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, gde je -a. nivo cirkulišućeg holesterola u serumu smanjen kod subjekta; b. nivo cirkulišućeg LDL-holesterola u serumu smanjen kod subjekta; c. nivo cirkulišućeg VLDL-holesterola u serumu smanjen kod subjekta; d. nivo cirkulišućih triglicerida u serumu smanjen kod subjekta; ili e. nivo cirkulišućeg lipoproteina A u serumu je smanjen kod subjekta.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 9, dalje obuhvatajući istovremeno davanje jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema patentnom zahtevu 10, gde je jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa izabrano iz grupe koja se sastoji od alirokumaba, evolokumaba, bokocizumaba, RG7652, LY3015014, mAb316P, berberina, kvercetina, ezetimiba, polikosanola, BMS-962476, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina i simvastatina.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema patentnom zahtevu 10, gde je jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HMG-CoA reduktaze, inhibitora HMG-CoA sintaze, inhibitora ekspresije gena HMG-CoA reduktaze, inhibitora ekspresije gena HMG-CoA sintaze, inhibitora sekrecije MTP/Apo B, inhibitora CETP, inhibitora apsorpcije žučnih kiselina, inhibitora apsorpcije holesterola, inhibitora sinteze holesterola, inhibitora skvalen sintetaze, inhibitora skvalen epoksidaze, inhibitora skvalen ciklaze, kombinovanog inhibitora skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze, fibrata, niacina, kombinacije niacina i lovastatina, jonoizmenjivačke smole, antioksidansa, inhibitora ACAT, sekvestranta žučnih kiselina i inhibitora translacije PCSK9.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema patentnom zahtevu 10, gde je jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa statin.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti prema patentnom zahtevu 10, gde je jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa izabrano iz grupe koja se sastoji od atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina i simvastatina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20250015A 2019-01-18 2020-01-16 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene RS66416B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962794234P 2019-01-18 2019-01-18
PCT/US2020/013881 WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-01-16 Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
EP20740953.3A EP3911648B1 (en) 2019-01-18 2020-01-16 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluoromethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-one as pcsk9 inhibitor and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66416B1 true RS66416B1 (sr) 2025-02-28

Family

ID=71613436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250015A RS66416B1 (sr) 2019-01-18 2020-01-16 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene

Country Status (34)

Country Link
US (2) US11248001B2 (sr)
EP (2) EP4470609A3 (sr)
JP (3) JP7128969B2 (sr)
KR (2) KR20250172693A (sr)
CN (5) CN113574055B (sr)
AU (1) AU2020209215B2 (sr)
BR (1) BR112021013807A2 (sr)
CA (1) CA3125765A1 (sr)
CL (1) CL2021001859A1 (sr)
CO (1) CO2021010312A2 (sr)
CR (1) CR20210441A (sr)
DK (1) DK3911648T3 (sr)
DO (1) DOP2021000150A (sr)
EA (1) EA202191892A1 (sr)
EC (1) ECSP21060240A (sr)
ES (1) ES3007652T3 (sr)
FI (1) FI3911648T3 (sr)
HR (1) HRP20241674T1 (sr)
HU (1) HUE069590T2 (sr)
IL (1) IL284640B2 (sr)
JO (1) JOP20210193A1 (sr)
LT (1) LT3911648T (sr)
MA (1) MA54261B1 (sr)
MX (1) MX2021008533A (sr)
PE (1) PE20220138A1 (sr)
PH (1) PH12021551686A1 (sr)
PL (1) PL3911648T3 (sr)
PT (1) PT3911648T (sr)
RS (1) RS66416B1 (sr)
SG (1) SG11202107614PA (sr)
SI (1) SI3911648T1 (sr)
SM (1) SMT202500013T1 (sr)
TW (2) TW202446767A (sr)
WO (1) WO2020150473A2 (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12037354B2 (en) 2018-11-30 2024-07-16 Vectivbio Comet Ag Cyclic pantetheine derivatives and uses thereof
AU2020209216A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN113248501B (zh) * 2021-06-17 2021-10-08 南京韦尔优众医药有限公司 Cly系列化合物及其制备方法和制备药物的用途
WO2023280155A1 (en) * 2021-07-06 2023-01-12 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. Novel compounds as inhibitors of pcsk9
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
CN114890988A (zh) * 2022-04-28 2022-08-12 浙江工业大学 一种沙利度胺的化学合成方法
CN119604494A (zh) * 2022-07-13 2025-03-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
US20240228469A1 (en) 2022-09-23 2024-07-11 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
US20240217951A1 (en) 2022-09-23 2024-07-04 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN121850939A (zh) 2022-10-14 2026-04-14 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US20240239767A1 (en) 2022-12-16 2024-07-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN118496204B (zh) * 2023-02-14 2025-10-24 深圳信立泰药业股份有限公司 一种氘代吡啶酮化合物及其制备方法与应用
AU2024290864A1 (en) 2023-07-04 2026-02-12 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
CN121443616A (zh) 2023-07-27 2026-01-30 上海拓界生物医药科技有限公司 二氨基环戊基取代的杂芳基衍生物及其用途和制备方法
WO2025045777A1 (en) * 2023-08-25 2025-03-06 Draupnir Bio Aps Inhibitors of pcsk9
CN119998271A (zh) * 2023-09-25 2025-05-13 深圳信立泰药业股份有限公司 一种吡啶酮类化合物及其制备方法与应用
WO2025168652A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Astrazeneca Ab Azd-0780 in combination with a statin for use in lowering ldl-c levels and treating cardiovacular diseases
TW202547505A (zh) * 2024-02-05 2025-12-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 包含ａｚｄ０７８０之醫藥組合物
TW202539678A (zh) 2024-03-20 2025-10-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
TW202602866A (zh) 2024-03-20 2026-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
TW202602886A (zh) 2024-03-20 2026-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
WO2025214500A1 (zh) * 2024-04-12 2025-10-16 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂环类衍生物的自由碱晶型和酸式盐及其晶型、其制备方法和应用
WO2025238159A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd0780 and ezetimibe
WO2026021380A1 (zh) * 2024-07-22 2026-01-29 深圳信立泰药业股份有限公司 PCSK9和HMG-CoA双靶化合物与应用
WO2026026878A1 (zh) * 2024-07-30 2026-02-05 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种杂环衍生物抑制剂及其制备和用途
WO2026044073A1 (en) 2024-08-22 2026-02-26 Avioris Bio, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of using the same

Family Cites Families (528)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809194A (en) 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US115905A (en) 1871-06-13 Improvement in trunks
US3962A (en) 1845-03-21 Fowler m
US2976289A (en) 1961-03-21 X-tetrahydro -
US3108097A (en) 1963-10-22 Ehnojs
US2937169A (en) 1960-05-17 Toiutf alrtqn of h
US3562A (en) 1844-04-25 Improvement in seed-planters
US3935A (en) 1845-02-28 Improvement in machines for cutting sausage-meat
US2661372A (en) 1953-12-01 Pharmacologically valuable stereo
US2882271A (en) 1959-04-14 Xcixcxh
US3254076A (en) 1966-05-31 Sulfamyl hydro
US30577A (en) 1860-11-06 Truss-bridge
US3009911A (en) 1961-11-21 Derivatives of j
US267A (en) 1837-07-11 Mcode of hanging ob suspending a band-wheel in those hobse-powebs in
US3262852A (en) 1966-07-26 Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same
US238A (en) 1837-06-15 Capstan
US2783241A (en) 1957-02-26 S-acylimino-x-substituted-az-i
SE168308C1 (sr)
US3164588A (en) 1965-01-05 Hjnsoj
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2357985A (en) 1940-07-30 1944-09-12 Research Corp Synthesis of hexoestrol
DE905738C (de) 1943-06-11 1954-11-02 Diwag Chemische Fabriken Ag Verfahren zur Herstellung basischer Thymoldimethylaminoaethylaether
US2500444A (en) 1944-10-10 1950-03-14 Polaroid Corp Uramidohomomeroquinene
AT168063B (de) 1948-11-23 1951-04-10 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen asymmetrischen Substitutionsprodukten des 2,4-Diamino-1,3,5-Triazins
DE860217C (de) 1950-10-28 1952-12-18 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Herstellung von 1-Hexyl-3, 7-dimethylxanthin
GB740932A (en) 1952-08-01 1955-11-23 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to phenthiazine derivatives
US2661373A (en) 1953-03-02 1953-12-01 Kulz Ida Certain amino alcohols and ketones
US2816118A (en) 1953-11-12 1957-12-10 S B Penick & Company Inc Isolation of crystalline components from visnagan
FR1103113A (fr) 1954-04-15 1955-10-31 Triméthylol-alcanes et leur procédé de préparation
GB769757A (en) 1954-05-13 1957-03-13 American Cyanamid Co Improvements in or relating to the manufacture of sulfonamides
US2769015A (en) 1954-10-06 1956-10-30 Lab Laroche Navarron Process of preparing 3-methyl-chromone
GB795174A (en) 1954-10-13 1958-05-21 Upjohn Co Heterocyclic sulphonamides
GB807826A (en) 1955-03-14 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K Derivatives of pyrimido[5,4-d] pyrimidine and production thereof
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
GB803372A (en) 1955-11-02 1958-10-22 Recordati Lab Farmacologico S Hydroxychromone derivatives and methods of preparing the same
US3012042A (en) 1956-12-21 1961-12-05 Belge Produits Chimiques Sa Benzofurans
NL224562A (sr) 1957-02-05
US2980679A (en) 1957-04-04 1961-04-18 Omikron Gagliardi Societa Di F Process for preparing heterocyclic sulfonamides
GB824547A (en) 1957-05-07 1959-12-02 Recordati Lab Farmacologico S Process for preparing flavone-7-ethyl oxyacetate
US3055904A (en) 1957-11-04 1962-09-25 Geigy Chem Corp New isoindoline derivatives
US2965656A (en) 1957-11-07 1960-12-20 Merck & Co Inc Process for preparing substituted 1-amino-2, 4-benzene-disulfonamides
US2965655A (en) 1957-11-07 1960-12-20 Merck & Co Inc Process for preparing substituted 1-amino 2, 4-benzene-disulfonamides
US2980699A (en) 1957-12-20 1961-04-18 S B Penick And Company Dihydropyranocoumarin derivatives and process for their production
FR1217929A (fr) 1958-03-03 1960-05-06 Ciba Geigy Procédé de préparation du 1,1-dioxyde de la 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine et de ses sels
CH366523A (de) 1958-04-14 1963-01-15 Eprova Ag Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose
BE578515A (sr) 1958-05-07
GB851287A (en) 1958-07-10 1960-10-12 British Drug Houses Ltd 5-chlorotoluene-2:4-disulphonamide and alkali metal salts thereof
DE1102750B (de) 1958-07-17 1961-03-23 Wuelfing J A Fa Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Theophyllinbasen
GB856409A (en) 1958-07-26 1960-12-14 Chime Et Atomistique Improvements in and relating to a new pyridazine derivative and its process of preparation
GB862248A (en) 1958-08-04 1961-03-08 Italseber S P A Di-isopropylammonium salts of chloroacetic and chloropropionic acids
US2970082A (en) 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
GB885078A (en) 1959-01-12 1961-12-20 Ciba Ltd 3:4-dihydro-1:2:4-benzothiadiazine-1:1-dioxides and process for their manufacture
ES255386A1 (es) 1959-02-04 1960-09-16 Ciba Geigy Procedimiento para preparar derivados del 3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazina-1,1,-diëxido
US3058882A (en) 1959-12-28 1962-10-16 Hoechst Ag N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof
DE1102973B (de) 1960-03-25 1961-03-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoch gereinigten Kallikrein-Praeparaten
NL291944A (sr) 1960-05-04
DE1265758B (de) 1960-05-25 1968-04-11 Guidotti & C Spa Labor Verfahren zur Herstellung von o-(beta-Dialkylaminoaethoxy)-phenylketonen und deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Salzen
US3081230A (en) 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
DE1302648B (sr) 1960-09-27
SE300218B (sr) 1960-11-08 1968-04-22 Recip Ab
NL270803A (sr) 1960-11-09
US3255241A (en) 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3072653A (en) 1961-03-06 1963-01-08 Warner Lamber Pharmaceutical C 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
DE1154810B (de) 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
FR1312427A (fr) 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
GB979994A (en) 1961-07-28 1965-01-06 May & Baker Ltd Isoindolinone derivatives
NL281593A (sr) 1961-07-31
US3160641A (en) 1961-08-07 1964-12-08 Atlas Chem Ind Purification of isosorbide
NL281975A (sr) 1961-08-12
GB984810A (en) 1961-10-05 1965-03-03 Farmaceutici Italia Polypeptides
DE1236523C2 (de) 1962-02-15 1975-06-12 Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur herstellung von basischen phenylaethern und deren salzen
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
BE629910A (sr) 1962-03-22
US3188329A (en) 1962-04-10 1965-06-08 Colgate Palmolive Co Diuretic anils
US3228943A (en) 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3338899A (en) 1962-07-09 1967-08-29 Aron Samuel 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds
US3265573A (en) 1962-07-27 1966-08-09 Squibb & Sons Inc Benzothiadiazinesulfonamide-1, 1-dioxide composition
BE639386A (sr) 1962-10-30
NL300886A (sr) 1962-11-23
NL301580A (sr) 1962-12-11
NL142872C (sr) 1963-03-28
FR2790M (fr) 1963-05-24 1964-10-16 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés des thiachromanes.
FR1365504A (fr) 1963-05-24 1964-07-03 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés des thiachromanes et procédé de préparation
GB1069343A (en) 1963-09-10 1967-05-17 Ici Ltd Propanolamine derivatives
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127996C (sr) 1963-11-19
BR6464291D0 (pt) 1963-11-26 1973-07-26 Merrell Inc Richardson Processo para preparar o novo composto quimico 1-1-di cloro-hexil-2-(2-piperidil)-etina
DE1278443C2 (de) 1963-11-30 1975-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen
NL128190C (sr) 1964-02-07
FR1390056A (fr) 1964-04-21 1965-02-19 Holding Ceresia S A Procédé de préparation de nouveaux dérivés du tétrahydronaphtalène et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire
NL127065C (sr) 1964-04-22
NL137318C (sr) 1964-06-09
US3422107A (en) 1964-09-05 1969-01-14 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof
NL130749C (sr) 1964-09-10
GB1078852A (en) 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
NL6514807A (sr) 1964-11-18 1966-05-20
GB1084150A (sr) 1965-01-12
US3929836A (en) 1965-05-11 1975-12-30 Hoffmann La Roche 2-(2-Lower alkylamino-1-hydroxy-ethyl)-substituted benzofurans
FR1460571A (fr) 1965-06-10 1966-03-04 Innothera Lab Sa Composés thiényl acétiques et leur préparation
DE1270544B (de) 1965-06-19 1968-06-20 Beiersdorf Ag 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1545575C2 (de) 1965-12-16 1970-09-10 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4812 Brackwede N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin
US3360518A (en) 1966-01-03 1967-12-26 Wallace & Tiernan Inc Tetrahydro-halo-sulfamyl quinazolinones
CH472404A (de) 1966-03-04 1969-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
CH469002A (de) 1966-06-21 1969-02-28 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
FR5733M (sr) 1966-09-27 1968-01-22
FR6087M (sr) 1967-01-10 1968-06-04
US3961071A (en) 1967-02-06 1976-06-01 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
US3940489A (en) 1967-02-06 1976-02-24 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
GB1160925A (en) 1967-02-08 1969-08-06 Menarini Sas 2-Substituted Benzofuran Derivatives
DE1668055B2 (de) 1967-03-10 1973-09-06 Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung
DE1670827C3 (de) 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
US3563997A (en) 1967-12-04 1971-02-16 Yoshitomi Pharmaceutical Certain thieno(2,3-c)pyridines
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3857952A (en) 1967-12-22 1974-12-31 May & Baker Ltd Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders
BE729170A (sr) 1968-03-02 1969-08-01
GB1203691A (en) 1968-03-06 1970-09-03 Science Union & Cie New disubstituted n-amino indoline derivatives and process for preparing them
GB1218591A (en) 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
US4045482A (en) 1968-11-12 1977-08-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy indene
DE1815922C3 (de) 1968-12-20 1979-04-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 5-Phenyltetrazol-Derivate
FR8120M (sr) 1968-12-26 1970-08-03
US3836671A (en) 1969-02-21 1974-09-17 Ici Ltd Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
GB1285038A (en) 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3655663A (en) 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3663570A (en) 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
GB1262785A (en) 1969-04-29 1972-02-09 Orsymonde Improvements in or relating to phloroglucinol derivatives
CA956632A (en) 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
US4012444A (en) 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
US3634583A (en) 1969-07-24 1972-01-11 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of oedematous conditions and hypertension
BE757001A (fr) 1969-10-10 1971-03-16 Cerpha Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation
US4018824A (en) 1969-11-28 1977-04-19 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives
US3935259A (en) 1970-01-08 1976-01-27 Ciba-Geigy Corporation New amines and processes for their manufacture
US4038313A (en) 1970-01-08 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Cycloalkylureido phenoxy propanolamines
SE354851B (sr) 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US3770724A (en) 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
GB1308191A (en) 1970-04-06 1973-02-21 Science Union & Cie Thiochroman derivatives and a process for preparing them
US3663597A (en) 1970-05-05 1972-05-16 American Home Prod Process for the purification of cyclandelate
FR2092133B1 (sr) 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US4059622A (en) 1970-05-27 1977-11-22 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
FR2092895B1 (sr) 1970-06-29 1973-07-13 Lafon Victor
DE2117571C3 (de) 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CA989411A (en) 1971-05-13 1976-05-18 Kakenyaku Kako Co. Benzofuran derivatives and preparation thereof
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3773939A (en) 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions
JPS5229318B2 (sr) 1972-03-30 1977-08-01
US3910924A (en) 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
ZA732937B (en) 1972-05-05 1974-03-27 Maggioni & C Spa Non mercurial diuretics
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US3985758A (en) 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
GB1390748A (en) 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
DE2319278C2 (de) 1973-04-17 1986-02-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pharmazeutisches Mittel
US3857981A (en) 1973-06-20 1974-12-31 Armour & Co Preserving red color in red meats
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US4146643A (en) 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
GB1501632A (en) 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
GB1477664A (en) 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2521113A1 (de) 1974-05-15 1976-03-18 Maggioni & C Spa Cycloaliphatische derivate von 3.3-diphenylpropylamin
JPS5612114B2 (sr) 1974-06-07 1981-03-18
US4338322A (en) 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4129565A (en) 1975-07-11 1978-12-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Isocarbostyril derivatives
US4340541A (en) 1975-08-15 1982-07-20 Sandoz Ltd. 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole
US4035750A (en) 1975-10-14 1977-07-12 Eastman Kodak Company Electrophotographic apparatus having improved photoconductor regenerative structure and procedure
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4154839A (en) 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4046889A (en) 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
GB1544872A (en) 1976-06-25 1979-04-25 Sterling Drug Inc 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives and preparation thereof
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2733747C2 (de) 1977-07-27 1979-09-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1088554B (it) 1977-11-17 1985-06-10 F I D I A Spa Procedimento sellettivo per la preparazione di derivati della 7-indrossi cumarina
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
JPS55301A (en) 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
SE429652B (sv) 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS559058A (en) 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
SE8004087L (sv) 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ...
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4394382A (en) 1980-06-17 1983-07-19 Kowa Company, Ltd. Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ES505959A0 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
US4470972A (en) 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
FR2496699B1 (fr) 1980-12-22 1985-06-21 Siderurgie Fse Inst Rech Lance de soufflage de gaz oxydant, notamment d'oxygene, pour le traitement des metaux en fusion
DE3166093D1 (en) 1981-01-05 1984-10-18 Takeda Chemical Industries Ltd N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
JPS57209270A (en) 1981-06-19 1982-12-22 Chugai Pharmaceut Co Ltd Proline derivative
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
CA1341296C (en) 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
US4555502A (en) 1982-09-30 1985-11-26 Merck & Co., Inc. Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
JPS6058233B2 (ja) 1982-05-24 1985-12-19 田辺製薬株式会社 ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
US4452790A (en) 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4463176A (en) 1982-09-13 1984-07-31 Mead Johnson & Company Process for resolution of optical isomers
EP0106275B1 (en) 1982-10-15 1991-03-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4567175A (en) 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4654362A (en) 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
DK520784A (da) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Cycliske polypeptider, deres fremstilling og anvendelse
GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
JPS60222472A (ja) 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
US4672068A (en) 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
NZ212895A (en) 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
AU587057B2 (en) 1985-07-29 1989-08-03 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydro-3-oxo-2-(substituted phenyl)-benzothiazine derivatives
US4885284A (en) 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA1319144C (en) 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
DE3768658D1 (de) 1987-08-03 1991-04-18 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4804770A (en) 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
WO1990003962A1 (en) 1988-10-13 1990-04-19 Sandoz Ag Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
DE3836675A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
AU3732889A (en) 1988-11-11 1990-05-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
IL97219A (en) 1990-02-19 1995-12-08 Ciba Geigy Ag Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5051534A (en) 1990-03-22 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5102915A (en) 1990-03-22 1992-04-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5064864A (en) 1990-03-30 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
US5011859A (en) 1990-03-30 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
ZA915659B (en) 1990-07-25 1992-05-27 Merrell Dow Pharma Novel piperidyl ethers and thioethers as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5026554A (en) 1990-09-13 1991-06-25 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting fungal growth using squalene synthetase inhibitors
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5084461A (en) 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
AU3095792A (en) 1991-12-16 1993-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amino alcohol derivative or salt thereof
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
CA2098167C (en) 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
EP0647234A1 (en) 1992-06-26 1995-04-12 Pfizer Inc. Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia
US5350758A (en) 1992-07-08 1994-09-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5728704A (en) 1992-09-28 1998-03-17 Pfizer Inc. Substituted pyridmidines for control of diabetic complications
FR2697250B1 (fr) 1992-10-28 1995-01-20 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanol et de 1,2,3,6-tétrahydro-beta,beta-diméthyl-4-pyridineéthanol, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4309553A1 (de) 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
CA2128044C (en) 1993-08-05 2007-02-20 Klaus-Dieter Bremer Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor
DE69531543T2 (de) 1994-06-17 2004-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag N,n'-bis(chinolin-4-yl)-diamin derivate, deren herstellung und deren verwendung als antimalaria-mittel
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
JPH08143457A (ja) 1994-11-21 1996-06-04 Microbial Chem Res Found 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤
AU4515696A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
EP0738510A3 (fr) 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
FI974437A7 (fi) 1995-06-06 1997-12-05 Pfizer Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)amideja ja johdannaisia glykogee nifosforylaasi-inhibiittoreina
CA2224062C (en) 1995-06-06 2001-09-04 Pfizer Limited Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
NZ325248A (en) 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
JPH105585A (ja) 1996-06-27 1998-01-13 Toagosei Co Ltd リチウムイオン吸着剤
SE9603285D0 (sv) 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
US5874438A (en) 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
NZ335162A (en) 1996-11-27 2000-01-28 Pfizer Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
DK0999825T3 (da) 1997-07-29 2004-02-09 Alcon Lab Inc Oftalmiske sammensætninger indeholdende galactomannanpolymerer og borater
US6110973A (en) 1998-01-29 2000-08-29 Sepracor Methods for treating obesity and weight gain using optically pure (-)-bupropion
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20040138284A1 (en) 2000-02-11 2004-07-15 Matthias Wiesner Indol-3-yl derivatives
GB0014022D0 (en) 2000-06-08 2000-08-02 Novartis Ag Organic compounds
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
WO2002064130A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Proliferative activator receptor (ppar) compounds
EP1360172A1 (en) 2001-02-15 2003-11-12 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
CA2442476A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
MXPA03011201A (es) 2001-06-07 2004-02-26 Lilly Co Eli Moduladores de receptores activados por proliferadores de persoxisomas.
CA2461202C (en) 2001-09-21 2011-07-12 Donald Pinto Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2003209321A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
US20040087590A1 (en) 2002-08-23 2004-05-06 University Of Connecticut Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
AU2003299790A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
US20050197350A1 (en) 2003-03-31 2005-09-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline, tetrahydroquinazoline, and pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
KR20050114283A (ko) 2003-04-22 2005-12-05 아바니르 파마슈티컬스 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 역 콜레스테롤 수송의매개제
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
CA2534484A1 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
MXJL06000069A (es) 2004-06-09 2007-04-10 Avanir Pharmaceuticals Derivados heterociclicos para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades relacionadas.
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
US7381732B2 (en) 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
EP1814856A1 (en) 2004-11-12 2007-08-08 Galapagos N.V. Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
GB0428082D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
JP2008531596A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染を治療または予防するのに有用なベンゾイソチアゾール
CA2603830A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc PYRIDINE [2,3-B] PYRAZINONES
JP5118029B2 (ja) 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US20070203236A1 (en) 2006-01-11 2007-08-30 Smith Jeffrey W Novel antagonists of the human fatty acid synthase thioesterase
JP2007291087A (ja) 2006-03-29 2007-11-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
UA95644C2 (ru) 2006-07-25 2011-08-25 Сефалон, Инк. Пиридазиноновые производные, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний
US20080255155A1 (en) 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
WO2008061796A2 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Ac Immune Sa Compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
KR101442288B1 (ko) 2006-12-13 2014-09-19 지보당 네덜란드 서비시즈 비.브이. 카복실산과 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드의 향미 조절 유도체
EP2205639B1 (en) * 2007-10-26 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pcsk9 and methods for treating lipid and cholesterol disorders
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2011006000A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Haiyan Liu Berberine derivatives useful for modulating lipid levels and their methods of synthesis
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
MX2012001504A (es) 2009-08-05 2012-06-01 Versitech Ltd Compuestos antivirales y metodos para elaborarlos y usarlos.
US20120219558A1 (en) 2009-09-25 2012-08-30 Yan Ni Antagonists of pcsk9
WO2011053783A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Ax213 and ax132 pcsk9 antagonists and variants
CN102596249A (zh) 2009-10-30 2012-07-18 默沙东公司 Ax1和ax189 pcsk9拮抗剂和变体
AR079336A1 (es) 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
EA022983B1 (ru) 2010-04-13 2016-04-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Белки на основе структурного домена фибронектина, связывающие pcsk9
AU2011253058A1 (en) * 2010-05-13 2012-12-06 Amgen Inc. Heteroaryloxycarbocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
CN102933559B (zh) * 2010-06-04 2016-01-27 兴和株式会社 光学活性二苄胺衍生物及其制备方法
WO2011163612A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Trustees Of Tufts College Niacin mimetics, and methods of use thereof
JP5925771B2 (ja) 2010-06-24 2016-05-25 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ ナイアシン模倣体、およびその使用方法
EP2592933B1 (en) 2010-07-16 2017-04-05 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012054438A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Schering Corporation Anti-pcsk9
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
KR20130118925A (ko) 2010-12-22 2013-10-30 제넨테크, 인크. 항-pcsk9 항체 및 사용 방법
PL3395836T3 (pl) 2011-01-28 2021-12-13 Sanofi Biotechnology Ludzkie przeciwciała przeciwko pcsk9 do zastosowania w sposobach leczenia konkretnych grup osobników
JP2014506878A (ja) 2011-01-28 2014-03-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄｋ９阻害剤としての置換ビ−ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2012214251A1 (en) 2011-02-11 2013-09-12 Novartis Ag PCSK9 antagonists
US9133164B2 (en) 2011-04-13 2015-09-15 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
WO2012162635A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptors 5 modulators and methods of use thereof
WO2012170607A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Novartis Ag Use of pcsk9 antagonists
WO2012168491A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Novartis Ag Pharmaceutical formulations of pcsk9 antagonists
EP2721063A4 (en) 2011-06-20 2015-01-14 Hoffmann La Roche PCSK9 BINDING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USE THEREOF
CN104093423A (zh) 2011-07-14 2014-10-08 辉瑞公司 使用抗pcsk9抗体的治疗
US8815909B2 (en) 2011-07-18 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Diaminocyclohexane compounds and uses thereof
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
JP5741850B2 (ja) 2011-09-13 2015-07-01 コニカミノルタ株式会社 光学フィルム、それを含む偏光板および液晶表示装置
AR087715A1 (es) 2011-09-16 2014-04-09 Lilly Co Eli Anticuerpos anti pcsk9 y usos de los mismos
ES2992345T3 (es) 2011-09-16 2024-12-11 Regeneron Pharma Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) mediante la administración de un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9)
WO2013091103A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Adaerata, Limited Partnership Single domain antibodies as inhibitors of pcsk9
US10028926B2 (en) 2012-01-06 2018-07-24 Gemphire Therapeutics Inc. Methods of reducing risk of cardiovascular disease
TW201348231A (zh) * 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
WO2013134047A2 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 The Mclean Hospital Corporation Aminoquinoline derivatives and uses thereof
JPWO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2015-08-03 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
WO2013148284A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Genentech, Inc. Antibodies that bind to a pcsk9 cleavage site and methods of use
WO2013158939A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Hemoshear, Llc In vitro model for pathological or physiologic conditions
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
CA2874244A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Methods of lowering proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
EP2861624A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
US20150190369A1 (en) 2012-07-03 2015-07-09 Majambu Mbikay Quercetin-3-glucoside and uses thereof
US9434695B2 (en) 2012-07-18 2016-09-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
TWI596115B (zh) 2012-08-13 2017-08-21 再生元醫藥公司 具有ｐＨ－依賴性結合特性之抗－ＰＣＳＫ９抗體
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AR092924A1 (es) 2012-10-09 2015-05-06 Sanofi Sa Derivados de pirrolidinona como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados
HK1211232A1 (en) 2012-12-21 2016-05-20 Sanofi Exendin-4 derivatives as dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
AU2014211727B2 (en) 2013-02-04 2018-07-26 Prexton Therapeutics Sa Positive allosteric modulators of mGluR3
HK1219048A1 (zh) 2013-02-15 2017-03-24 Srx Cardio, Llc 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(pcsk9)变构结合配体来调节低密度脂蛋白(ldl)血清水平
SI3527563T1 (sl) * 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
HK1213194A1 (zh) 2013-03-14 2016-06-30 Daiichi Sankyo Co., Ltd. 用於新型的结合蛋白质pcsk9
CA2905237A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Adaerata, Limited Partnership Small molecule modulators of pcsk9 and methods of use thereof
CN105228616B (zh) 2013-03-15 2019-05-03 实发生物医学公司 抗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型（抗PCSK9）化合物及其用于治疗和/或预防心血管疾病的方法
JP2016514668A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 アムジエン・インコーポレーテツド プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型に結合するヒト抗原結合タンパク質
WO2014150395A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Shifa Biomedical Corporation Anti-pcsk9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
US20160032014A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to proprotein convertase subtilisin kexin type 9
MX2015014666A (es) 2013-04-17 2016-03-01 Pfizer Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares.
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
TWI682780B (zh) 2013-05-30 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 醫藥組成物用於製造治療與ｐｃｓｋ９功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途
TW202021614A (zh) 2013-06-07 2020-06-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由投與ｐｃｓｋ９抑制劑抑制動脈粥狀硬化的方法
WO2014201173A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
JP6267792B2 (ja) 2013-06-28 2018-01-24 アムジエン・インコーポレーテツド ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療方法
AR092240A1 (es) 2013-08-26 2015-04-08 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos nitrogenados y su aplicacion en farmacos
CN105658232A (zh) 2013-08-30 2016-06-08 阿尔莫生物科技股份有限公司 使用白细胞介素-10治疗疾病和病症的方法
KR20220048051A (ko) 2013-10-11 2022-04-19 사노피 바이오테크놀로지 고지혈증을 치료하기 위한 ｐｃｓｋ9 억제제의 용도
CN104558685B (zh) 2013-10-24 2017-09-29 中国石油化工股份有限公司 一种磷氮膨胀型阻燃剂及其合成方法
JP2017019724A (ja) 2013-10-25 2017-01-26 第一三共株式会社 置換ピリジン化合物および他の医薬の組み合わせ
MX2016006226A (es) 2013-11-12 2016-09-07 Sanofi Biotechnology Regimenes de dosificacion para uso con inhibidores de pcsk9.
HK1224186A1 (zh) 2013-11-20 2017-08-18 Cymabay Therapeutics, Inc. 纯阖家族型高胆固醇血症的治疗
EP3080148A2 (en) 2013-12-11 2016-10-19 Glycotope GmbH Glycosylated glycophorin peptides
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
WO2015086732A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080155A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists
CN106029096A (zh) 2014-02-14 2016-10-12 瑞泽恩制药公司 用于治疗具有未被中等剂量他汀疗法充分控制的高胆固醇血症的患者的方法
LT3119757T (lt) 2014-03-17 2018-07-10 Pfizer Inc. Diacilglicerolio aciltransferazės 2 inhibitoriai, skirti panaudoti metabolinių ir susijusių ligų gydyme
WO2015140079A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Sanofi Methods for treating subjects with primary hypercholesterolemia that is not adequately controlled
AU2015231713B2 (en) 2014-03-17 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing cardiovascular risk
EP3126346B1 (en) 2014-04-04 2018-07-11 Sanofi Substituted indanone compounds as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders
AR099937A1 (es) 2014-04-04 2016-08-31 Sanofi Sa Compuestos de isoindolinona como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados
AR099936A1 (es) 2014-04-04 2016-08-31 Sanofi Sa Heterociclos condensados sustituidos como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
EP3148537B1 (en) 2014-05-30 2018-09-26 Université Paris Descartes Cyclic compounds having a 1,3 diamino-functionality for use in the treatment of hiv infection
WO2015187295A2 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Armo Biosciences, Inc. Methods of lowering serum cholesterol
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2015200438A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Eleven Biotherapeutics, Inc. High affinity antibodies against pcsk9
RU2723018C2 (ru) 2014-07-16 2020-06-08 Санофи Байотекнолоджи Способы лечения пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, имеющих гиперхолестеринемию
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
US10245254B2 (en) 2014-10-03 2019-04-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Glutaminase inhibitors
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
BR112017015273A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-09 Merial Inc. compostos e composições antihelmínticos e método de utilizações dos mesmos
WO2016127102A2 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Ernesto Abel-Santos Inhibiting germination of clostridium perfringens spores to reduce necrotic enteritis
AR103954A1 (es) 2015-03-18 2017-06-14 Zealand Pharma As Análogos de amilina
EP3973958A3 (en) 2015-03-20 2022-06-22 Aarhus Universitet Inhibitors of pcsk9 for treatment of lipoprotein metabolism disorders
US10336802B2 (en) 2015-04-16 2019-07-02 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogue
AU2016348638A1 (en) 2015-11-06 2018-06-07 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabene combinations for the treatment of cardiovascular disease
TW201731867A (zh) 2015-12-02 2017-09-16 賽諾菲公司 Ｆｇｆ２１變異體
IL303850A (en) 2015-12-11 2023-08-01 Univ Pennsylvania Gene therapy for treating familial hypercholesterolemia
WO2017125506A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
CN108697677A (zh) 2016-02-26 2018-10-23 燿石治疗公司 对正接受降脂疗法的纯合型家族性高胆固醇血症患者的治疗
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
JP2019513802A (ja) 2016-04-14 2019-05-30 ルシー マイケル 組み合わせ組成物およびその使用方法
TW201808888A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
AU2017292184A1 (en) 2016-07-08 2019-02-07 Staten Biotechnology B.V. Anti-Apoc3 antibodies and methods of use thereof
JP2019532049A (ja) 2016-09-15 2019-11-07 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． Ｄｒｐ１阻害を通じたｐｃｓｋ９およびｌｄｌｒのモジュレーション法
LT3529360T (lt) 2016-10-18 2024-07-25 Novartis Ag Metodai, skirti širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai mažinant proproteinų konvertazės subtilizino keksino 9 (pcsk9) baltymo kiekį
SG11201903945XA (en) 2016-11-10 2019-05-30 Csl Ltd Reconstituted high density lipoprotein treatment of myocardial infarction
JOP20190112A1 (ar) 2016-11-14 2019-05-14 Amgen Inc علاجات مدمجة لتصلب الشرايين، شاملة مرض قلبي وعائي تصلبي
WO2018106820A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
CN110267964B (zh) 2016-12-13 2022-05-03 百时美施贵宝公司 作为IL-12、IL-23及/或IFNα响应调节剂的经取代的杂芳基氧化膦化合物
CN110637027B (zh) 2017-02-08 2024-08-30 百时美施贵宝公司 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途
EP3579782B1 (en) 2017-02-08 2024-05-01 Brooke Schumm Intra-operative radiation therapy capsule with cylindrical shell radiation containment shutter system
AR110988A1 (es) 2017-02-21 2019-05-22 Sanofi Sa Compuestos de azetidina como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, la dislipidemia y trastornos relacionados
WO2018165718A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Cardio Therapeutics Pty Ltd Heterocyclic inhibitors of pcsk9
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JP2020517242A (ja) 2017-04-21 2020-06-18 スターテン・バイオテクノロジー・ベー・フェー 抗ＡｐｏＣ３抗体およびその使用方法
IL271149B2 (en) 2017-06-14 2024-05-01 Trevena Inc Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same
WO2019001379A1 (zh) 2017-06-26 2019-01-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的吲唑类化合物及其组合物及应用
CN109384712B (zh) 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
WO2019079701A1 (en) 2017-10-20 2019-04-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS HAVING IMPROVED SPECIFICITY FOR BRD4 BROMODOMAINE
EP3687538B1 (en) 2017-10-30 2024-04-17 Montreal Heart Institute Methods of treating elevated plasma cholesterol
KR20200074975A (ko) 2017-10-31 2020-06-25 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법
UY37957A (es) 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
MX2020005210A (es) 2017-11-21 2020-08-20 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de heteroarilo sustituidos con alquilamida de piridinsulfona.
WO2019111225A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Avaliv Therapeutics Compounds and methods for the treatment of non‑alcoholic steatohepatitis
WO2019126071A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen binding molecules that bind leptin receptor and/or gp130, and methods of use thereof
CA3088788A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
US11513131B2 (en) 2018-01-22 2022-11-29 Global Genomics Group, LLC Low density lipoprotein triglycerides (LDL-TG) as a biomarker of cardiovascular disease and uses thereof
JP2021512051A (ja) 2018-01-23 2021-05-13 ギラ セラピューティクス インコーポレイテッドＧｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドｙｙ薬学的調剤物、組成物、および方法
JP2021517141A (ja) 2018-03-09 2021-07-15 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド 心血管疾患のための組み合わせ治療
EP3768667B1 (en) 2018-03-22 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds comprising pyridine useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
CN110384801B (zh) 2018-04-20 2021-09-14 中国科学院上海药物研究所 miRNA552簇的微小RNA在治疗LDLC相关代谢性疾病中的应用
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
US20190374526A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted Heterocyclic Compounds as Inhibitors of PRDM9
US11442072B2 (en) 2018-07-10 2022-09-13 Jenny and Antti Wihuri Foundation Method for measuring LDL aggregation
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
WO2020070678A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Staten Biotechnology B.V. Antibodies specific for human and cynomolgus apoc3 and methods of use thereof
AU2019364336B2 (en) 2018-10-22 2023-11-16 Alumis Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN113286885A (zh) 2018-11-09 2021-08-20 诺华股份有限公司 用靶向apo(a)的经缀合的反义化合物降低心血管事件的风险的方法
CA3122035A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Zora Biosciences Oy Biomarkers for cardiovascular events
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AU2020209216A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
CN111484480B (zh) 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020160518A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Senolytic car-t cells targeting upar, a cell surface and secreted senescence biomarker
WO2020214753A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Combination therapy for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
JP2023506732A (ja) 2019-12-10 2023-02-20 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ホモ接合型家族性高コレステロール血症を処置するためのｐｃｓｋ９阻害剤の使用
WO2021209808A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Abionyx Pharma Sa Cer-001 therapy for treating kidney disease
CN113713107B (zh) 2020-05-26 2022-09-23 中国科学院上海药物研究所 miRNA552簇的微小RNA在治疗糖脂代谢病中的应用
CA3179316A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Andrew W. HAMER Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof to treat cholesterol-related disorders
TWI897977B (zh) 2020-06-10 2025-09-21 荷蘭商菲林公司 用於治療動脈粥樣硬化性心血管疾病之藥物化合物
WO2022028317A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Rezubio Pharmaceuticals Co., Ltd Antidiabetic compounds and compositions
WO2022029334A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gbiotech S.À.R.L. Combination therapies for treating coronavirus infection
WO2022040371A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Biogen Ma Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
JP2023543409A (ja) 2020-09-15 2023-10-16 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 疼痛に対するｌｅｐｒアゴニストの使用
PL4232448T3 (pl) 2020-10-20 2025-10-13 Halo Therapeutics Ltd Agoniści receptora 1 wolnych kwasów tłuszczowych i ich zastosowanie w chorobach związanych z wymienionym receptorem
WO2022098841A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 Amgen Inc. METHODS FOR TREATING ATHEROSCLEROTIC CARDIOVASCULAR DISEASE WITH LPA-TARGETED RNAi CONSTRUCTS
US12419888B2 (en) 2020-12-11 2025-09-23 Institut De Cardiologie De Montreal Methods of treating elevated plasma cholesterol
WO2022123120A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Helsingin Yliopisto Method for determining a likelihood of a subject to respond to lipid lowering therapy
PL4294257T3 (pl) 2021-02-22 2026-02-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sposób diagnozowania i leczenia częściowej lipodystrofii
WO2022182918A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods for inhibiting inflammation and progression of atherosclerotic plaques and cardiovascular events in patients with cerebro- and cardio-vascular disease
EP4312978A2 (en) 2021-03-27 2024-02-07 TRX Biosciences Limited Compositions having improved bioavailability of therapeutics
AU2022299514A1 (en) 2021-06-24 2024-01-18 Sirnaomics, Inc. Products and compositions
EP4359441A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Amgen Inc. Treatment of cardiovascular disease with trem-1 antigen binding proteins
WO2023285583A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Eternygen Uk Ltd. 5,6,7,8-tetrahydro-2,6- and 2,7-naphthyridine derivatives for use in the treatment of diseases responsive to citrate transporter modulation
WO2023052783A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Sitryx Therapeutics Limited Novel compounds
WO2023079294A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Sitryx Therapeutics Limited Phthalazine derivatives as pyruvate kinase modulators
EP4446307A4 (en) 2021-11-12 2025-12-10 Shenzhen Jingtai Tech Co Ltd ASPARTIC ACID DERIVATIVE AND ITS USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES SUCH AS HEPATIC FIBROSIS AND NON-ALCOHOLIC HEPATITIS
CN114277032A (zh) 2021-12-31 2022-04-05 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种低密度脂蛋白受体基因突变体及其应用
US20250223281A1 (en) 2022-01-14 2025-07-10 Rezubio Pharmaceuticals Co., Ltd Antidiabetic compounds and compositions
TW202345865A (zh) 2022-01-24 2023-12-01 大陸商上海舶望製藥有限公司 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法
CN116617390A (zh) 2022-02-11 2023-08-22 武汉大学 Asgr1抑制剂在促进胆固醇外排和治疗非酒精性脂肪性肝病中的应用
US20250177377A1 (en) 2022-03-11 2025-06-05 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Targeting ptchd1 and neuronal cholesterol to enhance safety of opioid analgesics
US20230338419A1 (en) 2022-03-21 2023-10-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and apparatus for diagnosis and detection of cardiac allograft vasculopathy
CN119161484A (zh) 2022-04-25 2024-12-20 武汉大学 抗asgr1单克隆抗体及其应用
US20250295724A1 (en) 2022-05-13 2025-09-25 Zhejiang Yangshengtang Institute Of Natural Medication Co., Ltd. Composition of malus niedzwetzkyana dieck and prunus cerasifera ehrhart and use thereof in terms of resisting atherosclerosis
CN115581694A (zh) 2022-11-10 2023-01-10 正大青春宝药业有限公司 洋川芎内脂i在制备治疗高血脂症药物中的应用
CN117180404A (zh) 2023-10-24 2023-12-08 清华大学 Cholesin在调节胆固醇稳态中的用途
CN117482076A (zh) 2023-11-24 2024-02-02 中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院 甲硫氨酸类化合物在制备pcsk9抑制剂中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2021000150A (es) 2021-08-31
ES3007652T3 (en) 2025-03-20
JOP20210193A1 (ar) 2023-01-30
US20200291041A1 (en) 2020-09-17
FI3911648T3 (fi) 2025-01-10
EP3911648B1 (en) 2024-10-23
EP3911648A2 (en) 2021-11-24
AU2020209215B2 (en) 2023-02-02
HUE069590T2 (hu) 2025-03-28
KR20250172693A (ko) 2025-12-09
SI3911648T1 (sl) 2025-02-28
CN119119022A (zh) 2024-12-13
CN113574055A (zh) 2021-10-29
EP4470609A3 (en) 2025-03-12
PH12021551686A1 (en) 2022-05-16
CN119119023A (zh) 2024-12-13
CA3125765A1 (en) 2020-07-23
WO2020150473A3 (en) 2021-02-04
IL284640B2 (en) 2025-04-01
MX2021008533A (es) 2021-08-19
SMT202500013T1 (it) 2025-03-12
SG11202107614PA (en) 2021-08-30
KR20210116548A (ko) 2021-09-27
JP2025041641A (ja) 2025-03-26
CN119112897A (zh) 2024-12-13
MA54261B1 (fr) 2025-03-28
PE20220138A1 (es) 2022-01-27
EP3911648A4 (en) 2022-10-26
IL284640A (en) 2021-08-31
ECSP21060240A (es) 2021-09-30
CN119060040A (zh) 2024-12-03
IL284640B1 (en) 2024-12-01
TW202446767A (zh) 2024-12-01
CR20210441A (es) 2022-03-11
WO2020150473A2 (en) 2020-07-23
US20220220122A1 (en) 2022-07-14
PL3911648T3 (pl) 2025-03-10
TWI852981B (zh) 2024-08-21
US12552807B2 (en) 2026-02-17
JP2022518015A (ja) 2022-03-11
LT3911648T (lt) 2025-01-10
PT3911648T (pt) 2025-01-10
BR112021013807A2 (pt) 2021-11-30
CN113574055B (zh) 2024-07-23
EA202191892A1 (ru) 2022-02-24
US11248001B2 (en) 2022-02-15
JP7128969B2 (ja) 2022-08-31
AU2020209215A1 (en) 2021-08-26
HRP20241674T1 (hr) 2025-02-14
DK3911648T3 (da) 2025-01-13
MA54261A (fr) 2022-04-27
CO2021010312A2 (es) 2021-09-20
CL2021001859A1 (es) 2022-01-14
KR102889907B1 (ko) 2025-11-25
JP2022116083A (ja) 2022-08-09
TW202043213A (zh) 2020-12-01
EP4470609A2 (en) 2024-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102889907B1 (ko) Pcsk9 억제제 및 이의 이용 방법
JP2022518016A (ja) Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法
TWI523850B (zh) 經取代之醯胺化合物
RU2572818C2 (ru) Производное тетрагидрокарболина
HK40120023A (en) Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
HK40064422A (en) 6’-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluoromethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3’-bipyridin]-2-one as pcsk9 inhibitor and methods of use thereof
HK40064422B (en) 6’-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluoromethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3’-bipyridin]-2-one as pcsk9 inhibitor and methods of use thereof
EA047736B1 (ru) Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
EA052598B1 (ru) Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
HK40120861A (zh) Pcsk9抑制剂及其使用方法
HK40119387A (zh) Pcsk9抑制剂及其使用方法
HK40119389A (zh) Pcsk9抑制剂及其使用方法
HK40119391A (zh) Pcsk9抑制剂及其使用方法
TWI921300B (zh) Pcsk9抑制劑及其使用方法