CH630630A5 - Processes for preparing substituted 6-aryl-4H-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepines. - Google Patents

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CH630630A5
CH630630A5 CH327381A CH327381A CH630630A5 CH 630630 A5 CH630630 A5 CH 630630A5 CH 327381 A CH327381 A CH 327381A CH 327381 A CH327381 A CH 327381A CH 630630 A5 CH630630 A5 CH 630630A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno--[2,3-e]-l,4-diazepinen der Formel VII
worin Halj ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb 40
CH2-Hal2
(Vb),
(VII)
worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
Formel VI
50
und ihrer Säureadditionssalze.
In dieser Formel bedeuten:
Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff* oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 55 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylenkette verbunden, einen 5- oder ögliedrigen Ring;
R3 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine w-Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-60 gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder ögliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten, heterocyclischen Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann; und
65
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VII verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:
IIA
II
x"
"
0 = N
y
0—HO
'H
'HO
\
, 0 M S UH
0"" H
91
17
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Das übliche Verfahren zur Herstellung von Thieno-tri-azolo-diazepin führt, wenn man vom gleichen Ausgangsprodukt, nämlich einem 2-Halogenacetylamino-3-benzoylthio-phen der Formel I ausgeht, über das entsprechende Amin, Ringschluss zum Diazepinon, Aktivierung der Carbonyl-funktion und Umsetzung mit einem Hydrazinderivat zum Endprodukt. Obgleich bei dieser Synthese zwei Stufen weniger durchlaufen werden als bei dem erfindungsgemässen Verfahren, erbringt das letztere — bezogen auf die Gesamtsynthese — eine fast doppelt so hohe Ausbeute. Es wurde festgestellt, dass die Bildung des Triazolringes den entscheidenden Schritt in der Synthese des Endproduktes darstellt. Dieser Ringschluss verläuft am Oxazepinmolekül — vermutlich aus sterischen Gründen — spontan und in nahezu quantitativer Ausbeute, während die entsprechende Reaktion am Diazepinmolekül ein längere Behandlung, meist unter Erwärmen, erfordert.
Zur Synthese der Thieno-triazolo-diazepine wird zunächst ein Keton der Formel I
(II),
(I),
worin die Reste Rj bis R5 die oben angeführte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten, zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia
(die Reste Rj bis R5 und X haben die oben angegebene Bedeutung) reduziert, gegebenenfalls die Aminogruppe in ein Halogenatom umgewandelt bzw. die Acylgruppe abgespalten und anschliessend einer Ringschlussreaktion unterworfen.
Man erhält Thieno-oxazepine der Formel II
15
worin die Reste Rt bis R5 die angeführte Bedeutung besitzen.
Die Reduktion des Ketons der Formel I zum Carbinol der Formel Ia erfolgt erfindungsgemäss mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei nie-20 derer Temperatur, zwischen 0 und 10°C. Überraschenderweise findet hierbei kaum eine reduktive Abspaltung des Restes X bzw. eine hydrolytische Abspaltung des Restes -CO-CH2-X statt, während in anderen Lösungsmitteln, z.B. in einem niederen Alkohol, die Abspaltungsreaktionen die 25 Carbinolbildung überwiegen.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin X eine Aminogruppe bedeutet, wird zweckmässigerweise mit einem Ausgangsstoff durchgeführt, bei dem Rx nicht Wasserstoff bedeutet; anderenfalls wird bei der nachfolgenden Umso setzung des Aminocarbinols zum Halogencarbinol, die mit Hilfe von salpetriger Säure in stark halogenwasserstoffsaurer Lösung erfolgt, gleichzeitig eine Nitrogruppe eingeführt.
Bedeutet X eine Acyloxygruppe, so wird diese nach der Reduktion mit Natriumborhydrid mit starkem Alkali abge-35 spalten.
Der Umweg über ein funktionelles Derivat des Aminoketons erwies sich im vorliegenden Fall als notwendig, denn es stellte sich überraschenderweise heraus, dass im Gegen-*
satz zu den leicht reduzierbaren 2-Aminobenzophenonen 40 (siehe z.B. DE-OS 15 45 639) die entsprechenden 2-Amino-benzoylthiophene nicht direkt zu den Carbinolen reduziert werden können.
Die auf die oben beschriebene Weise erhaltenen Carbinole der Formel Ia sind im Gegensatz zu den hydrolyseempfind-45 liehen Ketoverbindungen der Formel I erstaunlicherweise äusserst stabil gegen Alkali, ein Umstand, durch den die hohen Ausbeuten bei der vorstehend beschriebenen Natriumborhydrid-Reduktion bedingt sind.
Der sich an die Reduktion anschliessende Ringschluss des 50 Carbinols der Formel Ia zum Oxazepin der Formel II wird im Falle X = Halogen im allgemeinen mit einem geeigneten Alkalialkoholat oder mit Natriumhydrid durchgeführt; bevorzugt werden für den Ringschluss Natriumisopropylat und Natrium-tert.-butylat. Als Lösungsmittel können Alko-55 hole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Inertlösungsmittel, wie Benzol und seine Homologen, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist abhängig von dem jeweils eingesetzten Ausgangsstoff und liegt zwischen 0°C und der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lö-60 sungsmittels.
Im Falle X = OH gelingt der Ringschluss mit den üblichen wasserabspaltenden Mitteln, wie Thionylchlorid, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Einführung der Reste Rj und/oder R2 kann bei ver-65 schiedenen Reaktionsstufen erfolgen. Falls Rt und/oder R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine Al-kylenkette bilden, werden die Reste zweckmässigerweise bereits beim Aufbau des Thiophenringes mitgebracht.
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18
Dagegen können Halogenatome sowohl bereits auf der Stufe des Acylaminoketons der Formel I oder aber in eine Verbindung der Formel II eingeführt werden. Die Halogenie-rung erfolgt in beiden Fällen innerhalb kurzer Zeit durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge des Halogens oder einer geeigneten Halogenverbindung, wie eines Sulfurylhalo-genids oder eines Halogensuccinimids oder dergleichen, in Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base, beispielsweise Pyridin. Die Reaktionstemperatur bei der Halogenierung liegt — je nach eingesetztem Ausgangsstoff und der angewandten Methode — zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Auf diese Weise kann auch ein Halogenatom neben einer bereits vorhandenen Alkylgruppe eingeführt werden. Ge-wünschtenfalls lässt sich auch ein zweites Halogenatom nach an sich geläufigen Methoden einführen (Ri und R2 = Halogen).
Die Ausgangsstoffe der Formel I sind literaturbekannt und können z.B. nach der in Monatsheften der Chemie, Band 104, (1973) Seite 704 angegebenen Methode erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II stellen Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch wertvoller substituierter Thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-l,4-diazepine der Formel VII dar, wie sie beispielsweise beschrieben sind in der CH-PS 611 900 sowie in der DE-OS 22 29 845.
Man erhält diese Endprodukte aus den oben genannten Zwischenprodukten durch Umsetzung mit einem Carbon-säurehydrazid, wobei das entsprechende Thieno-[2,3-e]-tri-azolo-[3,4-c]-4,l-oxazepin gebildet wird, Öffnen des Oxaze-pinringes mit Halogenwasserstoffsäuren, Überführung der so gebildeten 4-(3-Phenylhalogenmethyl)-thienyl-(2)-5-hy-droxymethyl-l,2,4-triazole in die entsprechenden 5-Halogen-methyl-Verbindungen, Ringschluss mit Ammoniak und Dehydrierung.
Die in den vorstehend genannten Schutzrechten erwähnten Thieno-triazolo-diazepine haben sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxioly- • tisch, spannungslösend und muskelralexierend wirksam er-5 wiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben ferner die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist daneben ihre ausserordentlich geringe Toxizität.
Die wie oben beschrieben erhaltenen Verbindungen der io Formel II werden einer Behandlung mit Phosphorpenta-sulfid im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diglyme oder Tetrahydrofuran, beispielsweise unter Zusatz eines Alkalicarbonats, Pyridins, oder ihren Mischungen unterworfen. Die dabei angewandten Temperaturen t5 können zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Dabei erhält man solche Verbindungen der Formel III
(III),
worin die Reste Rx bis R5 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine SH-Gruppe bedeutet.
35 Darüberhinaus kann X in Formel III auch noch eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
Sie stehen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden Thionoverbindungen:
R,
R.
Diese Verbindungen können, nachdem man sie mit Hilfe eines Metallierungsmittels, wie Natriummethylat oder Na-triumamid, in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden 60 Salzen umgesetzt hat, ohne vorherige Abtrennung in üblicher Weise mit Alkylierungsmitteln, wie z.B. Methyl- oder Alkyl-jodid, zu solchen Verbindungen der Formel III umgesetzt werden, bei denen X eine niedere Thioalkylgruppe bedeutet.
Solche Verbindungen der Formel III, worin X eine nie-65 dere Alkoxygruppe bedeutet, erhält man aus Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit einem Trialkyloxonium-fluorborat. Diese Verbindung, die man nach einem von H. Meerwein et al. im J. pr. Chem. (2), 147 (1937) 257 und 154
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(1939) 83 beschriebenen Verfahren aus Bortrifluorid-Ätherat und Epichlorhydrin erhält, wird in situ mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Als Lösungsmittel sind insbesondere Äther oder Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, geeignet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Verbindungen der Formel III mit X = Halogen werden hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Phosphorpentahalogenid, vorzugsweise mit Phos-phorpentachlorid, zweckmässig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen —50 und +50°C. Das erhaltene Imidchlorid kann in situ mit Verbindungen der Formel IV zum Triazolo-thieno-oxazepin der Formel V umgesetzt werden. In speziellen Fällen ist jedoch die Halogenverbindung auch isolierbar.
Verbindungen der Formel III werden nun mit einer Verbindung der Formel IV
R3—CO—NH—NH2 (IV),
worin R3 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine 03-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder ögliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgrupe substituiert sein kann, bedeutet, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel V
R.
1
"2
worin die Reste Rt bis R5 die angegebene Bedeutung besitzen, erhalten wird.
Diese Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, oder Mischungen dieser Lösungsmittel, ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Poly-phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden; das bei der Reaktion entstehende Zwischenprodukt der Formel IIIc
IH-HH-COR
R
1
R
2
(IIIc);
worin die Reste Rj bis R5 die angeführte Bedeutung besitzen, wird hierbei nicht isoliert.
Ausgehend von Thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxaze-pinen der Formel V erhält man die Thieno-triazolo-diazepine der Formel VI gemäss folgendem Schema:
î
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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20
(V)
R,
R,
Rr-^f N
s5 V "
■CH2-Hal2
R5-r^
(Va)
CH-Hal,
Rr
R/
R.
(Vb)
R-,
R,
InL N—(/
-CH-NH
Rr
■R/
(VI)
Hierbei wird zunächst der Oxazepinring einer Verbindung der Formel V durch Behandlung mit vorzugsweise starker Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure am Sauerstoffatom aufgespalten.
Dazu genügt es im allgemeinen, eine Verbindung der Formel V in einer stark salz- oder bromwasserstoffsauren Lösung einige Minuten bis einige Stunden bei Raumtemperatur stehen zu lassen. Das sich bei dieser Reaktion bildende Hydrohalogenid einer Verbindung der Formel Va wird mit einem nicht Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, im allgemeinen in der Kälte aus der Reaktionslösung extrahiert und — zweckmässigerweise nach Eindampfen der Extraktionslösung — mit einem Phosphor- oder
55 Schwefelhalogenid, wie Thionylchlorid oder Phosphortri-bromid, versetzt. Die Reaktionstemperatur liegt hier vorteilhaft zwischen 0 und 40°C — vorzugsweise bei ca. 20°C.
Im allgemeinen wird nach dem Abdestillieren des überschüssigen Halogenids und gegebenenfalls des noch vorhan-60 denen Lösungsmittels der Rückstand, bestehend aus einem Dihalogenid der Formel Vb mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen, wie Urotropin, umgesetzt. Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Ammoniak eignen sich niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan, 65 Tetrahydrofuran oder Inertkohlenwasserstoffe, wie Benzol und seine Homologen; aber auch flüssiger Ammoniak kann zur Reaktion verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft zwischen 0°C und dem Siedepunkt des ver-
21
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wendeten Lösungsmittels; bevorzugt wird die Reaktion jedoch im Autoklaven durchgeführt. Man erhält die Verbindungen der Formel VI in ausgezeichneter Ausbeute.
Die Dehydrierung der Verbindungen der Formel VI zu den Endprodukten der Formel VII erfolgt im allgemeinen unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel, wie z.B. von Halogenen, oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines Bichromats oder eines Permanganats. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform,
oder Methylenchlorid genannt; zweckmässigerweise setzt man bei dieser Reaktion zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin, zu.
Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Bedeutet in einer Verbindung der Formel VI R3 ein Wasserstoffatom, so kann bei der Umsetzung mit Chlor oder Brom sowohl das Endprodukt der Formel VII mit R3 = Wasserstoff, als auch — bei Verwendung eines Überschusses an dem betreffenden Halogen — ein Endprodukt der Formel VII mit R3 = Chlor oder Brom erhalten werden.
Die Endprodukte der Formel VII können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die Endprodukte der Formel VII sowie ihre Säureadditionssalze besitzen eine ausgeprägte antikonvulsive, anxioly-tische und antiagressive Wirkung im Dosisbereich von 0,1 bis 3 mg/kg bei sehr geringer Toxizität.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]--thieno-[2,3-e ]-l,4-diazepin a, a) 1 Mol = 314 g 2-Chloracetylamino-3-(o-chlor-benzoyl)-thiophen werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter kräftigem Rühren während einer Stunde mit 36 g pulverisiertem Natriumborhydrid versetzt. Anschliessend giesst man in 2 1 Eiswasser, wobei ein schmieriger Niederschlag entsteht. Man dekantiert die Wasserphase ab, wäscht die Schmiere noch 2-3 mal mit Wasser aus und nimmt sie in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen der Methylenchloridphase und Eindampfen erhält man 300 g öl, das allmählich erstarrt und aus Methanol-Äther umkristallisiert wird.
Man erhält 294 g (93,1% d.Th.) 2-Chloracetylamino-3--[(o-chlorphenyl)-hydroxymethyl]-thiophen vom Fp. 118 bis 120°C.
Zum Ringschluss kann aber auch das Öl direkt eingesetzt werden.
ß) 0,8 Mol = 253 g 2-Chloracetylamino-3-[(o-chlor-phenyl)-hydroxymethyl]-thiophen, gelöst in 200 ml Isopro-panol, werden in eine siedende Lösung von 52 g (2,25 Mol) Natrium in 1,8 1 Isopropanol eingetragen und 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man giesst anschliessend die bräunliche Suspension in 1,5 1 Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschliessend löst man den feuchten Rückstand in 2 1 Methylenchlorid, trocknet mit Magnesiumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rück-5 stand aus Methanol um.
Man erhält 242 g (87 % d.Th.) 5-(o-Chlorphenyl)-thieno--[2,3-e]-4,l-oxazepinon-(l) vom Fp. 175-176°C.
b) 0,1 Mol = 27,9 g 5-(o-Chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]--4,l-oxazepinon-(l) werden in 300 ml Chloroform und 8,5 ml io Pyridin gelöst. Bei Raumtemperatur gibt man während 10 bis 15 Minuten eine Lösung von 5,5 ml Brom in 50 ml Chloroform zu. Es tritt sofort Entfärbung ein. Die Titelverbindung fällt aus. Sie wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
15 Die Ausbeute an 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]--4,1-oxazepinon beträgt 30 g (83% d.Th.) vom Fp. 178 bis 180°C (Zers.).
c, a) 0,1 Mol = 35,8 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno--[2,3-e]-4,l-oxazepinon werden mit 350 ml Diglyme, 24 g
20 P2S5 und 19 g NaHC03 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Anschliessend giesst man auf ca. 11 Eiswasser, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Man erhält 37 g = 99% d.Th. 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-25 -thieno-[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thion vom Fp. ab 200°C (Zers.).
ß)-0,l Mol = 37,5 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno--[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thion werden in 370 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach 30 5 Minuten ist bei Raumtemperatur die Umsetzung abgeschlossen. Man dampft die Lösung ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet die abgetrennte Methylenchloridphase und dampft ein. Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol aufgenommen 35 und mit 50 ml o-Essigsäuretriäthylester versetzt. Man kocht 30 Minuten unter Rückfluss, dampft im Vakuum ein und bringt den Rückstand mit Äther zur Kristallisation.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno--[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxazepin: 34,5 g = 87% d.Th. 40 vom Fp. 146-148°C.
d, a) 0,1 Mol = 39,6 g 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-me-thyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxazepin vom Fp. 146 bis 148°C werden in 250 ml konz. Bromwasserstoffsäure suspendiert. Sobald eine klare Lösung eingetreten ist (nach
4S 15-20 Minuten), verdünnt man mit 300 ml Eiswasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 52 g 3-Methyl-4-[3--(o-chlorphenyl-brommethyl)-5-brom-thienyI-(2)]-5-hydroxy-50 methyl-l,2,4-triazol-Hydrobromid (94% d.Th.) vom Fp. 200°C (Zers.).
ß) 0,05 Mol = 27,9 g des Hydrobromids werden mit 100 ml Thionylchlorid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das überschüssige Thionylchlorid 55 im Vakuum destilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit Eiswasser und verdünntem Ammoniak gewaschen. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
Ausbeute: 24,2 g 3-Methyl-4-[3-(o-chlorphenyl-brom-60 methyl)-5-brom-thienyl(2)]-5-chlormethyl-l,2,4-triazol vom Fp. 167-169°C.
Y) 12,4 g dieser Verbindung werden in 270 ml Methanol gelöst und 100 ml flüssiger Ammoniak zugegeben. Anschliessend erhitzt man 30 Minuten auf 100°C im Autoklaven. Das 65 Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Me-thylenchlorid-Phase getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
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22
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno--[2,3-e]-triazolo-[3,4-cl-5,6-dihydro-l,4-diazepin: 9,0 g = 91% d.Th. vom Fp. 160-162°C.
e) 39,5 g = 0,1 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl--4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin vom Fp. 162°C werden in 500 ml Methylenchlorid und 15 ml Pyridin gelöst und die Lösung innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur mit 10 ml Brom in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die sich sofort entfärbende Lösung wird 30 Minuten gerührt, anschliessend mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin: 36,9 g = 94% d.Th. vom Fp. 208-210°C.
Sehr gute Ausbeuten werden auch erhalten, wenn man die Dehydrierung mit Kaliumpermanganat analog Beispiel 3 durchführt.
Beispiel 2
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-[tetrahydropyranyl-(4)]-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin
0,01 Mol = 3,74 g des nach Beispiel 1 c, a) erhaltenen 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno- [2,3-e] -4, l-oxazepin-2-thions werden mit 100 ml Dioxan und 1,5 g Tetrahydropyran-4-car-bonsäurehydrazid 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 c, ß) aufgearbeitet.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-[tetrahydro-pyranyl-(4)] -thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepin: 2,7 g (58% d.Th.) vom Fp. 182-184°C.
Analog der in Beispiel 1 d) und 1 e) beschriebenen Arbeitsweisen erhält man über das 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-- [tetrahydropyranyl-(4)] -thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -5,6--dihydro-l,4-diazepin vom Fp. 174-175°C die Titelverbindung in einer Ausbeute von 98% d.Th. (Fp. 257-258°C).
Beispiel 3
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-4H-s-triazolo--[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l ,4-diazepin
4,65 g = 0,01 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclo-hexyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4--diazepin vom Fp. 192°C, hergestellt aus 7-Brom-5-(o-chlor-phenyl)-thieno-[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thion (Beispiel 1 c, a),
Fp. 200°C) über 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl--thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin (analog Beispiel 1 c, ß), Fp. 172-174°C) auf dem in Beispiel 1 d, a) - y) beschriebenen Weg, werden in 100 ml über KMn04 destillier-5 tem Aceton gelöst. In der Siedehitze fügt man unter Rühren zunächst 3 g Natriumbichromat in 15 ml Wasser und anschliessend 2 ml 20%ige Schwefelsäure zu und lässt 30 Minuten weiterkochen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit etwas Wasser verdünnt, ammoniakalisch io gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rohprodukt, das man aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,1 g = 88% d.Th. vom Fp. 190-192°C.
Anstelle von Natriumbichromat kann für die Dehydrie-u rung auch Kaliumpermanganat benutzt werden. Man verfährt dann wie folgt:
4,65 g = 0,01 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclo-hexyl-4H-s-triazolo- [3,4-c] -thieno- [2,3-e] -5,6-dihydro-1,4--diazepin werden in einer Mischung von 50 ml Aceton und 2o 50 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 1,4 g fein pulverisiertes KMn04 in einer Portion zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Er scheidet sich Braunstein ab. Nach dem Absaugen über Kieselgur wird das hellgelbe Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. 25 Man erhält 4 g = 86% d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 190-192°C.
Beispiel 4
1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-30 -[2,3-e]-l,4-diazepin
3,8 g = 0,01 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-tri-azolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin vom Fp. 178°C, hergestellt aus 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-35 -[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thionüber das 8-Brom-6-(o-chlor-phenyl)-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin (Fp. 182°C) analog Beispiel 1 d, a) - y)> werden in 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin gelöst. Während 10 Minuten fügt man 1,5 ml Brom in 15 ml Methylenchlorid zu und 40 kocht anschliessend 30 Minuten unter Rückfluss.
Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Konzentrat gibt man auf eine Si02-Säule und eluiert mit Methylenchlorid, dem man 2% Methanol zugesetzt hat.
45 Die erste Hauptfraktion enthält 4,2 g der Titel Verbindung vom Fp. 209-210°C = 92% d.Th.
23 630630
Analog den aufgeführten Beispielen wurden folgende Endprodukte über die .angegebenen Zwischenprodukte hergestellt:
Fp. °C Fp. °C Fp. °C Fp. °C
Ri R2 R3 R4 R5 Zwischen- Zwischen- Zwischen- Endprodukt VII
Produkt II produkt V produkt VI
Br h
ch3
Br h
176 (Zers.)
137-139
171-173
205-206
cl h
ch3
Cl h
223-225
124-126
131-133
204-206
Br h
ch3
F
h
145-150 (Zers.)
170-171
180-182
208-210
c2h5
h ch3
Cl h
148-150
90
120-122
144-146
ch2-ch2
-ch2-ch2
ch3
Cl h
263-264
189-190
219-220
203-205
Br h
ch3
Cl h
178-180
146-148
160-162
208-210
Br h
Cl h
178-180
172-1774
190-192
190-192
Br h
O
Cl h
178-180
182-184
174-175
257-258
Br h
■A
Cl h
178-180
169-170
156-158
212-214
Br h
h
Cl h
178-180
182
176-178
198-200
Br h
-ch2-oh
Cl h
178-180
198
205-206
224-225
Br h
Br
Cl h
178-180
135-137
135-137 (Zers.)
209-210
v

Claims (18)

  1. 630630
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    (VII),
    15 reduziert, anschliessend die Acylgruppe abspaltet und mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    worin
    Rj und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylengruppe verbunden, einen 5- oder 6gliedrigen Ring;
    Rs Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, w-Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten heterocycli-schen Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist; und
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    (II)
    überführt, diese durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid in eine Verbindung der Formel III
    (HI),
    (I),
    worin Xt eine Gruppe -SH bedeutet, überführt, die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    50
    R3—CO—NH—NH2
    (IV)
    zu einer Verbindung der Formel V
    worin X eine Acyloxygruppe bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia
    (V)
    3
    630630
    umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va mei la Natriumisopropylat oder Natrium-tert.-butylat verwendet.
  2. 3. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazoIo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    -OH
    (Va),
    worin Halj ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    (VII),
    CH2-Hal2
    (Vb),
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der Formel VI
    worin
    25 Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylengruppe verbunden, einen 5- oder ógliedrigen Ring;
    R3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl 3o mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, w-Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder ógliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am 35 Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist; und
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen 40 Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    R,
    worin X eine Aminogruppe bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei 60 Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureaddi- 65 tionssalze überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man als Cyclisierungsmittel für die Verbindung der For-
    630630
    4
    N — CO — CH,
    worin Xi eine Gruppe -SH bedeutet, überführt, die so erhal-■jr tene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    R,—CO—NH—NH,
    zu einer Verbindung der Formel V
    (IV)
    (Ia)
    10
    reduziert, anschliessend die Aminogruppe mit Hilfe von salpetriger Säure in stark halogenwasserstoffsaurer Lösung in ein Halogenatom umwandelt und die erhaltene Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    15 R
    20
    25
    (V)
    umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes (II) aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va
    überführt, diese durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid in eine Verbindung der Formel III
    -OH
    (Va),
    (HI), 45
    worin Halj ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwef elhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    CH2-Hal2
    (Vb),
    -CH-Hal1
    65
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
    Formel VI
    5
    630630
    R-,
    R,
    (I),
    15
    worin X ein Halogenatom bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel für die Verbindung der Formel Ia Natriumisopropylat oder Natrium-tert.-butylat verwendet.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-t3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    ' ).
    N V
    35 reduziert, anschliessend mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    (VII),
    worin
    Rj und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylengruppe verbunden, einen 5- oder 6gliedrigen Ring;
    R3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, w-Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist; und
    R4 und Rä, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    (II)
    überführt, diese durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid in eine Verbindung der Formel III
    (III),
    630630
    6
    worin X! eine Gruppe -SH bedeutet, überführt, die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    R3—CO—NH—NH2
    (IV)
    zu einer Verbindung der Formel V
    5 R,
    io R,
    (V) «5
    (VI)
    umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepin-ringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va
    20 umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 25 dass man als Cyclisierungsmittel für die Verbindung der Formel Ia Natriumisopropylat oder Natrium-tert.-butylat verwendet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    30
    -OH
    (Va),
    worin Halj ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    40 R
    (VII),
    45
    worin die Symbole R1; R2, R3, R4 und R5 die in Patentan-50 spruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    CH2-Hal2
    55
    (Vb),
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
    Formel VI
    60
    65
    7
    630630
    worin X eine Acyloxygruppe bedeutet, mittels Natriumbor- worin X2 eine Gruppe O-Alkyl bedeutet, überführt, die so hydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia ®-s CO NH NH2 (IV)
    5
    H zu einer Verbindung der Formel V
    (V)
    reduziert, anschliessend die Acylgruppe abspaltet und durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    25 umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va
    überführt, diese durch Behandeln mit einem Trialkyloxo-niumfluorborat in eine Verbindung der Formel lila
    -OH
    (Va),
    45 worin Halj ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser michbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    (lila),
    50
    55
    ,N
    N
    .N-
    //
    CH2-Hal2
    R,
    CH-Hal,
    (Vb),
    60
    65
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
    Formel VI
    630630
    8
    Rh worin X eine Aminogruppe bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia
    CO — CH.
    (VI) io
    (Ia)
    umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel Natriumisopropylat oder Natrium-tert.-butylat verwendet.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    20
    reduziert, anschliessend die Aminogruppe mit Hilfe von salpetriger Säure in stark halogenwasserstoffsaurer Lösung in ein Halogenatom umwandelt und die erhaltene Verbindung 25 mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    (VII),
    (II)
    überführt, diese durch Behandeln mit einem Trialkyloxo-45 niumfluorborat in eine Verbindung der Formel lila worin die Symbole R1: R2, Rs, R4 und R5 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren phy- 50 siologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    (lila),
    worin X2 eine Gruppe O-Alkyl bedeutet, überführt, die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    R3—CO—NH—NH2
    (IV)
    zu einer Verbindung der Formel V
    9
    630630
    5 R-,
    (V)
    umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va io R0 ^ i; (VI)
    *x
    R~
    15
    20 umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-25 -s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    (Va)
    worin Halt ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    (VII),
    CH2-Hal2
    (Vb).
    45 worin die Symbole Rx, R2, R3, R4 und R5 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    N _ CO — CH,
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
    Formel VI
    (I),
    65 worin X ein Halogenatom bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia
    630630
    10
    N — CO — CH.
    worin X2 eine Grappe O-Alkyl bedeutet, überführt, die so j erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    R„—CO—NH—NH,
    zu einer Verbindung der Formel V
    (IV)
    (Ia)
    reduziert und anschliessend mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    (V)
    25 umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halo-(II) genwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va
    30
    überführt, diese durch Behandeln mit einem Trialkyloxonium- 35 fluorborat in eine Verbindung der Formel lila
    40
    -OH
    (Va),
    (Illa),
    45 worin Halt ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    50
    .N
    R-,
    N
    N
    55
    60
    CH2-Hal2
    (Vb),
    CH-Hal,
    R,
    65
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
    Formel VI
    11
    630630
  11. R.
    R,
    (VI) 10
    15
    umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  12. 11. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII 25
    reduziert, anschliessend die Acylgruppe abspaltet und durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    (II)
    (VII), 35
    überführt, diese durch Behandeln mit einem Phosphorpenta-halogenid in eine Verbindung der Formel Illb worin die Symbole Rt, R2, R3, R4 und R5 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    (Illb),
    worin X3 eine Gruppe Hai bedeutet, überführt, die so er-55 haltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    R3—CO—NH—NH2
    (IV)
    zu einer Verbindung der Formel V
    worin X eine Äeyloxygruppe bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia
    65
    630630
    12
    (V)
    io
    R,
    R,
    umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va
    (VI)
    -OH
    (Va),
    15
    umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII
    20 dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  13. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel Natriumisopropylat oder
    25 Natrium-tert.-butylat verwendet.
  14. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Reaktion einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel Illb als Phosphor-pentahalogenid Phosphorpentachlorid verwendet.
    30 14. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    worin Halx ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    Rz— N
    CH2-Hal2
    R£
    CH-Hal,
    -<y
    (Vb),
    (VII),
    50
    worin die Symbole Rw R2, Rs, R4 und R5 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, das man eine Verbindung der Formel I
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
    Formel VI
    (I),
    13
    630630
    worin X eine Aminogruppe bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia
  15. CH.
    X R
    10
    (Ia)
    15
    (V)
    umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes 20 aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va reduziert, anschliessend die Aminogruppe mit Hilfe von salpetriger Säure in stark halogenwasserstoffsaurer Lösung in ein Halogenatom umwandelt und diese Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II 25
    30 £.
    (II)
    35
    (Va),
    worin Hali ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so 40 gebildete Dihalogenverbindung der Formel Vb
    überführt, diese durch Behandeln mit einem Phosphorpenta-halogenid in eine Verbindung der Formel Illb
    R,
    45
    5oR2
    s?
    !n
    .N
    N
    CH2-Hal2
    (Vb),
    CH-Hal,
    (iiib),
    55
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der
    Formel VI
    60
    worin X3 eine Gruppe Hai bedeutet, überführt, die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    65
    R3—CO—NH—NH2 (IV)
    zu einer Verbindung der Formel V
    630630
    14
    R-,
    worin X ein Halogenatom bedeutet, mittels Natriumborhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zum entsprechenden Carbinol der Formel Ia
    (VI) io umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII 20 dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  16. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel Natriumisopropylat 25 oder Natrium-tert.-butylat verwendet.
  17. 16. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    /N .
    reduziert, anschliessend mit einem Cyclisierungsmittel in eine Verbindung der Formel II
    (VII),
    (II)
    40
    überführt, diese durch Behandeln mit einem Phosphorpenta-halogenid in eine Verbindung der Formel Illb
    45
    worin die Symbole R1; R2, R3, R4 und R5 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch 50 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    CO — CH2 - X
    55
    (I), 60
    (Illb),
    worin X3 eine Gruppe Hai bedeutet, überführt, die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV
    65
    R,—CO—NH—NH,
    (IV)
    zu einer Verbindung der Formel V
    15
    630630
    R-,
    (V)
    io R,
    15
    umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel Va 20
    (VI)
    25
    -OH
    umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  18. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel Natriumisopropylat oder Natrium-tert.-butylat verwendet.
    (Va),
    30
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