CH627181A5 - Process for the preparation of substituted 6-aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]-1,4-diazepines - Google Patents

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CH627181A5
CH627181A5 CH901976A CH901976A CH627181A5 CH 627181 A5 CH627181 A5 CH 627181A5 CH 901976 A CH901976 A CH 901976A CH 901976 A CH901976 A CH 901976A CH 627181 A5 CH627181 A5 CH 627181A5
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formula
compound
vii
hydrogen
halogen
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CH901976A
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Karl-Heinz Dr Weber
Adolf Dr Bauer
Adolf Dr Langbein
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Boehringer Sohn Ingelheim
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno--[2,3-e]-l,4-diazepinen der Formeln VII und VII a i /
N V
20 und ihrer Säureadditionssalze.
In diesen Formeln bedeuten:
Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Al-25 kylenkette verbunden, einen 5- oder 6gliedrigen Ring; R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine w-Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen-30 Stoffatomen oder einen 5- oder 6gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann;
35 R3' ein Chlor- oder Bromatom; und
R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Das erfindungsgemässe Verfahren ist im kennzeichnenden Teil der Ansprüche 1 und 6 definiert.
40 Die Herstellung der Verbindungen der Formel VII verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:
45
(VII) 50
55
60
65
. V
VII
Die erfindungsgemäss erhältlichen. Thieno-triazolo-diaze-pine haben sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und muskelrelaxierend wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben ferner die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist daneben ihre ausserordentlich geringe Toxizität.
Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel V, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wird eine Verbindung der Formel V, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, bromiert oder chloriert. Die Halogenierung erfolgt vorteilhaft in Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl-formamid, oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, oder aber mittels eines Halogensuccinimides. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des R eaktionsgemisches.
Ausgehend von Thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxaze-pinen der Formel V erhält man die Thieno-triazolo-diazepine 50 der Formel VI gemäss folgendem Schema:
55
60
65
627 181
6
(V)
"x
R,
R-,
CH2-Hal2
(Vb)
R-,
R,
(Va)
N,
T
\CH-NH
-R/
(VI)
Hierbei wird zunächst der Oxazepinring einer Verbindung der Formel V durch Behandlung mit vorzugsweise starker Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure am Sauerstoffatom aufgespalten.
Dazu genügt es im allgemeinen, eine Verbindung der Formel V in einer stark salz- oder bromwasserstoffsauren Lösung einige Minuten bis einige Stunden bei Raumtemperatur stehen zu lassen. Das sich bei dieser Reaktion bildende Hydrohalo-genid einer Verbindung der Formel V a wird mit einem nicht Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, im allgemeinen in der Kälte aus der Reaktionslösung extrahiert und — zweckmässigerweise nach Eindampfen der Extraktionslösung — mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid,
55 wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, versetzt Die Reaktionstemperatur liegt hier vorteilhaft zwischen 0 und 40°C — vorzugsweise bei ca. 20°C.
Im allgemeinen wird nach dem Abdestillieren des überschüssigen Halogenids und gegebenenfalls des noch vorhan-60 denen Lösungsmittels der Rückstand, bestehend aus einem Dihalogenid der Formel V b mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen, wie Urotropin, umgesetzt Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Ammoniak eignen sich niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, 65 Dioxan, Tetrahydrofuran oder Inertkohlenwasserstoffe, wie Benzol und seine Homologen; aber auch flüssiger Ammoniak kann zur Reaktion verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft zwischen 0°C und dem Siedepunkt des
7
62718
verwendeten Lösungsmittels; bevorzugt wird die Reaktion jedoch im Autoklaven durchgeführt. Man erhält die Verbindungen der Formel VI in ausgezeichneter Ausbeute.
Die Dehydrierung der Verbindungen der Formel VI zu den Endprodukten der Formel VII erfolgt im allgemeinen unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel, wie z.B. von Halogenen, oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines Bichromats oder eines Permanganats. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder Methylenchlorid genannt; zweckmässigerweise setzt man bei dieser Reaktion zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin, zu.
Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Bedeutet in einer Verbindung der Formel VI R3 ein Wasserstoffatom, so kann bei der Umsetzung mit Chlor oder Brom sowohl das Endprodukt der Formel VII mit R3 = Wasserstoff, als auch — bei Verwendung eines Überschusses an dem betreffenden Halogen — ein Endprodukt der Formel VII mit R3 = Chlor oder Brom erhalten werden.
Die Endprodukte der Formeln VII und VII a können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfamin-säure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die Endprodukte der Formeln VII und VII a sowie ihre Säureadditionssalze besitzen eine ausgeprägte antikonvulsive, anxiolytische und antiagressive Wirkung im Dosisbereich von 0,1 bis 3 mg/kg bei sehr geringer Toxizität.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]--thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin a, a) 0,1 Mol = 39,6 g 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-me-thyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxazepin vom Fp. 146 bis 148°C werden in 250 ml konz. Bromwasserstoffsäure suspendiert. Sobald eine klare Lösung eingetreten ist (nach 15-20 Minuten), verdünnt man mit 300 ml Eiswasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 52 g 3-Methyl-4-[3--(o-chlorphenyl-brommethyl)-5-brom-thienyl-(2)]-5-hydroxy-methyl-l,2,4-triazol-Hydrobromid (94% d.Th.) vom Fp. 200°C (Zers.).
ß) 0,05 Mol = 27,9 g des Hydrobromids werden mit 100 ml Thionylchlorid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Anschliessend wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum destilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit Eiswasser und verdünntem Ammoniak gewaschen. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
Ausbeute: 24,2 g 3-Methyl-4-[3-(o-chlorphenyI-bromme-thyl)-5-brom-thienyl-(2)]-5-chlormethyl-l,2,4-triazol vom Fp. 167-169°C.
Y) 12,4 g dieser Verbindung werden in 270 ml Methanol gelöst und 100 ml flüssiger Ammoniak zugegeben. Anschliessend erhitzt man 30 Minuten auf 100°C im Autoklaven. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylenchlorid-Phase getrocknet, eingedampft und der Rück-5 stand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno--[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-5,6-dihydro-l,4-diazepin: 9,0 g = 91 % d. Th. vom Fp. 160-162°C.
b) 39,5 g = 0,1 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyI)-l-methyl-jo -4H-s-triazolo- [3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-1,4-diazepin vom Fp. 162°C werden in 500 ml Methylenchlorid und 15 ml Pyridin gelöst und die Lösung innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur mit 10 ml Brom in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die sich sofort entfärbende Lois sung wird 30 Minuten gerührt, anschliessend mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyI)-l-methyl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin: 36,9 g = 94% 20 d. Th. vom Fp. 208-210°C.
Sehr gute Ausbeuten werden auch erhalten, wenn man die Dehydrierung mit Kaliumpermanganat analog Beispiel 3 durchführt.
25 Beispiel 2
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-[tetrahydropyranyl-(4)]--4H-s-triazolo-[3,4-c ]-thieno-[2,3-e ]-l ,4-diazepin
Ausgehend von 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-[tetrahydro-30 pyranyl-(4)]-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxazepin vom Fp. 182-184°C, erhält man analog der in Beispiel la) und lb) beschriebenen Arbeitsweisen über das 8-Brom-6-(o-chlorphe-nyl)-l- [tetrahydropyranyl-(4)] -thbno- [2,3-e] -triazolo-[3,4-c] --5,6-dihydro-l,4-diazepin vom Fp. 174-175°C die Titelver-35 bindung in einer Ausbeute von 98% d. Th. (Fp. 257-258°C).
Beispiel 3
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-4H-s-triazolo--[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin
40
4,65 g = 0,01 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclo-hexyl-4H-s-triazolo- [3,4-c] -thieno- [2,3-e] -5,6-dihydro-1,4--diazepin vom Fp. 192°C, hergestellt aus 7-Brom-5-(o-chlor-phenyl)-thieno-[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thion, (Fp. 200°C) über 45 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-thieno-[2,3-e]-tri-azoIo-[3,4-c]-4,l-oxazepin, (Fp. 172-174°C) auf dem in Beispiel la, a) - y) beschriebenen Weg, werden in 100 ml über KMn04 destilliertem Aceton gelöst In der Siedehitze fügt man unter Rühren zunächst 3 g Natriumbichromat in 15 ml 50 Wasser und anschliessend 2 ml 20% ige Schwefelsäure zu und lässt 30 Minuten weiterkochen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit etwas Wasser verdünnt, am-moniakalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungs-55 mittels hinterbleibt ein Rohprodukt, das man aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,1 g = 88% d. Th. vom Fp. 190-192°C.
Anstelle von Natriumbichromat kann für die Dehydrierung auch Kaliumpermanganat benutzt werden. Man verso fährt dann wie folgt:
4,65 g = 0,01 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclo-hexyl-4H-s-triazolo- [3,4-c] -thieno- [2,3-e] -5,6-dihydro-1,4--diazepin werden in einer Mischung von 50 ml Aceton und 50 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 1,4 g fein pulverisier-65 tes KMn04 in einer Portion zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Es scheidet sich Braunstein ab. Nach dem Absaugen über Kieselgur wird das hellgelbe Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
627181
Man erhält 4 g = 86% d. Th. der Titelverbiüdung vom Fp. 190-192°C.
Beispiel 4
l,8-Dibrom-6-( o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]--thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin
3,8 g = 0,01 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-tri-azolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin. vom Fp. 178°C, hergestellt aus 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno--[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thion über das 8-Brom-6-(o-chlor-
Analog den aufgeführten Beispielen wurden folgende Endprodukte über die angegebenen Zwischenprodukte hergestellt:
Ri
Ra
Rs
Ri
Rs
Fp. °C Zwischenprodukt V
Fp. °C Zwischenprodukt VI
Fp. °C En Produkt Y
Br h
- ch3
Br h
137 - 139
171 - 173
205 - 206
CI
h ch3
Cl h
124-126
131 - 133
204 - 206
Br h
ch3
F
h
170 -171
180 -182
208 - 21C
c2hs h
ch3
Cl h
90
120 -122
144 - 146
1
ch2-ch2
1
s -ch2-ch2
ch3
CI
h
189 -190
219 - 220
203 - 205
Br h
ch3
Cl h
146 -148
160 - 162
208 - 210
Br h
Cl h
172 -174
190-192
190 - 192
Br h
o
Cl h
182 - 184
174 - 175
257 - 258
Br h
"d
Cl h
169 -170
156 -158
212-214
Br h
h
CI
h
182
176 -178
198 - 200
Br h
-ch2-oh
CI
h
198
205 - 206
224 - 225
Br h
Br
Cl h
135 -137
135 -137 (Zers.)
209-210
8
phenyl)-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxazepin (Fp. 182°C) analog Beispiel la, a), - y), werden in 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin gelöst Während 10 Minuten fi man 1,5 ml Brom in 15 ml Methylenchlorid zu und kocht 5 anschliessend 30 Minuten unter Rückfluss.
Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrc net und eingedampft. Das Konzentrat gibt man auf eine Si02-Säule und eluiert mit Methylenchlorid, dem man 2% Methanol zugesetzt hat io Die erste Hauptfraktion enthält 4,2 g der Titelverbindur vom Fp. 209-210°C = 92% d. Th.
v

Claims (10)

  1. 627181
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel für die Dehydrierung der Verbindung der Formel VI ein Halogen verwendet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII
    N (/
    10
    (VII),
    IS
    CH2-OH
    (Va),
    R.
    worin
    Rx und R2j die gleich oder verschieden sind, jeweils Was- • serstoff, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylengruppe verbunden, einen 5- oder 6gliedrigen Ring;
    Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, w-Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Al-kylgruppe substituiert ist; und R4 und Rs, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, sowie von deren physiologisch imbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    20 worin Halx ein Halogenatom bedeutet, mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel V b
    H2-Halè
    (V b)
    40
    worin Hal2 ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der 45 Formel VI
    (V) 50
    mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoff-atom des Oxepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalo-genid der Formel V a
    55
    60
    (VI)
    65 umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VI" dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel für die Dehydrierung der Verbindung der Formel VI eine Verbindung der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans verwendet.
    3
    627181
  4. 4
    (VII a) io
    15
    (VII a)
    dehydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalibichromat verwendet
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalipermanganat verwendet.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung substituierter 6-Aryl-4H-s--triazolo-[3,4-cj-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepine der Formel VII a io lì
    V
    i //
    N CS
    CH2-0H
    (Va')
    20
    (VII à),
    mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand mit einem Phosphor- oder Schwefel-halogenid versetzt, die so gebildete Dihalogenverbindung der Formel V b'
    25
    30
    worin
    Rx und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylengruppe verbunden, einen 5- oder ögliedrigen Ring;
    R4 und Rs, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; und R3' ein Chlor- oder Bromatom darstellt,
    bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    35 R
    40
    hT2-Hal2
    (Vb')
    45 mit Ammoniak oder einem Ammoniak liefernden Stoff zu einer Verbindung der Formel VI'
    50
    (V)
    worin R3 Wasserstoff bedeutet, chloriert oder bromiert, die so erhaltene Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure am Sauerstoffatom des Oxazepinringes aufspaltet, das erhaltene Hydrohalogenid der Formel V a'
    55
    60
    65
    (VI')
    umsetzt, diese zur entsprechenden Verbindung der Formel VII a
    627181
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel für die Dehydrierung der Verbindung der Formel VI ein Halogen, verwendet.
  8. 8. Verfahren üach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel für die Dehydrierung der Verbindung der Formel VI eine Verbindung der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans verwendet
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalibichromat verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalipermanganat verwendet.
CH901976A 1975-07-16 1976-07-14 Process for the preparation of substituted 6-aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]-1,4-diazepines CH627181A5 (en)

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DE2531678A DE2531678C3 (de) 1975-07-16 1975-07-16 Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19752531677 DE2531677A1 (de) 1975-07-16 1975-07-16 Neue thieno-4,1-oxazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE19752531679 DE2531679A1 (de) 1975-07-16 1975-07-16 Neue thieno- eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -triazolo- eckige klammer auf 3,4-c eckige klammer zu -4,1-oxazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2533924A DE2533924C3 (de) 1975-07-30 1975-07-30 Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen

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