CH631987A5 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octan-2-carbonsaeure-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octan-2-carbonsaeure-derivaten. Download PDF

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CH631987A5
CH631987A5 CH1097077A CH1097077A CH631987A5 CH 631987 A5 CH631987 A5 CH 631987A5 CH 1097077 A CH1097077 A CH 1097077A CH 1097077 A CH1097077 A CH 1097077A CH 631987 A5 CH631987 A5 CH 631987A5
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oxo
cis
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carboxylic acid
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    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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Description

631 987
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
h
AcNH-
H
I
i
N
P"XR3
(i)
V
cooh in der Ac einen Acylrest einer Carbonsäure, die als Seitenket-tensäure in der 7-Stellung der Cephalosporine oder der 6-Stellung der Penicilline pharmazeutisch annehmbar ist, X eine Thio- oder Oxygruppe und
Ri einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man säure oder deren reaktionsfähigem Derivat durchführt und die Konfiguration in der 2-Stellung ß ist, und dass als Carbo-xylschutzgruppe für das Acylierungsmittel eine Benzyl-gruppe und als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe in der s 2-Stellung eine Benzhydrylgruppe verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Estern der 7-Acylamino-lo 8-oxo-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 herstellt und danach die erhaltene Carbonsäure in einen Ester überführt. 15 10. Verfahrenzur Herstellung von Amiden der 7-Acyl-amino-8-oxo-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-Deri-vaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 herstellt 20 und danach die erhaltene Carbonsäure in ein Amid überführt.
(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II h h
25
( T X ) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * neuen 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2-
carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
30
cooh 35
in der X und R3 die vorstehende Bedeutung haben, und sämtliche funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, mit einer den Acylrest Ac liefernden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert,
(2) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und
(3) die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der X eine Oxygruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R3 eine Methylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der die Konfiguration in der 4-Stellung a und in der 2-Stellung ß ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Acylierung mit D-2-Formyloxy-2-phenylessig-säure oder deren reaktionsfähigem Derivat durchführt. so
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der die Carboxylgruppe in Form ihres Benzhydrylesters geschützt ist, einsetzt.
7. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 6s dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der der Rest XR3 eine a-Methoxygruppe darstellt,
dass man die Acylierung mit D-2-Carboxy-2-phenylessig-
acnr
(I)
cooh
40 in der Ac einen Acylrest einer Carbonsäure, die als Seitenket-tensäure in 7-Stellung der Cephalosporine oder der 6-Stel-lung der Penicilline pharmazeutisch annehmbar ist.
X eine Thio- oder Oxygruppe und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest 45 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihre Salze.
Vorzugsweise ist der Rest R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe. Beispiele für Substituenten der Alkoxygruppe in 4-Stellung sind Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine Phenyl-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe. Die Art 50 der Substitution oder der Ungesättigtheit der Alkoxygruppe in der 4-Stellung hängt von den Syntheseverfahren ab. Es können jedoch die verschiedensten Substituenten in Frage kommen. Die Art der Ungesättigtheit kann beispielsweise vom Allyl-Typ sein.
55 Der Ausdruck «Alkoxygruppe» in der 4-Stellung und dessen allgemeine Beschreibung betrifft auch die Alkylthio-gruppe in der 4-Stellung.
Typische Acylreste haben die allgemeine Formel
O
ff o
X-CH-C-,Y-CH2-C
I
A
o ii
Z-S(0)m-CH2-C-
oder
in der X eine Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Formamido- oder Ureidogruppe substituierte Phenylgruppe,
A eine Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Sulfonsäure- oder For-myloxygruppe oder wenn das Wasserstoffatom am a-Kohlenstoffatom fehlt, eine Methoxyiminogruppe,
Y eine Cyano-, Sydnon-, Pyridon-, Thienyl-, Phenoxy-, Phenyl-, o-Aminomethylphenyl- oder Tetrazolylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanomethylgruppe darstellt, und m den Wert 0,1 oder 2 hat.
Die Carboxylgruppe in der 2-Stellung kann nach üblichen Methoden verestert werden. Beispiele für diese Ester sind einfache Alkyl- und Aryiester sowie unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare Ester, beispielsweise der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyl-oxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl-, und Thienylglycyloxymethylester. Sofern auch die Gruppe A eine Carboxylgruppe darstellt, kann diese Gruppe in ähnlicher Weise verestert sein. Die Erfindung betrifft sämtliche derartigen Ester. Zur Herstellung dieser Ester sind stark saure Reaktionsbedingungen zu vermeiden, da der Oxazinring unter relativ stark sauren Reaktionsbedingungen gespalten wird. Die Acylgruppe in der 7-Stellung sowie Schutzgruppen oder funktionelle Ester oder Äthergruppen können vor der Ringbildung eingebaut werden, wie aus dem nachstehend wiedergegebenen Reaktionsschema A ersichtlich ist.
In einer Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R3 eine Methylgruppe und X eine Oxygruppe.
In einer weiteren Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet Ac eine a-Hydroxyphenylacetyl-, Thienylacetyl-, a-Aminophenylacetyl- oder Trifluormethyl-thioacetylgruppe, R3 eine Methylgruppe und X eine Oxygruppe.
Weitere typische Acylaminoreste in der 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die a-Hydroxyphe-nylacetamido, a-Aminophenylacetamido-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido-, Trifluormethylthioacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamid-, 2,2,2-Trifluoräthyl-thioacetamido-, Cyanoacetamido-, a-Carboxythienylacet-amido-, a-Carboxyphenylacetamido-, a-Sulfophenylacet-amido-, Methylsulfonylacetamido-, Cyanomethylthioacet-amido-, 3-Sydnonacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-, 2-Thienylacetamido-, syn-2-Methoxyimino-2-cc-furylacet-amido-, 4-Pyridylthioacetamido- und o-Aminomethylphenyl-acetamidogruppe.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen auch die Salze, Ester entweder der Carboxylgruppe oder Hydroxygruppe und Amide, beispielsweise solche an einer Aminogruppe, wie in einer 7-Phe-nylglycylaminogruppe, beispielsweise die Furyl-, Pyranyl-, Oxolanyl- oder Oxiranyl-carbonylamid-Derivate.
Als Salze kommen beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, Ammoniumsalze, organische Aminsalze, beispielsweise mit Procain oder Dibenzyläthylendiamin in Frage. Beispiele für die Ester sind der Benzhydryl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Glycyloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Trichloräthyl- und tert.-Butylester. Zur Herstellung der Ester oder anderer geschützter oder funktioneller Derivate oder zur Verwendung als Zwischenprodukte müssen entweder schwach alkalische Bedingungen oder Hydrierungsbedingungen zur Abspaltung angewendet werden, weil der Oxazinring unter stark sauren Bedingungen gespalten wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Epimerengemische oder Epimeren vorliegen, wenn in der Seitenkettensäure in der 7-Stellung ein asymmetrisches Koh631987
lenstoffatom vorliegt. Die reinen Epimeren können aus den entsprechenden optisch aktiven Seitenkettensäuren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen sich die Seitenkettensäure von den D-Isomeren ableitet, sind besonders aktiv. Aufgrund der stereospezifischen Art der Cyclisationsreaktion zur Herstellung der Ausgangsverbindungen befinden sich die beiden Wasserstoffatome in der 6- und 7-Stellung in cis-Konfiguration. Es sind deshalb Diastereoisomere möglich. Diese können nach üblichen Methoden voneinander getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation eines Brucin-salzes auf der Zwischenproduktstufe oder auf der Stufe des Endprodukts.
Es sind ferner Isomere in der 2- und 4-Stellung des 3-Oxo-
1-azabicyclo[4.2.0]octanringes möglich. Untersuchungen an Modellen haben ergeben, das bei den biologisch aktivsten Verbindungen die 2ß-Carboxylkonfiguration in Kombination mit einem 4a-Alkoxy- oder 4a-Alkylthiorest vorliegt. Die Erfindung betrifft jedoch sämtliche möglichen Isomeren. Es ist daraufhinzuweisen, dass die aktivsten Isomeren in der 4-Stellung eine den natürlichen Penicillinen und A2-Cepha-losporinen entgegengesetzte Konfiguration aufweisen. Es wurden jedoch noch keine Röntgenstrukturanalysen an den reinen isomeren Formen durchgeführt, um diese Annahmen zu bestätigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antibiotischer Wirkung gegen gram-positive und insbesondere gram-negative Keime. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) betragen 6,3 bis 400 (ig/ml bei in vitro Versuchen. Die Ergebnisse mit cis-7-Phenoxyacet-amido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2-ß-carbonsäure (A) und cis-7-(2-D-Formyloxy-2-phenylacet-amido)-4-a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-
2-ßcarbonsäure (B) und von Cefazolin sind in Tabelle I zusammengefasst:
Tabelle I
Testkeim minimale Hemmkonzentration, {ig/ml
A
B
Cefazolin
S. aureus HH 127
100
50
0,4
0,4
S. aureus SK 23390
50
50
0,2
0,2
S.villaluzSK 70390
>200
>200
100
100
Strep. faecalis
>200
>200
3,1
6,3
HH 34358
E. coli SK 12140
100
6,3
3,1
1,6
E. coli HH 33779
100
6,3
0,8
1,6
Kleb, pneumo. SK 4200
100
6,3
0,8
1,6
Kleb, pneumo. SK 1200
50
12,5
0,4
0,8
Salmonella ATCC 12176 50
3,1
0,4
0,8
Pseudo. aerug. HH 63
>200
>200
>200
>200
Serrati marc.
>200
25
100
200
ATCC 13880
Proteus morganii 179
>200
25
100
100
Entero aerog.
200
125
0,8
1,6
ATCC 13048
Entero. cloacae
200
6,3
0,8
0,8
HH 31254
Proteus mirabilis 444
100
125
3,1
3,1
Aus Tabelle I ist ersichtlich, dass die Verbindung B eine besonders hohe antibakterielle Wirkung gegenüber Serratia und Proteus morganii Arten besitzt. Das Isomer der Verbindung A mit einer 2a-Carboxylgruppe ist als Natriumsalz wesentlich weniger aktiv als das 2ß-Isomer, doch zeigt diese
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
Verbindung noch schwache Aktivität gegenüber Staph. folgt werden.
aureus (400). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu die in dem nachstehenden Reaktionsschema A wiedergege-
Arzneimitteln sowie Desinfektionsmitteln konfektioniert bene Weise hergestellt werden.
werden. Die Arzneimittel können oral oder parenteral verab- s
Reaktionsschema A
H
'-cook n-dmb
&
0
0
Ii
7-c-chn
-n-dmb chjcooh n-dmb,
-ch2cho
.n-dmb r-
/R1
ch -ch \
or,
•n-dmb
/0R1
CHo ~
2~QH
OR,
cooh cooh
10
In diesem Reaktionsschema bedeutet R eine blockierte oder geschützte Aminogruppe, die unter Bedingungen, bei denen weder der ß-Lactamring noch der Oxazinring gespalten wird, wieder in eine Aminogruppe überführt werden kann. Beispiele für den Rest R sind die Azido-, Car-bobenzyloxy-, Phthalimido-, Succinimido-, Maleinimido-und 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylgruppe. Der Rest DMB bedeutet beispielsweise eine 2,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, Trityl-, Benzhydryl- oder methoxysubsti-tuierte Benzhydrylgruppe. Der Rest Ri bedeutet eine Allyl-oder Methallylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Phenylgruppe oder ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann, oder zwei Reste Ri bedeuten zusammen eine Äthylen- oder Trimethylengruppe. Der Rest R2 bedeutet eine die Carboxylgruppe blockierende Gruppe, die unter nicht sauren Bedingungen, unter denen der ß-Lactamring nicht gespalten wird, abgespalten werden kann, beispielsweise eine Benzhydryl-, Trityl-, Benzyl- oderp-Methoxyben-zylgruppe. Der Rest R3 hat die vorstehende Bedeutung und bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Methallylgruppe, einen Halogenalkylrest mit 1 55 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Hydroxyalkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Reste Ac und X haben die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Besonders wertvoll sind im Reaktionsschema A Verbin-60 düngen, in der R eine Azidogruppe, der Rest DMB eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe oder deren Äquivalent, Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine Benzhydrylgruppe, R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe und X eine Oxygruppe darstellt und Ac die vorstehend angegebene Bedeutung hat. ® Das Reaktionsschema A ist durch einige bemerkenswerte Reaktionsstufen gekennzeichnet. Bei einer durch eine tertiäre Gruppe blockierten Aminogruppe in der 3-Stellung und blockiertem Lactam-Stickstoff in der 1-Stellung wird die Car-
5
631987
boxylgruppe in der 2-Stellung bis zu einer Acetaldehydfunk- Diazo- oder ein Nitro-Zwischenprodukt (vgl. Reaktions-tion (4 und 5) mit einem Äthylenskelet entweder über ein schema B) aufgebaut.
Reaktionsschema B
cooh n-dmb
?"
-ch-ch2-no2
n-dmb
-ch=ch-no2
_£i -dmb
11
12
R-
ch2cho
-dmb oder ch, -ch
2 \
XRi xr.
n-dmb
30
35
40
Das 2-Acetal (6) wird mit einem Glyoxylsäureester zum 1-Glykolsäureester (7) umgesetzt, der durch Säurekatalyse, beispielsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder einer anderen starken Säure, cyclisiert wird. Vorzugsweise wird die Umsetzung etwa 30 Minuten bis 2 Stunden bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, in dem die Glykolsäure löslich ist. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform und Äthylacetat. Ein weiteres Merkmal dieser Umsetzung besteht in der Zugabe eines Überschusses von Molekularsieben Nr. 4Â zur Absorption von Alkohol und Wasser. Ein weiteres Verfahren besteht in der Auflösung des Glykolsäu-rederivats in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat, und Behandlung der Lösung mit Kieselgel.
Die Aminofunktion in der 7-Stellung des entstandenen 3-Oxo-l-azabicyclo[4.2.0]octanringes (8 oder 9) wird im Falle 45 der 7-Azido- oder 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl-Verbindung durch katalytische Hydrierung oder im Falle der Verbindungen vom 7-Phthalimido-Typ durch Umsetzung mit Methylhydrazin, Hydrazinsulfat oder Dimethyl-aminopropylamin regeneriert. 50
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch N-Acylierung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV
55
(iv)
coor4
hergestellt, in der Rs eine gegebenenfalls blockierte Aminogruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder den Rest R2 und X, R2 und Rj die vorstehende Bedeutung haben. Wie bereits erwähnt, können bei Vorliegen von reaktionsfähigen
60
65
Gruppen, wie Amino- oder Carboxylgruppen, diese Gruppen blockiert sein.
Die Acylierung kann mit den in der Penicillin- oder Cepha-losporin-Chemie üblichen Acylierungsmitteln durchgeführt werden, sofern bei der Acylierung oder der anschliessenden Abspaltung irgendwelcher Schutzgruppen von Amino-, Sulfo-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppen keine stark sauren Bedingungen angewendet werden, um eine Spaltung des Oxazinringes zu vermeiden. Die Carboxylgruppe des Acylie-rungsmittels kann nach üblichen Methoden aktiviert werden, beispielsweise durch Umwandlung in das gemischte Anhydrid, Säurechlorid, Säureimidazolid oder einen aktivierten Ester. Ferner können bei Verwendung der freien Carbonsäure Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol als Kondensationsmittel verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe in der 2-Stellung geschützt ist, beispielsweise durch eine Benzhydryl-, Trityl- oder p-Methoxybenzyl-gruppe, die später durch katalytische Hydrierung beispielsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff in Äthanol, abgespalten werden kann. Beispiele für verwendbare Acylierungsmittel sind die gemischten Anhydride der a-Azidophenylessigsäure und die Chloride, die unmittelbar in die entsprechenden substituierten oder unsubstituierten 7-Glycylderivate überführt werden können.
Andere verwendbare Schutzgruppen sind die Trimethylsi-lylgruppe für Hydroxygruppen, Carbobenzyloxy- oder En-amingruppen für Aminogruppen, wie in der Glycin-Reihe. Eine Zusammenstellung von Amino-, Sulfo-, Carboxyl- oder Hydroxy-Schutzgruppen findet sich in dem Buch von J.F.W. McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, 1973, Kapital 2 und 3.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
eis-1 -(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-car-bonsäuremethylester
Methode A:
Eine Lösung von 15,1 g(0,149Mol) Azidoessigsäurein 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0°C im Eisbad
631987
tropfenweise mit 21,0 ml (0,15 Mol) Trifluoressigsäureanhy-drid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und sodann tropfenweise mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthyl-amin versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt und hierauf unter Argon als Schutzgas in einen Tropftrichter überführt, der von aussen mit Trockeneis gekühlt wird. Der Tropftrichter ist auf einen Kolben aufgesetzt, der N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethyl-ester (hergestellt aus 16,82 g 2,4-Dimethoxybenzylamin und 10,05 g Glyoxylsäuremethylester), 200 ml Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Die Lösung des gemischten Anhydrids wird unter Rühren bei 0°C in die Lösung des Imins eingetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Sodann wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hier werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel (ca. 0,070-ca. 0,200 mm) chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Der erhaltene weissliche Feststoff wird durch Digerieren mit Äther weiter gereinigt. Es werden 14,45 g (45% d. Th.) der Titel verbindung als weisser Feststoff erhalten. Die Verbindung hat im Dünnschichtchro-matogramm an Kieselgel GF unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat (1:1) einen Rf-Wert von 0,64. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 82 bis 84°C.
Methode B:
Eine Lösung von 1,06 g (10 mMol) frisch destilliertem Glyoxylsäuremethylester in 15 ml Methylenchlorid wird bei 0°C rasch mit einer Lösung von 1,6 g (9,55 mMol) Dime-thoxybenzylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion, und es scheiden sich Wassertröpfchen aus. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 g Magnesiumsulfat versetzt und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann werden weitere 1,0 g Magnesiumsulfat zugegeben. Das Magnesiumsulfat wird unter Argon als Schutzgas abfiltriert und mit möglichst wenig Methylenchlorid ausgewaschen.
Eine Lösung von 3,8 g (36 mMol) Azidoessigsäure, die 3 Stunden im Hochvakuum getrocknet worden ist, in 125 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung mit 10,6 ml (76 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 3 g Magnesiumsulfat wird das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter Argon als Schutzgas filtriert. Der Filterrückstand wird mit 25 ml Methylenchlorid ausgewaschen.
Die erhaltene Azidoessigsäurelösung wird bei 0°C zu dem Imin gegeben. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid auf 200 ml aufgefüllt. Die Lösung wird auf 0°C unter Argon als Schutzgas abgekühlt und innerhalb 30 Minuten unter kräftigem Rühren und Kühlen tropfenweise mit 5,3 ml (38 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Sodann wird das Gemisch noch 1 Stunde bei 0°C gerührt, hierauf auf Raumtemperatur erwärmt, in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 2prozentiger Phosphorsäure und 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird noch zweimal mit Aktivkohle behandelt und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Diäthyläther gelöst und bei -20°C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Diäthyläther gewaschen. Es werden 1,9 g (64% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 79 bis 80,5°C erhalten.
Methode C:
Eine Lösung von 1,6 g 2,4-Dimethoxybenzylamin in 15 ml Methylenchlorid wird mit überschüssigem Magnesiumsulfat durchgeschüttelt und sodann 15 Stunden bei 25°C mit einer Lösung von 1,05 g Glyoxylsäuremethylester in 2 ml Methylenchlorid umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft und mit Argon entgast.
Eine Lösung von 1,5 g Azidoessigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und sodann bei 0°C mit einer Lösung von 1,3' ml Oxalylchlorid in 1,2 ml Pyridin und 3 ml Methylenchlorid umgesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Gleichzeitig wird Argon durch das Gemisch geleitet.
Das erhaltene Imin wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 4,15 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird die Lösung des Azidoacetylchlorids bei 0°C eingetropft.
Nach lstündiger Umsetzung bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,31 g der Titelverbindung erhalten.
Bei Verwendung von Glyoxylsäureäthylester, -n-butyl-ester, -tert.-butylester, -benzyl- oder -methoxybenzylester werden die entsprechenden Ester der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2
cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-diazacetyl-3-azido-4-azeti-dinon
Eine Suspension von 10,1 g (33 mMol) cis-l-(2,4-Dimetho-xybenzyl)-3-azido-4-oxo-azetidin-2-carbonsäure (hergestellt durch Umsetzung des Produkts von Beispiel 1 mit Kalium-carbonat in wasserhaltigem Tetrahydrofuran) in 100 ml wasserfreiem Benzol wird bei 0°C unter Argon als Schutzgas mit 2,54 ml (29,5 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Sodann werden unter kräftigem Rühren 2,37 ml (29,5 mMol) wasserfreies Pyridin eingetropft. Hierbei erfolgt kräftige Gasentwicklung. Nach 1 stündigem Rühren wird die Suspension filtriert und der Filterrückstand mit kaltem, wasserfreiem Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Die Säurechloridlösung wird auf ihr ursprüngliches Volumen mit wasserfreiem Benzol verdünnt und tropfenweise bei 0°C unter kräftigem Rühren in 1,1 Liter (0,12 Mol) einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden gerührt. Gleichzeitig wird Argon in langsamem Strom durch die Suspension geleitet. Sodann wird das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und über einen Büchnertrichter abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit einer 50prozentigen Lösung von Diäthyläther in Hexan digeriert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und an Kieselgel mit Benzol und mit einem Äthylacetat-Gra-dienten bis zu 30% eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 8,5 g (78% d. Th.) der Titelverbindung in hellgelben Kristallen vom F. 83 bis 84,5°C erhalten. Das entsprechende a-Chlorketon (2,6 g, 22,2% d. Th.) wird als weisser kristalliner Feststoff vom F. 69 bis 71°C isoliert.
Die Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wird fol-gendermassen hergestellt:
30 g N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoiminoharnstoff (97pro-zentig MNNG) werden unter kräftigem Rühren bei - 10°C in eine Lösung von 51g Kaliumhydroxid in 85 ml Wasser eingetragen, die mit 810 ml Diäthyläther überschichtet ist. Nach weiterem 30minütigem Rühren wird die Ätherlösung dekan6
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Beispiel 3
eis-1 -(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-azetidenyl-essigsäure.
Eine Lösung von 6,0 g (18,2 mMol) cis-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-2-diazacetyl-3-azido-4-azetidinon in 3,0 Liter 50pro-zentigem, wasserhaltigem Dioxan wird mit Argon entgast und unter Verwendung eines Filters aus einem Pyrexglas photolysiert. Sodann wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wässrige Phase (pH-Wert 7) wird hierauf viermal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert, auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und nochmals viermal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die letzten vier Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und über einen Büchnertrichter abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,21 g (38% d. Th.) weissliche Kristalle vom F. 151°C (Zers.) erhalten.
Die bei neutralem pH-Wert erhaltenen Extrakte werden vereinigt und in gleicher Weise aufgearbeitet. Nach dem Chromatographieren werden 2,9 g Ausgangsverbindung und 2,6 g a-Chlorketon (42% d. Th.) erhalten.
Beispiel 4
a-cis-1 -(2,4-DimethoxybenzyI)-3-azido-4-oxo-azetidenyI-acetaldehyd
Eine Lösung von 1,37 ml (16,2 mMol) Oxalylchlorid und 5 g (15,5 mMol) cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-azetidenylessigsäure in 70 ml wasserfreiem Äthylenglykoldi-methyläther (frisch destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) wird innerhalb 30 Minuten bei 0°C tropfenweise mit 1,27 ml Pyridin unter Argon als Schutzgas versetzt. Nach beendeter Zugabe des Pyridins wird die erhaltene Lösung noch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die hellgelbe Lösung wird sodann unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und rasch durch einen Büchnertrichter filtriert.
Eine Lösung von 4,37 g (1,1 Äquivalente) Lithiumalumi-nium-tri-tert.-butoxyhydrid in 100 ml wasserfreiem Äthy-lenglykoldimethyläther wird 30 Minuten gerührt, sodann rasch durch Kieselgur filtriert und in einen Tropftrichter gegeben. Die Hydridlösung wird unter Argon als Schutzgas innerhalb 2Vi Stunden tropfenweise und unter kräftigem Rühren bei —78°C in die Säurechloridlösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten gerührt. Sodann wird das Trockeneis-Isopropa-nolbad entfernt und das Reaktionsgemisch langsam mit Kochsalzlösung und sodann mit 3 n Salzsäure versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 4,8 g eines Produkts erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie mit Äthylacetat und Benzol (1:1) tritt ein Fleck auf, der dem Aldehyd und der Ausgangsverbindung entspricht. Der rohe Aldehyd kann ohne weiteres in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Beispiel 5
cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2',2'-dimethoxyäthyl)-3-azido-4-azetidinon
Eine Lösung von 1,4 g (4,6 mMol) cis-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-azido-4-oxo-azetidenyl-acetaldehyd in 10 ml was631987
serfreiem Benzol wird mit 4,0 ml (35,6 mMol) frisch destilliertem Orthoameisensäuretrimethylesterund 50 mg p-Tolu-olsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden im Argonstrom auf 50°C erwärmt und gerührt, sodann mit 100 ml Benzol verdünnt und mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,25 g (77% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.
Beispiel 6
cis-2-(2',2'-Dimethoxyäthyl)-3-azido-4-azetidinon
Eine Lösung von 1,15 g (3,28 mMol) cis-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-3-azido-4-azetidinon in 120 ml entgastem Acetonitril wird bei 80°C innerhalb 60 Minuten in 6 Anteilen mit einer Lösung von 11,8 g (43,7 mMol) Kaliumpersulfat und 4,05 g (23,3 mMol) Kaliummo-nohydrogenphosphat in 135 ml entgastem Wasser versetzt. Nach jeder Zugabe wird der pH-Wert des Gemisches mit Kaliummonohydrogenphosphat auf 6,5 bis 7,0 eingestellt.
Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und der pH-Wert auf 8,0 eingestellt. Sodann wird das Reaktionsgemisch viermal mit jeweils 75 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt, der ein Gemisch der Titelverbindung und 2,4-DimethoxybenzaIdehyd enthält, wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,51 g (77% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.
Beispiel 7
cis-7-Azido-4-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäurediphenylmethylester
Eine Lösung von 0,50 g (2,5 mMol) cis-2-(2' ,2'-Dime-thoxyäthyl)-3-azido-4-oxo-azetidino in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren mit 0,65 g (2,7 mMol) Glyoxylsäu-rebenzhydrylester versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden auf * 90°C erhitzt, sodann abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Gemisch der diastereomeren Carbinolamide.
Das rohe Zwischenprodukt wird in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 5,0 g Molekularsieb 4À versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Sprozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 160 mg (15% d. Th.) des 2ß-Isomers in weissen Kristallen vom F. 168°C erhalten.
NMR-Spektrum (CDCh) 7,32 ppm (m, 10H), 7,03 (S, 1H), 5,10 (S, 1H), 5,05 (dd, J=3,0; 2,5), 4,80 (d, 1H, J=5Hz), 4,0 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,9 (m, 2H);
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) 4,72 |i (Nä) 5,6 (ß-Lactam), 5,7 (Ester).
Das beim Digerieren erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft und an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden weitere 11 mg (1%) des 2ß-Isomers sowie 300 mg (28%) des 2a-Isomers der Titelverbindung erhalten.
Das NMR-Spektrum ergibt, dass dieses Material ein 2:1 -Gemisch der 4ß-2a- und 4a-2a-Isomeren ist.
Die Verwendung anderer Blockiergruppen R4 anstelle der Benzhydrylgruppe des Glyoxylsäurebenzhydrylesters ergibt Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in der R» bei7
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spielsweise eine Trityl-, p-Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxy-benzyl- oder eine durch eine Methoxygruppe substituierte Benzhydryl- oder Tritylgruppe bedeutet.
Beispiel 8
cis-7-Phenoxyacetamido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-aza-bicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäurediphenylmethylester
Eine entgaste Lösung von 133 mg (0,326 mMol) cis-7-Azido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2a-carbonsäurediphenylmethylester in 30 ml Äthylacetat wird mit 30 mg Platinoxid versetzt und 3 Stunden bei Normaldruck hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das das 7-Amino-Zwischenprodukt enthaltende Filtrat auf 5°C abgekühlt und langsam mit 49 ilLiter (0,35 mMol) Triäthylamin und 49 uLiter (0,35 mMol) Phenoxyacetylchlorid versetzt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde gerührt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 109 mg (65% d. Th.) der Titel Verbindung in weissen Kristallen vom F. 164,5 bis 166°C erhalten.
In gleicher Weise wird bei der Umsetzung des Isomers von Beispiel 7 die 4a, 2aß-Verbindung in Form des Natriumsalzes erhalten.
Gegebenenfalls kann die Mutterlauge der Hydrierungsreaktion eingedampft und das Produkt gereinigt werden. Es wird der blockierte Ester der cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure erhalten (Zwischenprodukt der Formel IV, in der R4 eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt.
Beispiel 9
cis-7-Phenoxyacetamido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -aza-bicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure
Ein entgastes Gemisch von 88 mg (0,155 mMol) cis-7-Phe-noxyacetamido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäurediphenylmethylesterund 20 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 25 ml Äthylacetat wird 20 Minuten bei Normaldruck hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Danach werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 52,5 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom F. 155 bis 156,5°C erhalten.
Bei Verwendung der Trityl-, p-Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxy-Schutzgruppe anstelle der Benzhydryl-Schutzgruppe wird ebenfalls die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I erhalten.
Beispiel 10
eis-1 -(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidinyl-formaldehyd
Eine Lösung von 16,0 g (52,3 mMol) cis-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-azido-4-oxoazetidinyl-2-carbonsäure und 4,48 ml (52,3 mMol) Oxalylchlorid in 250 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Äthylenglykoldimethyläther wird innerhalb 1 Stunde bei 0°C unter Argon als Schutzgas mit 4,24 ml Pyridin unter Rühren versetzt. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und rasch filtriert. Sodann wird eine Lösung von 14,84 g Tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid (1,1
Äquivalente) in 250 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther (hergestellt durch 15stündiges Rühren bei Raumtemperatur und Filtrieren durch Kieselgur) innerhalb 6 Stunden bei —78°C unter kräftigem Rühren und unter Argon als Schutzgas in die Säurechloridlösung eingetropft. Das Reak-tionsgefäss wird 15 Stunden bei —78°C stehengelassen und sodann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Kochsalzlösung und 3 n Salzsäure wird die wässrige Lösung mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthyl-acetatextrakte werden mehrmals mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Ansäuern der basischen Extrakte und Extrahieren mit Äthylacetat werden 6,15 g Ausgangsverbindung in weissen Kristallen erhalten. Die Äthylacetatlösungen • werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 9,5 g (quantitative Ausbeute) cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidenyl-2-formaldehyd als farbloses Öl erhalten. Der rohe Aldehyd kann in die nächsten Stufen eingesetzt werden. Durch Chromatographie an Kieselgel ergeben sich starke Verluste.
Beispiel 11
l-[cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-azetidinyl]-2-nitro-1 -äthanol
Eine Lösung von 39 g (0,134 Mol) roher cis-l-(2,4-Dime-thoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidinylformaldehyd, 24,5 ml (0,16 Mol) Triäthylamin und 240 ml Nitromethan in 240 ml Dimethylsulfoxid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, gerührt und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Jeder Äthylacetatextrakt wird gesondert mit Wasser, 3 n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) und Eindampfen des Eluats 22,93 g (49% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl liefert.
Beispiel 12
l-[cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azeti-dinyl]-2-nitroäthylen
Eine Lösung von 22,93 g (65,5 mMol) l-[cis-l-(2,4-Dime-thoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidinyl]-2-nitroäthan-1 -ol und 36,4 ml Essigsäureanhydrid in 460 ml Pyridin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird viermal mit Wasser, zweimal mit 3 n Salzsäure, zweimal mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 20,8 g (95% d. Th.) der Titelverbindung als rotes Öl erhalten.
Beispiel 13
l-cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azeti-dinyl-2-nitroäthan
100 ml Methanol werden bei — 10°C mit 3,6 g (95 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird umgerührt und sodann rasch und unter starkem Rühren bei — 10°C in eine Lösung von 20,8 g (62,5 mMol) l-cis-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidinyl-2-nitroäthylen in 500 ml Methanol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt. Sodann werden nochmals 3,6 g Natriumborhydrid in gleicher Weise zugegeben. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ansäuern
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mit 3 n Salzsäure wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozen-tiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 9 g (43% d. Th. der Titel verbindung als gelbes Öl erhalten.
Beispiel 14
eis-1 -(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2',2'-dimethoxyäthyl)-3-azido-4-oxoazetidin
Eine Lösung von 9,0 g (0,027 Mol) cis-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidenyl-2-nitroäthan in 250 ml einer 0,12 m Natriummethoxidlösung (700 mg Natrium in 250 ml frisch destilliertem Methanol) wird bei — 10°C unter Argon als Schutzgas in einer Geschwindigkeit von 1 Tropfen/Sekunde in ein Gemisch von 98 ml konzentrierter Schwefelsäure und 260 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, sodann mit 2 Liter Methylenchlorid verdünnt und mit wässriger Natriumphosphatlösung gewaschen, bis die Waschlösungen alkalisch reagieren. Sodann wird der Methylenchloridextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 9,4 g (100% d. Th.) des Acetals als viskoses goldgelbes Öl erhalten.
Beispiel 15
Verwendung der 3-Phthalimido-Schutzgruppe
Gemäss Beispiel 1 werden 5,01 g (0,03 Mol) 2,4-Dimetho-xybenzylamin mit 0,036 Mol Glyoxylsäurebenzylester 2 Stunden bei 0 bis 5°C umgesetzt. Das erhaltene Imin wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Sodann werden 5,4 ml Triäthylamin und hierauf tropfenweise eine Lösung von 7,54 g (0,0338 Mol) N-Phthalimi-doacetylchlorid (J. Am. Chem. Soc., Bd. 71 (1949), S. 1856) in 80 ml Methylenchlorid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Sodann wird die Lösung konzentriert, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Es wird der cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbonsäurebenzylester erhalten, der durch Chromatographieren an Kieselgel mit 10% Äthylacetat enthaltendem Chloroform chromatographisch gereinigt werden kann.
Eine Lösung des Benzylesters in Methanol wird in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoffbei 0,2 at hydriert. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die freie Säure vom F. 198 bis 199,5°C erhalten.
Die freie Säure wird gemäss Beispiel 10 bis 14 in das cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2',2'-dimethoxyäthyl)-3-phthal-imido-4-oxoazetidin überführt. Das Acetal wird gemäss Beispiel 6 entbenzyliert. Es wird das cis-2-(2',2'-Dimethoxy-äthyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin erhalten, das mit Glyo-xylsäurebenzhydrylester kondensiert und gemäss Beispiel 7 und 9 cyclisiert wird. Es wird der cis-7-Phthalimido-4a-me-thoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure-diphenylmethylester erhalten.
8,0 g des erhaltenen bicyclischen Lactams werden unter Stickstoff in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und sodann mit 1,1g Methylhydrazin vèrsetzt. Nach 20minü-tigem Rühren wird das Gemisch nochmals auf — 78°C abgekühlt und mit 4,5 ml Hydrazin versetzt. Sodann werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck abdestilliert. Es
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werden 8,3 g des halb geöffneten Hydrazid-Zwischenpro-dukts erhalten. Diese Verbindung (3,5 g) in 50 ml Chloroform wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und sodann mehrere Tage stehengelassen. Die entstandene Flüssigkeit wird eingedampft. Es wird ein Produkt erhalten, das zur Hauptsache aus dem cis-7-Aminoester besteht, der an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Isopropanol chromatographisch gereinigt werden kann.
1 g des Esters wird in Äthanol gelöst und bei niedrigem Wasserstoffdruck in Gegenwart eines Palladium-auf-Koh-lenstoff-Katalysators hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird unreine cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure erhalten.
Beispiel 16
Verwendung der 3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-Schutzgruppe
Ein Gemisch von 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit einer Lösung von 10,05 g (0,114 Mol) Glyoxylsäurebenzylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das Imin als dunkelorange gefärbte Schmiere erhalten.
Ein Gemisch von 2,1 g (7,1 mMol) 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäure (J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 3034), 5 ml Thionylchlorid und 20 ml Methylenchlorid wird 2Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand stehengelassen. Das entstandene kristalline Produkt wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert. Es werden 2,0 g 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylacetyl-chlorid vom F. 104 bis 112°C erhalten.
1,43 g des Imins werden in 13 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Kühlung in einem Eisbad mit 1 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 2,0 g (6,4 mMol) des Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 5pro-zentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Hierauf wird die Lösung eingedampft. Das entstandene rot gefärbte Öl wird an 60 g Kieselgel mit 5% Äthylacetat in Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wird der cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäu-rebenzylester erhalten.
Diese Verbindung wird in das Acetal überführt, das sodann entbenzyliert und mit einem Glyoxylsäureester kondensiert und hierauf cyclisiert wird. Es wird der cis-7-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Eine Lösung von 2,0 g (3,9 mMol) des in der 7-Stellung geschützten Aminoesters in 50 ml Äthanol wird mit 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 12 Stunden bei 3,5 at und 40°C hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure erhalten.
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Beispiel 17
cis-7-(2-D-Formyloxy-2-phenylacetamido)-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure
Eine Lösung von 40,8 mg (0,01 mMol) cis-7-Azido-4a-me-thoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure-benzhydrylester (von Beispiel 7) in 25 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von 5 mg Platinoxid bei Atmosphärendruck hydriert. Nach 3 Stunden wird die Lösung entgast, filtriert und auf 15 ml eingedampft. Sodann werden bei 0°C 19 mg D-2-Formyl-oxyphenylessigsäure und 23 mg Dicyclohexyl-carbodiimid zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt. Hierauf wird der auskristallisierte Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert und das Filtrat an Kieselgel und mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und es werden 49,7 mg (92% d. Th.) des Amids als Benzhydrylester in Form eines viskosen Öls erhalten. Das Amid wird in 25 ml Äthylacetat gelöst und in Gegenwart von 5 mg lOprozentigem Pal-ladium-auf-Kohlenstoff 3 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan digeriert. Es werden 16,8 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung in weissen Kristallen vom F. 126 bis 136°C erhalten.
Beispiel 18
cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure
Ein Gemisch von 95 mg (0,023 mMol) cis-7-Azido-4a-me-thoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure-benzhydrylester und 25 mg lOprozentigem Palladium-aufKohlenstoff in 10 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19
cis-7-(2-Thienylacetamido)-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure
Ein Gemisch von cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure (durch Hydrierung von 30 mg des Azids erhalten) und 35 jj,Liter Triäthylamin in 20 ml kaltem Isopropanol wird mit 30 uLiter Thienylace-tylchlorid versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 0°C wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert. Es werden 4,9 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung als gelblich gefärbter Feststoff erhalten.
Beispiel 20
Beispiel 17 wird mit2,2,2-Trifluoräthylthioessigsäure wiederholt. Es wird die cis-7-(2',2',2'-Trifluoräthylthioacet-amido)-4a-methoxy-3-oxo-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Bei Verwendung von D-a-Azidophenylessigsäure wird die D-cis-7-(2-Aminophenylacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-l-azabicyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Bei Verwendung von D-a-Azido-p-Hydroxyphenylessig-säure wird die D-cis-7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacet-amido)-4a-methoxy-3-oxo-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Bei Verwendung von D-Mandelsäure wird die D-cis-7-(ct-Hydroxyphenylacetamido)-4cc-methoxy-3-oxo-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Bei Verwendung von 4-Pyridylthioessigsäure wird die cis-
7-(4-Pyridylthioacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Beispiel 21
Beispiel 8 und 9 wird mit Trifluormethylthioacetylchlorid wiederholt. Es wird die cis-7-(Trifluormethylthioacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-l-azabicyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbon-säure erhalten.
Bei Verwendung von o-Nitromethylphenylacetylchlorid wird die cis-7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-4a-me-thoxy-3-oxo-l-azabicyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Beispiel 22
Beispiel 19 wird mit Cyanacetylpivalylanhydrid wiederholt. Es wird die cis-7-Cyanacetamido-4a-methoxy-3-oxo-l-azabicyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Bei Verwendung von 1-Tetrazolylacetylchlorid wird die cis-7-(r-Tetrazolylacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
Bei Verwendung von syn-2-Methoxyimino-2-furyl-acetylchlorid wird die cis-7-(syn-2-Methoxyimino-2a-furylacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-l-azabicyclo[4.2.0]octan-
8-on- 2ß-carbonsäure erhalten.
Das gemischte Anhydrid der 3-Sydnonessigsäure ergibt die cis-7-(3-Sydnonacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-8-on-2ß-carbonsäure.
Beispiel 23
Die organischen Salze werden durch Umsetzung von 100 mg einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I in Äthylacetat mit einem geringen Überschuss eines organischen Amins, wie Procain, in Diäthyläther hergestellt.
Die Alkalimetallsalze werden durch Umsetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel I in Äthylacetat mit einer Lösung von Natrium- oder Kaliumäthoxid in Äthanol hergestellt. Die Carbonsäure, beispielsweise 200 mg der Carbonsäure von Beispiel 17 oder 19, in Äthylacetat kann auch mit einem Überschuss des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure versetzt werden. Das Gemisch wird langsam mit Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt das Natriumsalz aus.
Beispiel 24
cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinacetaldehyd
Ein Gemisch von 500 mg (2,5 mMol) cis-3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-4-oxoazetidin in 10 ml 5prozentiger Salzsäure und 10 ml Dioxan wird 30 Minuten bei 35°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit 50 ml Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kochsalz gesättigt und 10 mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 235 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 73 bis 78°C erhalten.
Beispiel 25
cis-3-Azido-2-[2.2-di-(benzylthio)-äthyl]-4-oxoazetidin
Eine Lösung von 230 mg (1,45 mMol) cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinacetaldehyd, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,5 ml Benzylmercaptan in 25 ml Benzol und 5 ml Dimethylform-amid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung
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gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 83 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Der Aldehyd von Beispiel 24 kann mit den verschiedensten Alkoholen und Mercaptanen zu den entsprechenden Ace-talen oder Thioacetalen umgesetzt werden, die sodann gemäss Reaktionsschema A und den vorstehenden Beispielen zu den entsprechenden Verbindungen umgesetzt werden, die in 4-Stellung die entsprechenden Substituenten aufweisen.
Beispiele für verwendbare Alkohole und Mercaptane sind Äthylmercaptan, Isopropanol, Allylalkohol oder Allylmer-captan, Methallylalkohol oder Methallylmercaptan, Tri-fluoräthanol, Dichloräthanol, Butylmercaptan und Äthy-lenglykol. In diesem Fall wird die 4-ß-Hydroxyäthoxyverbin-dung erhalten.
Sofern das Schwefelatom während der Hydrierung Schwierigkeiten macht, kann die Carboxylschutzgruppe, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl- oder Benzyl-gruppe durch milde alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -carbonat, abgespalten werden.
Beispiel 26
cis-[3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-4-oxoazetidinyl]-1 -hydroxyessigsäurediphenylmethylester
Ein Gemisch von 3,0 g (15 mMol) cis-3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-4-oxoazetidin und 5,4 g (22,5 mMol) Glyo-xylsäurediphenylmethylester in 200 ml Toluol wird 15 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (7:3) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2,3 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten. Eine zweite Fraktion wird als Gemisch des Glyoxylsäurediphenylmethylesters und eines Diastereoisomeren der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27
cis-7-Azido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabi-cyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäurediphenylmethylester
Eine Lösung von 2,0 g (4,5 mMol) cis-[3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-4-oxoazetidinyl]-1 -hydroxyessigsäuredi-phenylmethylester und 100 mg (0,5 mMol) p-Toluolsulfon-säure in 100 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 10 g Molekularsieb 4À 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 1,2 g der Titel verbindung erhalten.
Die Ätherlösung wird langsam mit Hexan verdünnt und 24 Stunden stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan umkristallisiert. Es werden 45 mg cis-(3-Azido-2-for-mylmethyl-4-oxoazetidinyl)-l-hydroxyessigsäurediphenyl-methylester vom F. 135 bis 136°C erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird gemäss Beispiel 25 zur Herstellung der Acetale oder Thioacetale eingesetzt, die sodann auf die vorstehend beschriebene Weise cyclisiert werden.
Beispiel 28
cis-7-Azido-4ß-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäurediphenylmethylester
Eine Lösung von 100 mg (0,22 mMol) cis-[3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-4-oxoazetidinyl]-1 -hydroxyessigsäuredi-phenylmethylester und 20 mg (0,1 mMol) p-Toluolsulfon-säure in 10 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 5 g Molekularsieb 4Â 5 Stunden gerührt. Sodann wird das
Gemisch filtriert und das Filtrat mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Die erste Fraktion enthält die Titelver-s bindung. Das Eluat wird eingedampft. F. 170 bis 17 PC.
Nach weiterem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (95:5) wird das 4<x-2ß-Isomer erhalten.
Beispiel 29
io 7-D-(2-Amino-2-phenylacetamido)-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure
Eine Lösung von 100 mg (0,245 mMol) 7-Azido-4-me-thoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-benzhydrylester in 15 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von 15 20 mg Platinoxid 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen, bei 0°C mit 43 mg (0,24 mMol) 2-Azido-2-phenylessigsäure sowie 50 mg (0,25 mMol) Dicy-20 clohexylcarbodiimid versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und mit verdünnter Salzsäure und Äthylacetat durchgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, 25 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 112 mg (85% d. Th.)der Titel Verbindung als weisser Feststoff erhalten.
30 Eine Lösung von 83 mg (0,15 mMol) 7-(2-Azido-2-phe-nylacetamido)-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabi-cyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure in 50 ml Methanol wird in Gegenwart von 10 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff 4 Stunden bei Normaldruck hydriert. Nach 2 35 Stunden wird der Katalysator durch frischen Katalysator ersetzt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 5 ml Methanol gelöst. Die Methanollösung wird mit Diäthyläther versetzt. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfil-40 triert. Ausbeute 43 mg (83% d. Th.) gelblich gefärbte Kristalle vom F. 184 bis 188°C.
Beispiel 30
cis-7-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-4a-methoxy-8-oxo-45 3-oxa-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure Monocyclo-hexylaminsalzpentahydrat
Eine Lösung von 250 mg (0,6 mMol) cis-7-Azido-4ct-me-thoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml Äthylacetat wird in Gegen-50 wart von 50 mg Platinoxid 3 Stunden bei 0,2 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 60 ml eingedampft. Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt und zunächst mit 85 (iLiter (0,61 mMol) Triäthylamin und hierauf tropfenweise mit 176 mg 55 (0,61 mMol)2-Chlorcarbonyl-2-phenylessigsäurebenzylester in 10 ml Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, 60 getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein orangefarbenes Öl, das an Kieselgel und mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 167 mg (44% d. Th.) cis-7-(2-Benzylcarbonsäure-2-phenylacetamido)-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabi-65 cyclo[4.2.0]octan-2ß-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
Eine Lösung von 97,6 mg (0,15 mMol) dieser Verbindung in 25 ml Äthylacetat, das 332 jiLiter (3,7 mMol); etwa 2,5
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12
Äquivalente) Cyclohexylamin enthält, wird in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff 90 Minuten bei 1 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat viermal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 24,3 g (28,5% d. Th.) der Titelverbindung als weisser, hygroskopischer Feststoff erhalten.
Analyse: C23H3N3O8 • 5H2O
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48,67 49,28
H 7,29 H 7,16
N 7,40 N 7,06.
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