CH632516A5 - Verfahren zur herstellung von spirooxazolidindionen. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Spirooxazolidindionderivaten von Vincaalkal-oiden, die sich als Antitumormittel eignen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel-io lung von Verbindungen der Formel s' S

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worin bedeuten:

R2 Wasserstoff oder die Gruppe CH3 oder CHO,

einer der Reste R3 und R4 Wasserstoff oder OH und der andere dieser Reste die Gruppe C2H5 und R5 Wasserstoff, oder

R4 und R5 zusammen einen Epoxidring und R3 die Gruppe C2Hîund

R6 die Gruppe OH oder O-C-CH3,

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sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein dimeres Indoldihydroindol der Formel

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K C-NHs worin R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit Dimethylcarbonat in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die aus Vinca rosea gewonnen werden können, haben sich bei der Behandlung von experimentellen malignen Geschwüren bei Tieren als wirksam erwiesen. Hierzu gehören Leurosin (US-PS 3 370 057); Vincaleucoblastin (Vinblastin), das im folgenden als VLB bezeichnet wird (US-PS 3 097137); Leuroformin (BE-PS 811110); Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (Vincristin) (beide US-PS 3 205 220); Deoxy-VLB «A» und «B», Tetrahedron Letters, 783, (1958); 4-Desacetoxyvinbla-stin (US-PS 3 954773); 4-Desacetoxy-3'-hydroxy vinblastin (US-PS 3 944 554); Leurocolombin (US-PS 3 890 325) und Vincadiolin (US-PS 3 887 565). Zwei dieser Alkaloide, VLB und Vincristin, befinden sich bereits als Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen, insbesondere Leukämien und verwandten Krankheiten beim Menschen, im Handel. Vincristin ist das wirksamere Mittel bei der Behandlung von Leukämien, ist aber auch das in geringsten Mengen zur Verfügung stehende der antineoplastischen Alkaloide von Vinca rosea. Diese Alkaloide werden üblicherweise intravenös verabreicht.

Eine chemische Abwandlung der Vinca-Alkaloide ist nur begrenzt möglich. Die Strukturen der betreffenden Moleküle sind vor allem ausserordentlich kompliziert, und chemische Reaktionen, die an einer bestimmten funktionellen Gruppe des Moleküls angreifen, ohne andere Gruppen zu verändern, sind schwer zu finden. Ausserdem sind aus Vinca rosea-Frak-tionen Alkaloide ohne wünschenswerte chemotherapeutische Eigenschaften gewonnen worden, und ihre Strukturaufklärung hat ergeben, dass es sich dabei um Verbindungen handelt, die den wirksamen Alkaloiden sehr nahe stehen. Anti-neoplastische Wirksamkeit scheint auf hochspezifische Strukturen beschränkt zu sein, und die Aussicht, durch Strukturänderungen zu stärker wirksamen Arzneimitteln zu

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gelangen, erscheint gering. Zu den erfolgreichen Modifikationen zu physiologisch wirksamen Alkaloiden gehören die Herstellung von Dihydro-VLB (US-PS 3 352 868) und der Ersatz der Acetylgruppe an C-4 (Kohlenstoffatom 4 des 35 Vinca-Alkaloidringsystems - vergleiche die numerierte Strukturformel) durch eine höhere Alkanoylgruppe oder andere Acylgruppen (US-PS 3 392 173). «VLB» bedeutet Vincaleucoblastin. Mehrere dieser Derivate vermögen das Leben von Mäusen zu verlängern, die mit P1534 Leukämie inoku-40 liert worden sind. Eines dieser Derivate, das eine Chloracetyl-gruppe anstelle der C-4-Acetylgruppe von VLB enthält,

eignet sich ausserdem als Zwischenprodukt für die Herstellung von strukturell modifizierten VLB-Verbindungen, die anstelle der C-4-Acetylgruppe von VLB eine N,N-Dialkyl-45 glycylgruppe enthalten (US-PS 3 387 001). C-3-Carboxamid-derivate von VLB, Vincristin, Vincadiolin etc., die hergestellt wurden, haben sich als wirksame Antitumormittel erwiesen (BE-PS 813 168). Diese Verbindungen sind auserordentlich interessant, weil beispilesweise das 3-Carboxamid von VLB so gegen Ridgeway osteogene Sarcome und Gardner Lympho-sarcome stärker wirksam ist als VLB, wovon sie sich herleiten. Die Wirkungsstärke bestimmter Amidderivate kommt nahe an die von Vincristin bei der Bekämpfung dieser Tumoren heran. Eines dieser Amide, ss 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamid oder Vindesin, befindet sich zur Zeit in der klinischen Prüfung bei Menschen und hat sich bei bestimmten Leukämien als wirksam erwiesen. Vindesin ist offenbar für Menschen weniger neurotoxisch als Vincristin.

60 Eines der Hauptprobleme der Medizin ist die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen des Menschen. Es gibt eine Vielfalt dieser Erkrankungen, und chemische Verbindungen mit Wirksamkeiten gegen die einzelnen Erkrankungen sind in beträchtlichem Ausmass spezifisch. Eine 65 geringfügige Modifikation der Struktur einer Verbindung kann sowohl die Spezifizität als auch die Wirksamkeit beeinträchtigen. Diese neuen Vincaderivate sind willkommene neue Waffen im Arsenal des Chemotherapeuten, der nach

neuen Behandlungsmethoden für neuroplastische Erkrankungen sucht.

Verbindungen der oben angegebenen Formel I können ganz allgemein als Derivate von VLB, wo R6 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Hydroxyl, R4 Ethyl und R5 Wasserstoff bedeutet, von Vincristin, wo R6 Acetoxy, R2 Formyl, R3 Hydroxyl, R4 Ethyl und R5 Wasserstoff bedeutet, von Desmethyl-VLB (oder auch Desformylvincristin), wo R6 Acetoxy, R2 Wasserstoff, R3 und R4 Hydroxyl bzw. Ethyl und R5 Wasserstoff bedeutet, von Leurosidin, wo R6 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Ethyl, R4 Hydroxyl und R5 Wasserstoff bedeutet, von Deoxy-VLB « A», wo R6 Acetoxy, R2 Methyl, R3 und R5 Wasserstoff und R4 Ethyl bedeutet, von Deoxy-VLB «B», wo R6, R2 und R5 die gleiche Bedeutung wie in Deoxy-VLB « A» haben und R3 Ethyl und R4 Wasserstoff bedeutet, von Leu-rosin, wo R6 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Ethyl und R4 und R5 zusammen einen alpha-Epoxidring bedeuten, oder von Leu-roformin, der entsprechenden Verbindung, wo R2 CHO bedeutet, bezeichnet werden. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden als 3-Spiro-5"-oxazolidindion-derivate der oben aufgezählten Alkaloide bezeichnet. Beispielsweise wird ein von VLB abgeleitetes Oxazolidindion als 3-Descarbomethoxy-3-deshydroxy-VLB-3-spiro-5"-oxazo-lidin-2",4"-dion bezeichnet. Nach dieser Bezeichnung wird eine Spiroverbindung gebildet, deren Spirokohlenstoffatom das Kohlenstoffatom 3 des Vincaalkaloidringsystems und das Kohlenstoffatom 5" des Oxazolidindionringsystems ist. Bei der systematischen Bezeichnung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird «3-Descarbomethoxy-3-deshydroxy» verwendet, um anzuzeigen, dass die Carbome-thoxygruppe und die Hydroxygruppe in 3-Stellung durch den Oxazolidinring ersetzt oder in diesen eingebaut worden sind. Zur Vereinfachung der Benennung der genannten Verbindungen wird jedoch «3-Descarbomethoxy-3-deshydroxy» weggelassen, da aufgrund des Vorhandenseins des Oxazoli-dinrings in den einzelnen Verbindungen ohne weiteres klar ist, dass dieser die Hydroxy- und Carbomethoxygruppe an Kohlenstoffatom 3 des Vincaalkaloids ersetzt hat. Es sei deshalb noch einmal daraufhingewiesen, dass jede Bezeichnung eines Oxazolidindions, die hierin verwendet wird, «3-Descar-bomethoxy-3-deshydroxy» einschliesst.

Zu nicht-toxischen Säuren, die sich zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eignen, gehören anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwas-serstoffsäure, salpetrige Säure, phosphorige Säure, sowie organische Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbon-säuren, phenylsubstituierte Alkansäuren, Hydroxyalkan-säuren und -disäuren, aromatische Säuren und aliphatische und aromatische Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydro-genphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propionate, Oxalate, Malonate, Succi-nate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methyl-benzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxyben-zoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsul-fonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylace-tate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycolate, Malate, Tartrate, Methansul-fonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naph-thalin-2-sulfonate.

Bei der bevorzugten Durchführung des erfindungsge-mässen Verfahrens wird Natriumhydrid in einem inerten

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organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, suspendiert, und das Vincaalkaloid der Formel II wird zu der Suspension gegeben, worauf das Dimethylcarbonat zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich bei Zimmertemperatur bis zur praktisch vollständigen Oxazoilidindion-bildung gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das Oxazolidindion in der Regel als Rückstand erhalten, der weiter gereinigt werden kann, beispielsweise durch Chromatographieren. Zu weiteren inerten Lösungsmitteln, die bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung verwendet werden können, gehören Methylendichlorid und Chloroform.

Verbindungen der Formel I, worin Rê -OH bedeutet, werden vorzugsweise nach den im folgenden beschriebenen Al ternati werfahren hergestellt: Vindesin wird in Gegenwart von Natriumhydrid mit Dimethylcarbonat umgesetzt. Das Produkt dieser Reaktion hat einen unsubstituierten Spiroo-xazolidindionring aber auch eine Hydroxylgruppe anstelle der Acetoxygruppe am C-4.

Die bevorzugte Umsetzung dieser Verbindung mit 1 Mol Essigsäureanhydrid unter milden Reaktionsbedingungen führt zu einer Verbindung der Formel I, worin R6 eine Acetoxygruppe bedeutet.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der 3-Spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-derivate von Vincaalka-loiden der Formel I können durch Vermischen einer Lösung der freien Alkaloidbase mit 1 Mol der gewünschten nichttoxischen Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Wenn das Salz löslich ist, wird es gewöhnlich durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen. Ist das Salz im Reaktionsmedium unlöslich, dann fällt es aus und kann abfiltriert werden. Einige der anorganischen Salze können durch eine etwas andere Arbeitsweise hergestellt werden. Beispielsweise wird das Sulfat durch Lösen einer freien Base der Formel I in einer möglichst geringen Menge eines polaren organischen Lösungsmittels, wie Ethanol, und anschliessendes Einstellen des pH-Wertes dieser Lösung durch tropfenweise Zugabe von 2-prozentiger wässriger Schwefelsäure in Ethanol auf etwa 4 hergestellt. Es kann durch Verdampfen der Lösungsmittel bis zur Trockne gewonnen werden. Das Hydrochlorid kann in entsprechender Weise durch Zugabe einer alkoholischen Lösung von HCl zu einer alkoholischen Lösung der freien Base hergestellt werden. Die wie vorstehend beschrieben hergestellten Säureadditionssalze können durch allgemein bekannte Arbeitsweisen, wie Chromatographieren oder Umkristallisieren, gereinigt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten C-3-Carbox-amide der Formel II können nach dem Verfahren der BE-PS 813 018 aus den Blättern der Pflanze Vinca rosea isoliert werden, zum Beispiel VLB, Vincristin, Leurosidin, Leurosin, Leuroformin, Deoxy-VLB «A» und «B», oder, wenn R6 in Formel II eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch saure Hydrolyse der entsprechenden Verbindung hergestellt, die als R6 die Gruppe

O-C-CHa enthält. Die 4-Desacetylverbindung kann, falls erwünscht, nach dem Verfahren von Hargrove, Lloydia, Bd. 27, S. 340 (1964) oder durch Acetylierung unter milden Bedingungen unter Verwendung von 1 Mol Essigsäureanhydrid wieder am C-4 acetyliert werden. Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R2 Wasserstoff oder eine Formylgruppe bedeutet, können mit Ausnahme von Vincristin, N-Desformyl-leuro-cristin, N-Desformylleuroformin und Leuroformin, die bevorzugt alle aus den Blättern von Vinca rosea erhalten

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werden, folgendermassen hergestellt werden: Die 1-Methyl-gruppe von Deoxy-VLB « A» oder «B», etc. kann mit Chromoxid in Eisessig bei -60°C zu einer Mischung von Verbindungen, die als R2 Wasserstoff oder eine Formylgruppe enthalten, nach dem in US-PS 3 899 493 angegebenen Verfahren oxidiert werden. Die Verbindungen, die als R2 Wasserstoff enthalten, können formyliert bzw. Verbindungen, die als R2 eine Formylgruppe enthalten, können entformyliert werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2" ,4"-dion

Eine Suspension von 208,0 mg Natriumhydrid (als 50-pro-zentige Öldispersion) in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 200,9 mg Vindesin (VLB-C-3-carboxamid) versetzt. Nach 25-minütigem Rühren der Lösung bei Zimmertemperatur werden 4,0 ml Dimethylcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf die flüchtigen Betstandteile abgedampft werden. Nach Zugabe von Wasser wird die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methylendi-chlorid extrahiert. Die Extrakte werden verworfen, und die wässrige Schicht wird mit lOprozentiger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das in der alkalischen Lösung unlösliche VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion fällt aus und wird viermal mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden eingedampf und der 98,4 mg ausmachende Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus gleichen Teilen Ethylacetat und Methanol unterworfen. Es treten 4 Banden auf, deren vierte das 4-Desacetyl-VLB-3-spiro-5"-oxazo-lidin-2",4"-dion enthält. Die Bande wird mechanisch abgetrennt und eluiert. Durch Verdampfen des zur Elution verwendeten Lösungsmittels wird ein 10,9 mg ausmachender Rückstand mit folgenden physikalischen Kennzahlen erhalten, nmrin Deuterochloroform, delta 0,90,2,87,3,57, 3,65,3,84,3,95,5,5-6,0,6,08,8,5. Infrarotspektrum, Maxima bei 3680,3470,1810,1735,1620,1505,1460,1435,1335,1010, 910 cm-1. Molekularspektrum, Ionen bei 807,793,763,749, 718,706,692,690,634,434,422,408,355,351,325,323,297, 295,269,268,187,167,154,149 und 135. Felddesorptionsmolekularionen, 779,753,735. Oxazolidin-

dione, die am Ringstickstoffatom unsubstituiert sind, können in tautomeren Formen vorkommen, deren Wasserstoffatom am Ringstickstoff mit jeder der beiden Carbonylgruppen des Rings zu einem Hydroxyoxazolinon enolisiern kann.

5 Genauer ausgedrückt, ein Oxazoilidin-2,4-dion kann als 2-Hydroxy-2-oxazolin-4-on oder als 4-Hydroxy-3-oxazolin-2-on vorliegen. Es wird angenommen, dass das bei der oben beschriebenen Reaktion erhaltene Produkt wenigstens zwei dieser tautomeren Formen, wenn nicht alle drei enthält.

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Beispiel 2

Herstellung von Salzen

Salze der Oxazolidindione der Formel I werden folgendermassen hergestellt:

15 Die freie Base wird in der kleinstmöglichen Menge Ethanol gelöst. Der pH-Wert wird durch tropfenweise Zugabe von 2-prozentiger Schwefelsäure in Ethanol auf 4,0 ± 0,2 gesenkt. Der pH-Wert wird bestimmt, indem 2 Tropfen entnommen und mit 1 ml Wasser verdünnt werden. 20 worauf der pH-Wert unier Verwendung eines pH-Messgeräts gemessen wird. Die saure ethanolische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der das Sulfat enthält, kann aus Methanol oder Ethanol umkristallisiert werden.

Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen haben 25 sich als gegen transplantierte Tumore bei Mäusen in vivo wirksam erwiesen, und es hat sich gezeigt, dass sie in Gewebs-kulturen von Eizellen von Chinesischen Hamstern eine Metaphasenhemmung induzieren. Beim Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemässen Arzneistoffe gegen trans-30 plantierte Tumore in Mäusen wurde ein Protokoll geführt, der Arzneistoff wurde gewöhnlich intraperitoneal in der vorgegebenen Dosis 7 bis 10 Tage lang nach der Tumortransplantation verabreicht.

In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse mehrerer 35 Versuche aufgeführt, bei denen Mäuse mit transplantierten Tumoren mit Erfolg mit einer erfindungsgemässen Verbindung behandelt wurden. In Spalte 1 ist die Bezeichnung der Verbindung angegeben, in Spalte 2 der transplantierte Tumor (B16 ist ein Melanom), in Spalte 3 die Höhe der Dosis oder der 40 Bereich der Dosis und die Anzahl der Verabreichungstage, in Spalte 4 die Art der Verabreichung und in Spalte 5 die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums oder die prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit.

Tabelle I

Verbindung Tumor

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Beim Einsatz der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Oxazolidindione als Antitumormittel für Säugerlebewesen können sie parenteral oder oral verabreicht werden. Für orale Dosierungsformen wird z.B. eine bestimmte Menge eines pahrmazeutisch annehmbaren Salzes einer Base der Formel I mit einer nichttoxischen Säure mit Stärke oder einem anderen Träger vermischt, und die Mischung wird in Gelatinekapseln eingebracht, die jeweils 7,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz kann aber auch mit Stärke, einem Bindemittel und einem Gleitmittel vermischt und die Mischung zu Tabletten verpresst werden, die 7,5 bis 50 mg Salz je Tablette enthalten. Die Tabletten können eingekerbt sein, damit niedrigere oder Teildosen angewandt werden können. Von den parenteralen Verabrei-

55 chungen ist die intravenöse bevorzugt, wenn auch bei kleineren Säugetieren, wie Mäusen, die intraperitoneale Verabreichung angewandt wird. Für die parenterale Verabreichung werden bevorzugt isotonische Lösungen eingesetzt, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes eines Oxazoilidindions der «> Formel I enthalten. Die Verbindungen werden gewöhnlich in einem Verhältnis von 0,01 bis 1 mg/kg und vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg je kg Körpergewicht ein oder zweimal je Woche oder jede zweite Woche verabreicht, was von der Wirksamkeit und der Toxizität des Arzneistoffs abhängt. Die thera-«5 peutische Dosis kann aber auch auf die Körperoberfläche bezogen sein, so dass sich dann Dosen im Bereich von 0,1 bis 10 mg/m2 Körperoberfläche pro 7 oder 14 Tage ergeben.

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Claims (4)

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Vinca-lencoblastin-3-spiro-5"-Oxazolidin-2",4'-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 4-Desacetyl-Vincaleucoblastin-C-3-carboxamid einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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   worin bedeuten:

   R2 Wasserstoff oder die Gruppe CH3 oder CHO,

   einer der Reste R3 und R4 Wasserstoff oder OH und der andere dieser Reste die Gruppe C2H5 und R5 Wasserstoff, oder

   R4 und R5 zusammen einen Epoxidring und R3 die Gruppe C2Hsund

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   R6 die Gruppe OH oder O-C-CH3,

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   worin R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   mit Dimethylcarbonat in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
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   dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R6 -OH bedeutet, durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in die entsprechende
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