CH633557A5 - Process for the preparation of 7-acylamino-3-(sulphomethylthiadiazolylthiomethyl)- or -(sulphomethyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, and their use. - Google Patents

Process for the preparation of 7-acylamino-3-(sulphomethylthiadiazolylthiomethyl)- or -(sulphomethyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, and their use. Download PDF

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CH633557A5
CH633557A5 CH1166877A CH1166877A CH633557A5 CH 633557 A5 CH633557 A5 CH 633557A5 CH 1166877 A CH1166877 A CH 1166877A CH 1166877 A CH1166877 A CH 1166877A CH 633557 A5 CH633557 A5 CH 633557A5
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
25 Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Cephalospo-rinderivate weisen in der 3-SteIlung einen sulfoalkylsubstitu-ierten Triazol- oder Thiadiazolrest auf.
Ähnliche Verbindungen, die in dem 7-Acylaminorest einen Thiazolring aufweisen wurden in der Belgischen Patent-30 schrift Nr. 823 861 beschrieben.
Bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Cephalo-sporinderivate haben die allgemeine Formel III
_^S
(III)
ch-so-h 2 j in der der Rest Ac einen, bei bekannten Cephalosporinen in 7-Stellung befindlichen Acylrest darstellt, unter Ausschluss derjenigen Acylreste, die einen gegebenenfalls substituierten Thiazol- oder Thiazolinrest enthalten, und in der der Rest R die Gruppe -S- oder — N— darstellt.
H
Spezielle Beispiele für bevorzugte Acylreste sind die Reste mit der allgemeinen Formel x-ch-c-
I
a y-ch2-c-
oder
II
z~s<0) -ch,-c-m • Ä
in der X eine Thienyl- oder Furylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Formamido-oder Ureidogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, der
Rest A eine -NH2, -OH, -COOH, -SOsH-Gruppe, eine For-myloxy- oder, bei Abwesenheit eines a-C-Wasserstoffatoms, -»s eine Methoxyiminogruppe bedeutet, der Rest Y eine Cyan-, Sydnon-, Pyridon-, Thienyl-, Aminomethylphenyl-, Phenyl-oder Tetrazolylgruppe darstellt, der Rest Z eine Methyl-, Tri-fluormethyl-, Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanomethyl-gruppe bedeutet, und m der Wert 0,1 oder 2 hat. 50 Besonders bevorzugte spezielle Beispiele für den 7-Acylaminorest in den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die a-Hydroxyphenylacetamido-, a-Aminophenylacetamido-, a-Amino-4-hydroxyphenylacet-amido-, Trifluormethylthioacetamido, 2,2,2-Trifluoräthyl-55 sulfinylacetamino-, 2,2,2-Trifiuoräthylthioacetamido-, Cyanacetamido-, a-Carboxythienylacetamido-, a-Carboxy-phenylacetamido-, a-Sulfophenylacetamido-, Methylsulfonyl-acetamido-, Cyanmethylthioacetamido-, 1-Tetrazolylacet-amido-, 2-Thienylacetamido-, syn-2-Methoxyimino-2-a-60 furylacetamido-, 4-Pyridylthioacetamido- und o-Amino-methylphenylacetamidogruppe.
Weitere bevorzugt eingesetzte 7-Acylaminoreste sowie N-Acylierungsverfahren sind in «Cephalosporins and Penicillins», E.H. Flynn, Academic Press, 1972, beschrieben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann die Carboxylgruppe in 4-Stellung in an sich bekannter Weise verestert werden. Spezielle Beispiele für hierfür geeignete Ester sind einfache Alkyl- und Arylester sowie Ester, die sich
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unter physiologischen Bedingungen leicht in die entsprechende Säure umwandeln lassen, beispielsweise Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl- oder Thienylgly-cyloxymethylester. Sofern in den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III der Rest A eine COOH-Gruppe darstellt, kann diese in ähnlicher Weise verestert werden. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III, die sich, wie vorstehend beschrieben, leicht in die entsprechende Säure zurückverwandeln lassen, weiterhin der Ester von Carboxy- oder Hydroxy-Funktionen. Spezielle Beispiele für derartige Verbindungen sind die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, die beispielsweise durch Umsetzung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden, Ammoniumsalze, oder organische Aminsalze, wie die durch Umsetzung mit Procain oder Dibenzyläthylendiamin hergestellten Salze.
Ebenso können optische Isomeren auftreten, beispielsweise bei Mandeloyl- oder Phenylglycyl-Substitution in Stellung 7. Die D-Formen dieser speziellen Unterart der hergestellten Verbindungen werden bevorzugt.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Cephalosporin-derivate erfolgt durch Ersatz der Acetoxygruppe einer 7-Acyl-aminoacetoxymethylcephalosporansäure der allgemeinen Formel II, zum Beispiel durch 3-SuIfomethyl-l,2,4-triazol-5-thiol oder 5-Sulfomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol. Eine ähnliche Substitutionsreaktion mit dem vorstehend genannten Thiol erfolgt durch Umsetzung mit 7-Aminocephalosporan-säure, wobei 7-Amino-(3-sulfomethyl-heterocyclo-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure IV erhalten wird, die anschliessend in an sich bekannter Weise N-acyliert wird.
In den vorstehenden Verfahren können geeignete bekannte Schutzgruppen verwendet werden. Zur Verwendung von Amino-, Carboxy-, Sulfo- oder Hydroxyl-Schutzgruppen vgl.: «Protective Groups in Organic Chemistry», J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, Kapitel 2 und 3.
Beispielsweise können die tert.-Butyl-Schutzgruppe (für die -COOH-Gruppe) oder die tert.-Butoxycarbonyl-Schutz-gruppe (für die Aminogruppe) leicht durch Umsetzung mit Trifiuoressigsäure abgespalten werden.
Die Herstellung der als Ausgangsmateriale verwendeten Triazolderivate erfolgt zweckmässig auf die Weise, dass man Chloressigsäureäthylester mit einem Alkalimetallsulfit zur Umsetzung bringt, das entstandene Alkaliäthoxycarbonyl-methansulfonat mit Hydrazin zum entsprechenden Hydra-zinoderivat umsetzt, dieses zur Ringschlussreaktion mit dem Anhydrosulfid der Dithiocarbaminsäure umsetzt, die entstandene Ringverbindung zunächst mit einem stark sauren Ionenaustauscher behandelt und anschliessend lyophilisiert und die entstandene freie Säure gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkalimetallmethanolat in Methanol in ein Alkalimetallsalz überführt.
Die Herstellung der als Ausgangsmateriale verwendeten Thiadiazolderivate erfolgt zweckmässig dadurch, dass man p-Methoxybenzylchlorid mit einem Alkalidithiocarbazat zur Umsetzung bringt, das entstandene Dithiocarbazat zur Ringschlussreaktion mit Chloracetylchlorid versetzt, die entstandene Ringverbindung mit einem Alkalimetallsulfit umsetzt, das entstandene 2,5-substituierte Thiadiazol mit Quecksilber-acetat und anschliessend mit Schwefelwasserstoff versetzt, die entstandene Verbindung zur Herstellung der freien Säure zunächst mit einem stark sauren Ionenaustauscher behandelt und anschliessend das Wasser abdestilliert und die entstandene freie Säure gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkalimetallmethanolat in Methanol in ein Alkalimetallsalz überführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinderi-
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vate sind wertvolle Arzneistoffe mit antibakterieller Wirksamkeit gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) betragen in vitro 0,4 bis 200 ng/ml. Die MHK-Werte für 7-D-(-)-Mandel-amido-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz-Dihydrat (Verbindung A), 7-D-Mandelamido-3-(5-sulfomethyl-l,3,4-thia-diazoI-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatrium-salz-Tetrahydrat (Verbindung B) sowie für eine bekannte Vergleichsverbindung sind in der Tabelle zusammengefasst.
Testkeim MHK, (ig/ml
A
B
Cefazolin
S. aureus HH 127
3,1
1,6
0,4
S. aureus SK 23390
3,1(1,6)
0,4
0,2
S. aureus villaluz SK 70390
>200
200
200(100)
Strep. faecalis HH 34358
200
25
6,3
E. coli SK 12140
0,8(1,6)
0,4
0,8
E. coli HH 33779
1,6
0,8
1,6(0,8)
Kleb, pneumo. SK 4200
0,8
0,4
1,6
Kleb, pneumo. SK 1220
0,4(0,8
0,4
0,4(0,8)
Salmonella ATCC 12176
0,8
0,4
0,8
Pseudo. aeru. HH 63
>200
>200
>200
Serratia marc. ATCC 13880
25
25
>200
Proteus morganii 179
25(12,5)
1,6
200
Entero. aerog. ATCC 13048
3,1
1,6
1,6
Entero. cloacaeHH 31254
1,6
0,4
0,8
Proteus mirabilis PN-444
0,8
0,4
3,1
Die ED5o-Werte der Verbindung A bei Mäusen gegen E. coli betragen 1,02 mg/kg (s.c.) und 26 mg/kg (p.o.). Gegen Kleb, pneumo. beträgt der Wert 1,02 mg/kg (s.c.). Die entsprechenden Vergleichswerte von Cephalexin gegen E. coli betragen 12,5 (s.c.) und 25 (p.o.).
Cephaloridin ergibt einen Vergleichswert von 6,25 (s.c.) gegen Kleb, pneumo.
Die ED5o-Werte bei Mäusen der Verbindung B betragen 0,3 und 0,39 mg/kg gegen E. coli sowie 0,78 und 0,62 mg/kg gegen Kleb, pneumo (s.c.) sowie 25 und 10 mg/kg gegen E. coli und 8,7 sowie 8,5 mg/kg gegen Kleb, pneumo. (p.o.).
Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, intraperitoneal, subcutan, instramuskulär oder intravenös. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung durch parenterale Injektion.
Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung und Verabreichung in der gleichen Art wie bei den bekannten Cephalosporinderi-vaten, wie Cephazolin oder Cephalothin. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit etwa 100 bis 500 mg Arzneistoff, bei einer täglichen Verabfolgung von etwa 500 mg bis 6 g.
Im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Cephalo-sporinderivaten ohne Sulfogruppe weisen die erfindungsge-mässen Cephalosporinderivate in Form ihrer Natrium- oder Kaliumsalze eine sehr gute Wasserlöslichkeit auf.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 15,8 g (0,1 Mol) Kaliumsulfit in 10 ml Wasser und 12,2 g (0,1 Mol) Chloressigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wird 4 Stunden gelinde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18
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Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält Kaliumäthoxycarbonyl-methansulfonat vom F. 213 bis 218°C.
Ein Gemisch von 17,3 g (0,84 Mol) des Methansulfonats in s 840 ml Wasser mit 37,8 g (37,8 ml, 1,18 Mol) Hydrazin wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die entstandene Lösung solange eingeengt, bis der verbliebene sirupartige Rückstand teilweise auskristallisiert. Der verbliebene Rückstand wird in 300 ml warmem Wasser io gelöst, filtriert, und das entstandene Filtrat wird mit Methanol versetzt. Beim Digerieren erhält man das kristalline Kaliumhydrazinocarbonylmethansulfonat.
19,2 g (0,1 Mol) des entstandenen Hydrazids und 16,5 g (0,1 Mol) Dithiocarbaminsäure-anhydrosulfid mit Äthylcar- is bonat werden in 250 ml eines 1:1 -Gemisches von Wasser und Äthanol eingebracht und das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsge- • misch mit lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 bis 11 eingestellt und 1 Stunde auf einem Dampfbad 20 erhitzt. Danach wird das entstandene Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden abgekühlt und sodann zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in warmem Dimethyl-formamid aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile werden sodann abfiltriert. Das Filtrat wird bis zum Ver- 2s bleiben eines öligen Rückstands eingeengt, der anschliessend mit Methanol unter Bildung einer festen Verbindung versetzt wird. Es wird noch eine weitere Nachfällung erhalten. Man erhält das Hydrat des Natriumsalzes von 5-Mercapto-l ,2,4-triazol-3-methansulfonsäure(3-Sulfonmethyl-l,2,4-triazol-5- 30 thiol) vom F. 318,5 bis 319,5°C. Durch Umsetzung des erhaltenen Salzes in wässriger Lösung mit einem stark sauren Ionenaustauscher und anschliessendes Lyophilisieren erhält man die freie Säure.
Die auf vorstehende Weise erhaltenen neuen Thiol-Zwi- 35 schenprodukte liegen hauptsächlich in der tautomeren Thiol-form vor. Der Einfachheit halber wird in der vorliegenden Erfindung stets der Ausdruck «Thiol» verwendet.
Ein Gemisch von 2,21 g (0,01 Mol) des Viertelhydrates des vorstehend erhaltenen Natriumsalzes von 3-Sulfomethyl- 40 1,2,4-triazol-5-thiol und 6,4 g (0,015 Mol) 7-D-(-)-Mandel-amidocephalosporansäure in 75 ml Wasser wird mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt.
Die entstandene Lösung wird 6 Stunden bei 67°C gerührt. Anschliessend wird das entstandene Gemisch mit Äthylacetat versetzt und mit 6 N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Danach wird die organische von der wässrigen Phase getrennt. Die wässrige Phase wird sodann erneut mit Äthylacetat extrahiert, auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und 16 bis 18 Stunden stehengelassen.
Danach wird der pH-Wert auf 1,8 eingestellt und die wässrige Phase durch eine Ionenaustauschersäule geleitet. Die Säule ist mit einem XAD-7 Harz, einem vernetztem Acryl-esterpolymerisat mit einem durchschnittlichen Porendurch- ss messer von 80Â, gefüllt. Anschliessend wird mit Wasser eluiert. Sämtliche Eluate werden vereint und eingeengt. Der verbliebene sirupartige Rückstand wird anschliessend in 75 ml Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Das verbliebene Lyophilisat wird sodann in 12,5 ml Methanol aufge- 60 nommen. Das entstandene Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird anschliessend auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird in Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält das Dihydrat des Dinatriumsalzes von 7-D-(-)- «s Mandelamido-3-(3-sulfomethyl-l,2,4-triazol-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines lockeren, weissen Feststoffes.
Ber.: C 36,71; Gef.: C 36,89;
H 3,40; N H 3,83; N
11,25 11,32
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50
Beispiel 2
Eine Lösung von 14,6 g (0,1 Mol) Kaliumdithiocarbazat in 200 ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser ( 1:1 ) wird tropfenweise mit einer Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) p-Meth-oxybenzylchlorid in 25 ml Äthanol versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in einem Eisbad abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 16,4 g p-Methoxybenzyldithiocarbazat vom F. 138,5 bis 140°C.
Ber.: C 47,34; Gef.: C 47,55;
H 5,30; N H 5,32; N
12,27 12,59
Eine Lösung von 11,4 g des vorstehend erhaltenen Dithiocar-bazats in 250 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 6,15 g (0,055 Mol) Chloracetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das entstandene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbi-carbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein gelber ölartiger Rückstand, der bei Stehenlassen auskristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird durch 6malige Extraktion mit jeweils 150 ml heissem Hexan gereinigt. Die Hexanextrakte werden vereinigt und eingeengt. Es verbleibt ein in Hexan löslicher Rückstand, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Man erhält 9,15 g 2-(p-Methoxybenzylthio)-5-chlormethyl-1,3,4-thiadiazol vom F. 60,5 bis 63,5°C.
Ber.: C 46,07; Gef.: C 46,33;
H 3,87; H 4,04;
N 9,77 N 9,78
Ein Gemisch von 13,0 g des vorstehend erhaltenen Chlorme-thylthiadiazols in 250 ml Tetrahydrofuran und 5,73 g Natriumsulfit in 50 ml Wasser wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird das entstandene Reaktionsgemisch anschliessend mit weiteren 2,86 g Natriumsulfit in 100 ml Wasser versetzt und weitere 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 275 ml warmem Wasser extrahiert. Sodann wird die Extraktionslösung mit Diäthyläther extrahiert. Danach wird die wässrige Phase auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen erhält man 8,6 g des Natriumsalzes von 5-(p-Methoxybenzylthio)-l,3,4-thiadiazoI-2-me-thansulfonsäure in Form weisser Plättchen.
Eine Lösung von 11,6 g der vorstehend erhaltenen Thio-verbindung in einem Gemisch von 480 ml Methanol und 125 ml Wasser wird mit einer Lösung von 31,2 g (0,091 Mol) Quecksilberacetat in 240 ml Wasser versetzt. Nach 90 Minuten wird das Gemisch bis zur völligen Schwarzfärbung mit Schwefelwasserstoff versetzt. Anschliessend wird das entstandene Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit Methanol versetzt. Danach wird der schwarze Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus einem Gemisch von Wasser und Propanol umkristallisiert wird.
Zusammen mit einer weiteren aus dem Filtrat erhaltenen Nachfällung erhält man 5,18 g (68%) 5-Mercapto-l,3,4-thia-diazol-2-methansulfonsäure (5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol) vom F. 293°C in Form des Natriumsalzes.
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Man erhält die entsprechende freie Säure durch Hindurchleiten einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes durch eine mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz gefüllte Säule und durch anschliessendes Abdestillieren des Wassers.
Die Herstellung anderer Alkalimetallsalze aus der freien Säure, beispielsweise des Kaliumsalzes, erfolgt unter Verwendung eines Gemisches von Kaliummethoxid und Methanol.
Eine Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) des vorstehend erhaltenen Thiolzwischenproduktes (in der Salzform) in 75 ml Wasser wird mit einer Lösung von 6,4 g (0,015 Mol) des Natriumsalzes von 7-D-Mandelamidocephalosporansäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit Natriumbicar-bonat auf einen pH-Wert von 6,7 eingestellt und 5 Stunden auf 68°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat versetzt und mit 6 N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Danach wird das entstandene Gemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die verbliebene wässrige Phase wird sodann durch eine mit einem XAD-7-Harz (einem vernetzten Acrylester-Polyme-risat mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 80Â) gefüllte Säule geleitet, die danach mit Wasser eluiert wird. Die Eluate werden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Acetonitril und Wasser (80:20) aufgenommen und durch eine mit Cellulose-pulver gefüllte Säule geleitet. Die Eluate werden vereinigt, bis auf den Wassergehalt eingeengt und anschliessend durch eine mit einem IR-120-HCP-Harz gefüllte Säule geleitet. Sodann wird die erhaltene Lösung angesäuert und von einem pH-Wert von 2,0 mit 2prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und anschliessend lyophilisiert. Man erhält das Tetrahydrat des Dinatriumsalzes von 7-[D-(-)-Mandelamido]-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Ber.: C 33,82; H 3,59; N 8,30 Gef.: C 34,08; H 3,44; N 8,14
Beispiel 3
Ein Gemisch von 5,22 g (10,0 mMol) 7-(D-a-tert.-Butoxy-carbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporan-säure und ein Überschuss (15,0 mMol) an 3-Sulfomethyl-l,2,4-triazol-5-thiol in 75 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,4 wird mit einer zum Erreichen des pH-Wertes von 6,4 ausreichenden Menge Natriumbicar-bonat versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 3 Stunden auf 70°C erhitzt, danach abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und durch eine mit einem XAD-7-Harz gefüllte Säule geleitet. Anschliessend wird zunächst mit Wasser und danach mit Methanol eluiert. Die Eluate werden vereinigt und sodann eingeengt. Es hinterbleibt das tert.-Butoxyderivat der Cephalosporinverbindung. Dieses Derivat wird sodann bei 25f°C mit 25 ml Trifluoressig-säure und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol versetzt und das entstandene Gemisch 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte Salz wird abgetrennt und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer äquimolaren Menge Natriumbicarbonat versetzt. Anschliessend wird die Lösung lyophilisiert und mit Aceton digeriert. Man erhält die 7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man aus den tert.-Butoxycarbonylderivaten der 7-DL-(ct-Amino-phenylacetamido)-cephalosporansäure die entsprechende 7-DL-(a-Aminophenylacetamido)-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 4
Ein Gemisch einer überschüssigen Menge (12,2 mMol) von 3-Sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiol, 32,5 mMol Natriumbicarbonat und 8,1 mMol 7-Trifiuormethylthioacetamido-cephalosporansäure in 50 ml Wasser wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, durch eine mit einem XAD-2-Harz gefüllte Säule geleitet und mit Wasser sowie Methanol eluiert. Die Eluate werden zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält das Dinatriumsalz der 7-Trifluormethylthioacet-amido-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben wird unter Verwendung von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporan-säure anstelle der 7-Trifluormethylthioacetamido-cephalo-sporansäure das 7-(2-Thienylacetamido)-3-(3-sulfomethyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Dina-triumsalz erhalten.
In den vorstehenden Beispielen 1,3 oder 4 können anstelle der dort eingesetzten 7-acylaminosubstituierten Cephalospo-ransäurederivate stöchiometrische Mengen der vorstehend in der Beschreibung angegebenen verwendbaren 7-acylamino-substituierten Derivate eingesetzt werden.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 5,22 g (10,0 mMol) 7-(D-a-tert.-Butoxy-carbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporan-säure und ein Überschuss (15,0 mMol) 5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol in 75 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,4 wird mit einer zum Erreichen des pH-Wertes von 6,4 ausreichenden Menge an Natriumbicarbonat versetzt. Das entstandene Gemisch wird 3 Stunden auf 70°C erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird die wässrige Lösung mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und durch eine mit XAD-7-Harz gefüllte Säule durchgeleitet. Anschliessend wird mit Wasser und sodann mit Methanol eluiert. Die Eluate werden vereinigt und eingeengt.
Man erhält das Dinatriumsalz des tert.-Butoxycarbonyl-aminoderivates der Cephalosporansäure. Dieses Derivat wird anschliessend mit 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das entstandene Gemisch wird zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther versetzt und das ausgefällte Salz abfiltriert. Das Salz wird in Wasser gelöst und mit einer äquimolaren Menge Natriumbicarbonat versetzt. Die entstandene Lösung wird lyophilisiert und anschliessend mit Aceton digeriert. Man erhält die 7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenyl-acetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man unter Verwendung des tert.-Butoxycarbonylaminoderivates der 7-DL-(a-AminophenyIacetamido)-cephalosporansäure die entsprechende 7-DL-(a-Aminophenylacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 6
Ein Gemisch von einem Überschuss (12,2 mMol) an 5-Sul-fomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol, 32,5 Mol Natriumbicarbonat und 8,1 mMol 7-Trifluormethylthioacetamido-cepha-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
633557
6
losporansäure in 50 ml Wasser wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch eine mit X AD-2-Harz gefüllte Säule geleitet.
Danach wird mit Wasser und Methanol eluiert. Die Eluate werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält das Dinatriumsalz der 7-Trifluor-
methylthioacetamido-3-(5-sulfomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man unter Verwendung von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalospo-5 ransäure anstelle der 7-Trifluormethylthioacetamidocephalo-sporansäure das Dinatriumsalz der 7-(2-Thienylacet-amido)-3-(5-sulfomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
6

Claims (5)

  1. 633 557
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-(suIfo-methylthiadiazolylthiomethyl)-oder-(sulfomethyltriazolyl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren, in denen der7-Acyl-aminorest pharmakologisch akzeptabel ist, mit der antibakteriellen Wirksamkeit der Cephalosporinen verträglich ist und keinen Thiazolring aufweist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein erforderlichenfalls geeignet geschützte reaktive Zentren aufweisendes Acetoxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel II
    10
    ch2ococh3
    (II)
    15
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 7-Acylaminorest die D-Mandelsäureamido-gruppe einsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 7-D-Mandelsäure-amido-3-(3-sulfomethyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als heterocyclische Thiolverbindung das Kalium- oder Natriumsalz von 3-Sulfomethyl-l ,2,4-triazol-5-thiol einsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 7-D-Mandelsäure-amido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als heterocyclische Thiolverbindung das Kalium- oder Natriumsalz von 5-Sulfomethyl-l,3,4-thia-diazol-2-thiol einsetzt.
  5. 5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Säuren zur Herstellung ihrer Ester.
    cooh in der R1 einen vorstehend beschriebenen Acylaminorest oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Sulfomethylthia-diazol-thiol oder einem Sulfomethyltriazol-thiol oder mit deren Salzen zur Umsetzung bringt, und,
    b) sofern der Rest R1 in dem vorstehend beschriebenen Acetoxycephalosporin eine Aminogruppe darstellt, die gemäss a) erhaltene Verbindung acyliert,
    c) anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, und gegebenenfalls d) die erhaltene 7-Acylamino-3-(sulfomethylthiadiazolyl-thiomethyl)-oder-sulfomethyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in ein Salz umwandelt.
    20
CH1166877A 1976-09-24 1977-09-23 Process for the preparation of 7-acylamino-3-(sulphomethylthiadiazolylthiomethyl)- or -(sulphomethyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, and their use. CH633557A5 (en)

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