CH644867A5 - In der 3- und 7-stellung substituierte cephemcarbonsaeuren. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. Die Cephalosporinverbindungen in der vorliegenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf «Cepham» gemäss J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84,3400 benannt, wobei der Ausdruck «Cephem» sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von durch pathogene Keime bei Menschen und Tieren verursachte Krankheiten verwendet und sie sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber anderen Antibiotika wie Penicillinverbindungen resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalospo-

50 R.C.CO.NH-

II

N RA

\ i

0.(CH2)mC(CH2)„C00H

55 |

RB

(a)

beschrieben (worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe ist; RA und RB können sehr variieren und können beispielsweise Ci-4 60 Alkylgruppen sein oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyliden-gruppe bilden und m und n sind jeweils 0 oder 1 derart, dass die Summe von m und n die Zahl 0 oder 1 beträgt), wobei die Verbindung syn-Isomere oder Mischungen von syn- und 65 anti-Isomeren mit wenigstens 90% des syn-Isomeren sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubsti-tuiert sein oder kann einen von einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Von diesen Verbindungen

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wurde gefunden, dass sie eine besonders gute Aktivität gegen Gram-nagative Organismen besitzen.

Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter Breitband-anti-biotischer Wirksamkeit und/oder hoher Wirksamkeit gegen Gram-negative Organismen. Derartige Entwicklungen umfassten Variationen nicht nur in der 7ß-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch der Einführung von besonderen Gruppen in 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So sind beispielsweise in der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1870 Cephalsporinantibiotika beschrieben, worin die 7ß-Acylamido-Seitenkette u.a. eine 2;(2-Amino-thiazol-4-yl)-2- (gegebenenfalls substituiert.-alkoxyimino)-acetamidogruppe ist und die 3-Stellung substituiert sein kann beispielsweise durch die Gruppe -CH2Y, worin Y den Rest eines Nucleophilen darstellt. Diese Beschreibung enthält unter zahlreichen anderen Beispielen auch Hinweise auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyiminogruppe oder Carboxycycloalkoxyiminogruppe ist. Im Hinblick auf die 3-Stellung sind Mono- und Dialkylaminomethyl-Substi-tuenten unter zahlreichen anderen Möglichkeiten angegeben. In der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/2168 sind in breitem Rahmen Sulfoxidverbindungen entsprechend den Sulfiden, welche in der letztgenannten Beschreibung beschrieben sind, angegeben.

Weiterhin sind in dem belgischen Patent 836 813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppen R in der obigen Formel (A) ersetzt werden kann durch beispielsweise 2-Aminothiazol-4-yl und die Oxyiminogruppe ist eine s Hydroxyimino- oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z.B. eine Methoxyiminogruppe. In diesen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, welche ihrerseits gegebenenfalls durch eine von einer grossen Anzahl von Resten von den dort 10 beschriebenen nucleophilen Verbindungen substituiert sein kann. N-Alkylaminomethylgruppen sind als mögliche Sub-stituenten in 3-Stellung beschrieben, jedoch sind nur Mono-und Dialkylaminomethylgruppen speziell angegeben. In dem erwähnten Patent wird solchen Verbindungen, die nur als 15 Zwischenverbindungen für die Herstellung von Antibiotika, die in diesem Patent beschrieben sind, erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass durch eine geeignete Auswahl einer kleinen Anzahl von besonderen Gruppen in 20 7ß-Stellungin Kombination mit einer Trialkylammonio-methylgruppe in 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche in grösserem Detail weiter unten beschrieben ist) gegen einen weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten 25 werden können.

Die Erfindung betrifft daher Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel:

(i)

worin Ra und R\ welche gleich oder voneinander verschieden folgendermassen bezeichnet:

sind, jeweils eine Ci-4-Alkylgruppe (vorzugsweise eine gerad-kettige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl oder 45 j 2 n-Butylgruppe und besonders eine Methyl- oder Äthyl-gruppe) bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Koh- ç vt lenstoffatom, an das sie geknüpft sind, eine C3-7-Cycloalkyli- v y dengruppe, vorzugsweise eine C3-s-Cycloalkylidengruppe, \ / qq bilden; und R',R2 und R3, welche gleich oder voneinander 50 ^ *

verschieden sein können, jeweils eine C1-4-Alkylgruppe, z.B.

eine Methylgruppe, bedeuten und die nicht-toxischen Salze v und die Acyloxyalkylester dieser Verbindungen. \ |

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind syn-Isomere. 0. C. COOH

Die synisomere Form wird durch die Konfiguration der 55 |,

Gruppe

Es sei erwähnt, dass, da die erfindungsgemässen Verbin-R1' düngen geometrische Isomere sind, eine gewisse Vermi-

I 60 schung mit den entsprechenden anti-Isomeren auftreten

-O.C.COOH kann.

I Die Erfindung umfasst auch die Solvate, besonders die

Rh Hydrate der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst wei terhin die nicht-toxischen Salze der oben erwähnten Ester der 65 Verbindungen der Formel (I).

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in tauto-. im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. In der fol- meren Formen (beispielsweise im Hinblick auf die 2-Amino-genden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell thiazolylgruppe) existieren und es sei erwähnt, dass derartige

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6

tautomere Formen z.B. die 2-Iminothiazolinylform in den Bereich der Erfindung fallen. Darüberhinaus können die Verbindungen der obigen Formel I auch in alternativen zwitterionischen Formen existieren beispielsweise, wo die 4-Carboxylgruppe protoniert und die Carboxygruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Diese alternativen Formen sowie die Mischungen von zwitterionischen Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.

Es sei weiterhin erwähnt, dass, falls Ra und Rb in der obigen Formel verschiedene Ci-4-Alkylgruppen bedeuten, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfasst. Ein Asymmetriezentrum ist auch vorhanden, wenn R1, R2 und R3, alle verschiedene Alkylgruppen bedeuten. Derartige Verbindungen sind diastereoisomer und die Erfindung umfasst die einzelnen Diastereoisomeren dieser Verbindungen sowie die Mischungen davon.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine Breit-band-antibiotische Aktivität. Gegen Gram-negative Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele ß-Lactamase-erzeugende Gramnegative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von Gramnegativen und Gram-positiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen, z.B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa zeigen sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern der Enterobacteriaceae (z.B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und besonders Indol-positiven Proteus-Orga-nismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämme von Jaemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich günstig mit denjenigen der Amino-glycoside wie Amikacin oder Gentamicin vergleichen. Besonders trifft dies zu auf ihre Aktivität gegen Stämme von verschiedenen Pseudomonas-Organismen, welche auf die Mehrzahl der existierenden, im Handel erhältlichen Antibiotika nicht ansprechen. Anders wie die Aminoglycoside, weisen die Cephalosporinantibiotika normalerweise eine geringe Toxizität beim Menschen auf. Die Verwendung von Aminoglyco-siden in der Humantheraphie ist begrenzt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika. Die erfindungsgemässen Cephalosporinantibiotika besitzen daher gegenüber den Aminoglycosiden ausserordentlich grosse Vorteile.

Die nicht-toxischen Salze, welche durch Reaktion von einer oder beider in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B. Lysin-und Argininsalze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Ätha-nolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglycosaminsalze). Andere nicht-toxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze z.B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, welche beispielsweise gebildet werden durch ein Polystyrolharz oder vernetzte Polystyroldivinyl-benzolcopolymer-Harz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz z.B. einem Polyacryl-säureharz. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen verwendet werden, aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen der Formel (I) bei einer speziellen Anwendung z.B. zur Verwendung in Depotpräparaten gewünscht sind, so können derartige Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.

Diese und andere Salzderivate wie die Salze mit Toluol-p-Sulfonsäure und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren.

Nicht-toxische metabolisch labile Ester, welche durch Veresterung einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden, sind Acyloxyal-kylester, z.B. Niedrig-Alkanoyloxymethyl- oder-äthylester wie Acetoxymethyl- oder -äthylester oder Pivaloyloxymethyl-ester.

Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung umfassen solche Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2und R3 alle Methylgruppen bedeuten. Bevorzugte Verbindungen sind auch solche Verbindungen, worin Ra und Rb beide Methylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe bilden. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carbo-xycyclobut-1 -oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammonio-methylceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze und seine Acyloxyalkylester sind besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung. Andere bevorzugte Verbindungen umfassen (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimethyl-ammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylatsäure und deren nicht-toxische Salze und Acyloxyalkylester.

Andere Verbindungen gemäss der Erfindung umfassen solche, worin beispielsweise die Gruppen Ra und Rb, R1, R2 und R3, in der Formel (I) folgende Bedeutung haben:

Ra R1'

R1

R-

R5

a) Alkylgruppen

-ch3 -c2h5

ch3

ch3

ch3

-c2h5 -c2h5

chi ch3

ch3

-ch3 -chB

c2h5

ch3

ch3

-chS -c2h5

c2h5

ch3

ch3

-c2h5 -c2h5

c2h5

ch3

ch3

-ch3 -ch3

c2h5

c2h5

ch3

-ch3 -c2h5

c2h5

c2h5

ch3

-c2h5 -c2h5

c2h5

c2h5

ch3

-ch3 -ch3

c2h5

c2h5

c2h5

-chs -c2h5

c2h5

c2h5

c2h5

-c2h5 -c2h5

c2h5

c2h5

c2h5

R-'-C-R"

1

R1

R-

R5

b) Cycloalkylidengruppen

Cyclopropyliden

-ch3

-ch3

-ch3

Cyclopentyliden

-ch3

-ch3

-ch3

Cyclopropyliden

-c2h5

-ch3

-ch3

Cyclobutyliden

-c2h5

-ch3

-ch3

Cyclopentyliden

-c2h5

-ch3

-ch3

Cyclopropyliden

-c2h5

-c2h5

-ch3

Cyclobutyliden

-c2h5

-c2h5

-ch3

Cyclopentyliden

-C2h5

-c2h5

-ch3

Cyclopropyliden

-c2h5

-c2h5

-c2h5

Cyclobutyliden

-C2H5

-C2H5

-c2h5

Cyclopentyliden

-c2h5

-c2h5

-C2H5

5

10

15

20

25

30

35

40

45.

50

55

60

65

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Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung von einer Reihe von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, wie beispielsweise Infektionen des Respirationstrakts und des Urinartraktes verwendet werden.

Gemäss der Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert oder eines nicht-toxischen Salzes davon geschaffen, welches umfasst

A) Die Acylierung einer Verbindung der Formel:

R

cocr

© <

CH0N - R'

>3

R

worinR1, R: und R3 wie oben definiert sind und B ist oder O

N-Silylderivats davon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR4 in 4-Stellung, worin R4ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockie-rende Gruppe ist, z.B. der Rest eines esterbildenden aliphati-5 sehen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol Phenol, Silanol oder Stannanol, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält) und mit einem assoziierten Anion A®, wie einem Halogenid z.B. Chlorid oder Bromid 10 oder dem Trifluoracetatanion, mit einer Säure der Formel:

R

(ii)

15 /

S N

w_

C.COOH

l!

Rc

25

0. C. COOR"

!b

(m)

(a- oder ß), oder eines Salzes, z.B. eines Säureadditonssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure wie Me-thansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) oder eines worin R" und Rb wie oben definiert sind; Rs bedeutet eine car-boxylblockierende Gruppe z.B. wie für R4 beschrieben; und 30 R6 ist eine Amino- oder geschützte Aminogruppe, oder mit einem dieser entsprechenden amidbildenden Derivat, oder B) die Reaktion einer Verbindung der Formel:

C.00R

worin R-' und Rh, R6 und B wie oben definiert sind; R7 und R7a unabhängig Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe bedeuten, X ein ersetzbarer Rest eines Nucleophilen ist z.B. eine Acyloxygruppe wie eine Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, oder eines Salzes davon mit einem tertiären Amin der Formel:

R1

I

N-R- (V)

I

R3

worin R1, R: und R3, wie oben definiert sind; oder C) die Alkylierung einer Verbindung der Formel:

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R

s n \—/.

-c. co.nh

11 n

^0. c. coor ch2n

/

R

coor

V

R

(vi)

worin Ra,und Rb, R1, R2, R6 und B wie oben definiert sind; und R7 und R7" beide carboxylblockierdende Gruppen bedeuten, mit einem alkylierenden Mittel, das dazu dient, eine Gruppe der Formel

R1

I

-CH2N-R2

I

R3

in 3-Stellung zu bilden; worauf man bei Verwendung eines Sulfoxids (B= O

als Ausgangsprodukt der Formel II, IV oder VI das erhaltene entsprechende Sulfoxid zum Sulfid reduziert, nach der Acy-lierung (A) die Schutzgruppe R5 und die gegebenenfalls weiter vorhandenen Carboxyl- und/oder Aminoschutzgruppen entfernt bzw. nach der Reaktion (B) und der Alkylierung (C) die gegebenenfalls vorhandenen Carboxyl- und/ oder Aminoschutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Salz überführt.

Acylierungsmittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden durch Umsetzung einer Säure (III) oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.

Die Acylierung unter Verwendung von Säurehalogeniden kann in wässrigem oder nicht-wässrigem Reaktionsmedium, zweckmässig bei Temperaturen von -50°C bis +50°C vorzugsweise von -20°C bis +30°C, gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone wie wässriges Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Amide wie Dimethyl-acetamid, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartigen Lösungsmitteln. Derartige geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane wie niedrig-1,2-Alkylenoxide (z.B. Äthylenoxid oder Propylen-oxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel (III) können selbst als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Die Acylierung unter Verwendung einer Säure (III) wird in erwünschter Weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Carbodiimids wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodimid; einer Car-

bonylverbindung wie Carbonyldiimidazol; oder eines Iso-xazoliumsalzes wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden 20 Derivaten von Säuren der Formel (III) erfolgen wie beispielsweise einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Piva-linsäure oder mit einem Halogenameisensäureester wie Halo-genameisensäurenniedrigalkylester). Gemischte Anhydride 25 können ebenfalls mit Phosporsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckmässig in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 30 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet werden.

Die Acylierungsreaktionen, welche die freien Säuren oder ihre oben erwähnten amidbildenden Derivate umfassen, 35 werden in wünschenswerter Weise in einem wasserfreien Reaktionsmedium durchgeführt, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreak-40 tionen in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylami-nopyridin durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und dann verwendet werden. 45 So können beispielsweise die Säurechloride zweckmässig als ihre Hydrochloride verwendet werden und die Säurebromide als ihre Hydrobromide.

Die Aminverbindung der Formel (V) kann als Nucleophil wirken, um eine Vielzahl von Substituenten X aus dem so Cephalosporin der Formel (IV) zu ersetzen. Bis zu einem gewissen Grade ist die Leichtigkeit der Verdrängung vom pKa-Wert der Säure HX, von der sich der Substituent ableitet, abhängig. So neigen im allgemeinen Atome oder Gruppen X, welche von starken Säuren abgeleitet sind, dazu, 55 leichter verdrängt zu werden als Atome oder Gruppen,

welche von schwächeren Säuren stammen. Die Leichtigkeit des Austausches steht auch bis zu einem gewissen Grade mit der präzisen Identität der Alkylgruppen in der Verbindung der Formel (V) in Beziehung.

60 Die Verdrängung von X durch das Amin der Formel (V) kann zweckmässig bewirkt werden, indem die Reaktanten in Lösung oder Suspension gehalten werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 4 Mol des Amins (V) durchgeführt.

65 Nucleophile Austauschreaktionen können zweckmässig an solchen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxy-gruppe beispielsweise wie weiter unten erläutert ist.

9

644 867

Acyloxygruppen

Zweckmässige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Amin der Formel (V) umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist z.B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure.

Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Halogenameisensäure wie Chlorameisensäure oder einer Carbaminsäure stammen.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), worin X eine substituierte Acetoxygruppe bedeutet, ist es im allgemeinen erwünscht, dass die Gruppen R7 in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist und dass B ^=S bedeutet. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhaft in einem wässrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 5 bis 8, besonders 5,5 bis 7 durchgeführt.

Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, kann durchgeführt werden wie dies in dem britischen Patent 1 241 657 beschrieben ist.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV),

worin X eine Acyloxygruppe ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von -20°C bis +80°C, vorzugsweise 0°C bis +50°C durchgeführt.

Halogene

Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Bromoder Jodatom ist, können vorteilhaft als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Amin der Formel (V) verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann B >S-»0 bedeuten und R7 kann eine Carboxyl-blockierende Gruppe sein. Die Reaktion wird zweckmässig in einem nicht wässrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise eines oder mehrere organische Lösungsmittel umfasst, vorzugsweise Äther z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester z.B. Äthyl-acetat, Amide, z.B. Formamid und N,N-Dimethylformamid und Ketone z.B. Aceton. Andere geeignete organische Lösungsmittel sind im einzelnen in dem britischen Patent 1 326 531 erläutert. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindungen der Formel (IV) ausgeführt werden, worin R7 und R7a carboxylblockierende Gruppen sind, wird das 3-Trialkylammoniomethylprodukt als entsprechendes Halogenid gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterworfen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV),

worin X ein Halogenatom wie oben beschrieben ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von — 10°C bis +50°C vorzugswqeise +10°C bis +30°C durchgeführt.

Im oben erwähnten Verfahren C) wird die 3-Di-Ci-4-alkyl-aminomethylverbindung der Formel (VI) vorteilhaft mit einem Ci-4-alkylierenden Mittel der Formel (R3Y) durchgeführt, worin R-' wie oben definiert ist und Y eine verbleibende Gruppe, wie ein Halogenatom (z.B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe (z.B. Mesylat oder Tosylat) ist oder R3Y bedeutet Dimethylsulfat. Die Alkylie-rungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von 0 bis 60°C vorteilhaft 20 bis 30°C durchgeführt. Die Reaktion kann zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie einem Äther z.B. Tetrahydrofuran, einem Amid z.B. Dimethylformamid oder halogeniertem Kohlenwasserstoff z.B. Dichlormethan bewirkt werden. Alternativ kann, wenn das Alkylierungsmittel eine Flüssigkeit unter den Reaktionsbedingungen ist, dieses Mittel selbst als Lösungsmittel dienen.

Die Verbindungen der Formel (VI), welche als Ausgangs-

materialen bei dem Verfahre# (C) dienen, können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) (wie oben definiert) mit einem sekundären Amin der Formel (VII) R1

HN<^ . (VII)

\R2

(worin R1 und R2 wie oben definiert sind) hergestellt werden in einer analogen Weise zu der nucleophilen Austauschreaktionen, welche in bezug auf das Verfahren (B) beschrieben ist. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säureentfernenden Mittels durchgeführt, das Amin selbst kann als säureentfernendes Mittel dienen.

Das Reaktionsprodukt kann von der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporinaus-gangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren abgetrennt werden, umfassend Umkristallisation, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makrover-netzter Harze.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B >S —»- O bedeutet, so wird diese zum entsprechenden Sulfid reduziert, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acylo-xysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid in dem Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reaktion bewirkt wird z.B. durch Natriumdithionit oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von —20°C bis + 50°C durchgeführt werden.

Die metabolisch labilen Acyloxyalkylester der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z.B. Jodid), zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton und anschliessend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit Basen können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit der geeigneten Base gebildet werden. So können z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthyl-hexanoats oder Hydrogencarbonats erhalten werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines der oben erwähnten metabolisch labilen Ester davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere durch übliche Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die dementsprechenden Säurehalogenide und -anhydride in der syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren enthaltend wenigstens 90% des syn-isomeren vorzugsweise verwendet.

Säuren der Formel (III) (vorausgesetzt dass Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht eine Cyclopropylidengruppe bilden) können hergestellt werden durch Verätherung der Verbindung der Formel:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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10

r6 s n c.coor ii n

8

(viii)

oh

(worin R6 wie oben definiert ist und R8 eine carboxylblockie-rende Gruppe bedeutet) durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

IS

R'

I

T.C.COOR3 Rh

(IX)

20

(worin Ra, Rb und Rs wie oben definiert sind und T ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Jod; Sulfat; oder Sulfonat wie Tosylat) und anschliessend durch Entfernung der carbo-xylblockierenden Gruppe Rs. Die Auftrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylsulfoxid, einem zyklischen Äther wie Tetrahyxdrofuran oder Dioxan oder einem N,N-disubstituierten Amid wie Dimethylformamid bewirkt. Unter solchen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Die Reaktion sollte in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureaddi-tonssalz einer Verbindung der Formel (VIII) verwendet wird. Die Base sollte in genügender Menge verwendet werden, um die fragliche Säure rasch zu neutralisieren.

Säuren der allgemeinen Formel (III) können ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung der Formel

R

q co.coor

8

(worin R6 und R8 wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel :

Ra

I

H2N.O.C.COOR5

I

Rb

25

30

40

45

(x)

50

(XI)

(worin Ra, Rb und R5 wie oben definiert sind) und anschliessende Entfernung der carboxylblockierenden Gruppe R8 und, falls notwendig, durch Auftrennen der syn- und anti-Isomeren hergestellt werden.

Die zuletzt erwähnte Reaktion ist besonders anwendbar auf die Herstellung der Säuren der Formel (III), worin Ra und

65

Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylidengruppe bilden. In diesem Falle können die entsprechenden Verbindungen der Formel (XI) in üblicher Weise hergestellt werden z.B. durch die Synthese wie sie in dem belgischen Patent 866 422 für die Herstellung von tert.-Butyl-1 -amino-axycyclopropancarboxylat beschrieben ist.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze durch übliche Methoden überführt werden wie dies beispielsweise oben beschrieben ist.

Wenn X ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) in Formel (IV) ist, so können die Ceph-3-em-ausgangsverbin-dungen in üblicher Weise hergestellt werden z.B. durch Halo-genierung eines 7ß-geschützten-Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureester-l-ß-oxids, Entfernung der 7ß-Schutz-gruppe, Acylierung der entstandenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe, z.B. in analoger Weise zu obigem Verfahren (A), gefolgt von der Reduktion der lß-Oxidgruppe später in der Reihenfolge.

Dies ist in dem britischen Patent 1 326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen können hergestellt werden nach der Methode der holländischen veröffentlichten Patentanmeldung 6 902 013 durch Reaktion einer 3-MethyI-ceph-2-em-verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Brommethyl-ceph-2-em-verbindung.

Wenn X in Formel (IV) eine Acetoxygruppe ist, so können derartige Ausgangsmaterialien hergestellt werden beispielsweise durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure z.B. in analoger Weise zu dem obigen Verfahren (A). Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-HydroxymethyIverbindungen, welche beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethyl-verbindungen hergestellt werden können, wie dies beispielsweise in den britischen Patenten 1 474519 und 1 531 212 beschrieben ist.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können in üblicher Weise hergestellt werden beispielsweise durch Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden geschützten 7ß-Amino-verbindung in üblicher Weise, z.B. unter Verwendung von PCI 5.

Es sei erwähnt, dass bei manchen der obigen Umwandlungen es notwendig sein kann, irgendwelche empfindliche Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendwelcher der oben erwähnten Reaktionsfolgen notwendig sein, die NH2-Gruppe des Aminothiazolylteils zu schützen, z.B. durch Tri-tylierung, Acylierung (z.B. Cloracetylierung), Protonierung oder andere geeignete Methoden. Die Schutzgruppe kann danach in irgendeiner geeigneten Weise, welche keine Aufspaltung der gewünschten Verbindung verursacht, entfernt werden, z.B. bei einer Tritylgruppe durch Anwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure z.B. Essigsäure, Ämeisensäure, Chloressigsäure oderTrifluoressigsäure oder unter Verwendung einer Mineralsäure z.B. Salzsäure oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Wasser oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharn-stoff.

Die carboxylblockierenden Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge, zweckmässig im letzten Stadium, leicht abgespalten werden. Es kann

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jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, nicht-toxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen zu verwenden wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Aceto-xymethyl oder -äthyl oder Pivaloyloxymethyl) und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt und eine Aufzählung von representativen blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent 1 399 086 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxy-carbonylgruppen wie p-Me-thoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzylocycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie tert.-Butoxycarbonyl; und niedrig-Haloalkoxycarbonyl-gruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxylblok-kierende Gruppe(n) können nachher durch irgendeine der in der Literatur beschriebenen geeigneten Methoden entfernt werden; so ist beispielsweise in vielen Fällen Säure- oder Basen-katalysierte Hydrolyse anwendbar, wie beispielsweise enzymatisch-katalysierte Hydrolysen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Der Petroläther hat einen Siedebereich von 40 bis 60°C.

Herstellung 1

Äthyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydrocyimino)-acetat

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig wurde eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Rühren und Kühlen wurde während etwa 30 Minuten fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde während einer Stunde gerührt.

Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl, das sich beim Stehen verfestigt, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet und ergab 309 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxy-imino)-3-oxobutyrat.

Eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gehalten, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (177 g) wurde in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin gelöst und 42 g Harnstoff wurden unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 73 g der Titelverbindung. F = 188°C (Zers.)

Herstellung 2

Äthyl-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetathydrochlorid

16,75 g Tritylchlorid wurden anteilsweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zu einer gerührten und auf —30°C gekühlten Lösung von 12,91 g des Produkts der Herstellung 1 und 8,4 ml Triäthylamin in 28 ml Dimethylformamid gegeben. Man Hess die Mischung auf 15°C während einer Stunde erwärmen, rührte während weiterer 2 Stunden und verteilte sie dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthyl-acetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2x500 ml

Wasser gewaschen und dann mit 500 ml 1N HC 1 geschüttelt. Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16,4 g der Titelverbindung als weissen Feststoff. F = 184 bis 186°C (Zers.)

Herstellung 3

Äthyl-(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat

34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g tert.-Butyl-2-bromo-2-methylpropionat wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 49,4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimetyhlsulfoxid gegeben und die Mischung wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 21 Wasser gegossen, 10 Minuten lang gerührt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab 34 g der Titelverbindung. F = 123,5 bis 125°C.

Herstellung 4

(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-essigsäure

2 g des Produkts der Herstellung 3 wurden in 20 ml Me- ■ thanol gelöst und 3,3 ml 2N Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde während 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkrisallisiert und ergab 1 g der Titelverbindung. F = 152 bis 156°C (Zers.)

Herstellung 5

Äthyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( 1 -t-butoxycar-bonyl-cyclobut-1 -oxyimino)-acetat

55,8 g des Produkts der Herstellung 2 wurden unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxid mit 31,2 g feingemahlenem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur verrührt. Nach 30 Minuten wurden 29,2 gtert.-Butyl-l-bromocyclobutancarbo-xylat zugesetzt. Nach 8 Stunden wurden 31,2g weiteres Kaliumcarbonat zugesetzt. Während der nächsten 3 Tage wurden noch weitere 6 x 16 g Portionen Kaliumcarbonat zugesetzt und nach 3 Tagen wurden 3,45 g weiteres tert.-Butyl-l-bro-mocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 1 Eiswasser gegossen und der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der feste Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petroläther ( 1:2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 60 g der Titelverbindung als gelben Schaum Vmax (CHBn)3400 (NH) und 1730 cm-1 (Ester).

Herstellung 6

(Z)-2-( 1 -t-Butoxycarbonylcyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-trity-laminothiazol-4-yl)-essigsäure

Eine Mischung von 3,2 g des Produkts der Herstellung 5 und 1,65 g Kaliumcarbonat wurde in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser während 9 Stunden zum Rückfluss erhitzt und die Mischung dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die

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Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser, dem 12,2 ml 2N HCl zugesetzt waren, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2,3 g der Titelverbindung; A,ma* (Äthanol) 265 nm (E|°c°m 243).

Beispiel 1

a) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-bromomethyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminot-hiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid

Eine Lösung von 0,526 g des Produkts der Herstellung 4 in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,141 g l-HydroxybenztriazolmonohydratundO,198gN,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die sich entwickelnde Suspension wurde 30 Minuten lang bei 23°C gerührt und dann filtriert. Eine Lösung von 0,427 g Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-amino-3-bromo-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid in 260 ml Dichlorme-than wurde bei 23°C mit dem obigen Filtrat behandelt. Die Lösung wurde während 18 Stunden bei 20°C bis 25°C gerührt, zur Trockne eingedampft, dann wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft (1,01 g).

Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an preparative Siliciumdioxidplatten unter Verwendung von Toluol: Äthylacetat: Essigsäure = 190:50:2,5 als Eluiermittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde als Schaum isoliert, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus 200 ml Petroläther gefällt wurde und 0,69 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab; /.max (ÄtOH) 268 nm (El 'c'm 182) mit einer Inflektion bei 242 nm E|^ra 230), Vmax (Nujol) 3375 (NH), 1805 (ß-Lactam), 1730 (CChR) und 1688 und 1515 cm1 (CONH).

b) Diphenylmethyl-(1 S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycar-bonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-aceta-mido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Bromidsalz

0,154 g des Produkts der Stufe a), 0,3 ml über Aluminiumoxid getrocknetes Tetrahydrofuran und wasserfreies Trime-thylamin in trockenem Tetrahydrofuran (0,155 g Trimethyl-amin in 1 ml Lösung) (0,065 ml) wurden während 1 Stunde bei 24°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu 220 ml gut gerührtem Äther gegeben und die entstandene Suspension wurde kräftig während 10 Minuten gerührt. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,131 g der Titelverbindung. F= 158 bis 178°C (Zers.); [aß +11 ° (c 0,53, CHCb)

c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl -prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethyl-ammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, J odid-salz

1,87 g des Produkts der Stufe b) und 4,7 ml Aceton wurden bei — 10°C als Lösung gerührt. 1,14g trockenes gepulvertes Kaliumjodid wurde zugesetzt und die Mischung wurde während 2 Minuten bei — 10°C gerührt. Dann wurden 1,14g trok-kenes gepulvertes Kaliumjodid und danach 0,25 ml Acetyl-chlorid zugesetzt und die kräftig gerührte Mischung wurde während 20 Minuten auf 0°C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde von 0°bis +2°C während 1 Std. gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,850 g Natriummetabisulfit in 47 ml Wasser gegeben. Der entstandene feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 1,939 g eines festen Stoffes. Das obige Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 1,87 g Feststoff, 4,7 ml Aceton, 1,14 g trockenem gepulverten Kaliumjodid, 0,25 ml Acetylchlorid und einer Reaktionszeit von 25 Minuten bei 0 bis + 2°C. Dies ergab 1,951 g der Titelverbin-dung als festen Stoff. F= 142 bis 176°C; [a]2D7 -16° (c0,38, CHCb).

d) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethy l-amoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, T rifluor-acetatsalz

1,826 g des Produkts der Stufe c) wurden in Aceton:

Äthanol =9:1 gelöst und an «Deacidit» FF SRA 62 Ionenaus-tauschharz (starkes Anionenaustauschharz), Trifluoracetat-form Chromatographien. Die Säule wurde mit der obigen Lösungsmittelmischung eluiert. Ein Vorlauf von 20 ml wurde verworfen und die nächsten 250 ml wurden unmittelbar im Vakuum eingedampft und ergaben 1,595 g der Titelverbindung als rot-braunen Schaum.

e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy-prop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

1,37 g des Produkts der Stufe d), 1,37 ml Anisol und 5,5 ml Trifluoressigsäure wurden bei 25°C während 1,5 Minuten verquirlt, als eine Lösung gebildet wurde und dann noch eine weitere Minute. Das flüchtige Material wurde abgedampft und der Rückstand wurde zweimal mit Toluol der azeotropen Destillation unterworfen. Die gummiartige Verbindung wurde in 10 ml Aceton gelöst und in 500 ml Petroläther ausgefällt. Der braune feste Stoff wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und in Aceton gelöst. Die Lösung wurde zu einem Schaum eingedampft (1,117 g).

1,117g des Schaums, 0,25 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wurden während 5 Minuten bei 28°C zusammengequirlt. Das flüchtige Material wurde entfernt und der Rückstand zweimal mit Toluol azeotrop destilliert. Das entstandene braune Öl wurde mit 10 ml Aceton und 500 ml Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) gefällt und ergab 1,066 g eines festen Stoffes.

0,2 g des festen Stoffes wurden in 2 ml Trifluoressigsäure: Wasser = 1:1 gelöst und die Lösung während 30 Minuten bei 28°C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und das entstandene Gummi wurde in 10 ml Wasser gelöst. Die trübe Lösung wurde filtriert, der Rückstand mit 10 ml und 5 ml Wasser gewaschen und das Filtrat gefriergetrocknet und ergab 0,17 g eines Schaums. Der Schaum wurde mit Äther trituriert, der erhaltene feste Stoff rasch filtriert und im Vakuum getrocknet und ergab 0,148 g der Titelverbindung als festen Stoff assoziiert mit 1,8 Mol Trifluoressigsäure; [a]" +120° (c 0,3; ÄtOrtHiO = l:l);Jü„r (pH6-Puffer) 230 nm (8 17,000)Lnr260 nm (e 10,200).

Beispiel 2

a) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-bromomethyl-7-[(Z)-2-l-t-butoxy-carbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetaamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid

Eine gerührte Lösung von 1,167 g des Produkts der Herstellung 6 in 15 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,337 g 1-Hydro xybenz-triazohydrat und 0,495 g N,N'-Dicy-clohexylcarbodiimid während 30 Minuten bei 22°C behandelt.

Durch Filtrieren erhielt man eine Lösung des aktivierten Esters, die zu einer Lösung von 0,95 g Diphenylmethyl-(1 S,6R,7R)-7-amino-3-bromomethylceph-3-em-~4-cärbo-xylat-l-oxid in 550 ml Dichlormethan gegeben würde. Die Lösung wurde während 16 Stunden gerüht und dann zur s

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Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Methylenchlorid wurde nacheinander mit wässrigem Natrium-bicarbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu 2,2 g eines Schaums eingedampft, der durch preparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Toluol: Äthylacetat: Essigsäure =40:10:1 zur Entwicklung, gereinigt wurde und ergab 1,4 g Titel verbindung: Àmas (ÄtOH) 266 nm (Ej°;m 192) und eine Inflektion bei 242,5 nm (Ej"jm 224), Vmax (Nujol) 3360 (NH), 1805 (ß-Lactam ), 1730 (CO:R) und 1689 und 1520 cm -' (CONH).

b) Diphenyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-( 1-t-butoxycarbonylcy-clobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-trimetyhl-ammoniomethyIceph-3-em-4-carboxylat -1-oxid, Bromidsalz

1,2 g des Produkts der Stufe a), 2,5 ml über Aluminiumoxid getrocknetes Tetrahydrofuran und wasserfreies Trimethyl-amin in trockenem Tetrahydrofuran [0,49 ml einer Lösung von 0,155 gTrimethylamin in 1 ml Tetrahydrofuran] wurden während 30 Minuten bei 24°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu 900 ml gerührtem Äther gegeben und die entstandene Suspension wurde kräftig während 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 1,16g Titelverbindung. F = 156 bis 170°C (Zers.); [cc]d + 6° (c 0,48, CHCb).

c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-butoxycarbonyl-cyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-aceta-mido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat, Jodidsalz

1,05 g des Produkts der Stufe b) und 2,6 ml Aceton wurden bei -10°C als Lösung gerührt. 0,625 g trockenes gepulvertes Kaliumjodid wurde zugesetzt und die Mischung wurde während 2 Minuten bei — 10°C gerührt. 0,625 g weiteres trockenes gepulvertes Kaliumjodid wurden zugesetzt und dann 0,14 ml Acetylchlorid. Die gerührte Mischung wurde auf 0°C erwärmen gelassen und wurde bei 0 bis +2°C während einer halben Stunde gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,465 g Natriummetabisulfit in 26 ml Wasser gegeben. Der entstandene feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phos-phorpentoxid getrocknet und ergab 1,072 g eines festen Stoffes. Das obige Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 1,072 g Feststoff, 2,6 ml Aceton, 0,625 g trok-kenem gepulvertem Kaliumjodid und 0,14 ml Acetylchlorid und ergab 1,131g Titelverbindung als festen Stoff. F = 133 bis 170°C (Zers.) [cx]d -33° (c0,6, CHCb).

d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy-cyclobut-1 -oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomet-hylceph-3-em-4-carboxylat

0,2 g des Produkts der Stufe c) wurden mit 0,2 ml Anisol befeuchtet und 0,8 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag und die Suspension wurde während 2 Minuten bei etwa 23°C verquirlt als der Niederschlag gummiartig wurde. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther trituriert und ergab einen festen Stoff, der mit 0,035 ml Anisol befeuchtet wurde und 4 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Es bildete sich ein sehr feiner Niederschlag und die Suspension wurde bei 23°C während 15 Minuten verquirlt. Die Mischung wurde zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche mit Äther trituriert wurde und 0,091 g Titelverbindung als festen Stoff assoziiert mit 1 Mol Trifluoressigsäure und 0,4 Mol Jodwasserstoff ergab, [a]jj +45° (c 0,22, Äthanol: Wasser = 1:1), Lnf (pH6-Puffer) 257,5 nm (E}°c°m 240), X.inr296 nm (Ej°,!m 115).

Beispiel 3

a) Diphenylmethyl-( lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-butoxycarbo-nylcyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-di-methylaminomethylceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid

0,52 g des Produkts von Beipiel 2a in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit 0,20 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (3% Gew./Gew.) behandelt. Nach 15 Minuten bei 21 °C wurde die Mischung zwischen 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 25 ml weiterem Äthylacetat extrahiert und die gesamte organische Lösung wurde mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (0,498 g). Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silica-gelplatten (2 mm dick) unter Eluiren mit Äthylacetat gereinigt. Die Hauptbande Rf 0,4 ergab 0,331 g eines Schaums, der in 2 ml Äthylacetat gelöst und langsam zu 50 ml Petroläther unter Rühren gegeben wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,224 g der Titel verbindung als festen Stoff [a]u -21° (c 0,87%, CHCb)?i,n. (ÄtOH) 245 nm E|^225), 260 (E|"cm 210) und 305 nm (E| cm 57).

b) DiphenylmethyHlS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-butoxycarbo-nylcyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-aceta-mido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Jodidsalz

0,201 g des Produkts von Stufe a) wurden in 1 ml Methyl-jodid gelöst und die Lösung wurde 1 Vi Stunden bei 21 °C stehen gelassen. Es wurden 20 ml Diäthyläther zugesetzt und der Niederschlag trituriert und dann abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,199 g der Titelverbindung als Feststoff [<x]d+ 10° (c 0,87%, CHCb), k i„f (ÄtOH) 260 nm E|"jm 160), 265 nm(E}°c0m 154) und305 nm (Ej"c'm 64) mit A-max bei 394 nm (E|çm 43).

Beispiel 4

a) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-formamido-3-trimethyl-ammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat- 1-oxid, Bromidsalz

Eine Lösung von 1,01 g Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-bromomethyl-7-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid in 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden mit 0,8 ml einer Lösung von wasserfreiem Trimethylamin in Tetrahydrofuran (0,155 g Trimethylamin pro ml Lösung) behandelt und die Lösung wurde 15 Minuten bei 21°C gerührt. Es wurden 10 ml Äther zugegeben und die überstehende Lösung wurde verworfen. Durch Triturieren des öligen Rückstandes mit etwa 15 ml Äther erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und schnell im Vakuum getrocknet wurde und 1,002 g der Titelverbindung als festen Stoff ergab. F = 140 bis 150°C (Zers.)v max (Nujol) ca. 3400 (NH), 1798 (ß-Lactam), 1680 (C=0 von HCONH), 1732 (C02R) und 1035 cm"1 (Sulfoxid)

b) Diphenylmetyhl-(lS,6R,7R)-7-amino-3-trimethylam-moniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid, Hydrochlorid-und Bromidsalze

0,562 g eines Gemisches des Produkts der Stufe a) in 5 ml Methanol wurde bei 0°C gerührt und tropfenweise mit 0,28 ml Phosphorylchlorid während 10 Minuten behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und es fiel ein lederfarbener fester Stoff aus. Es wurden 15 ml Äther zu der gerührten Mischung zugesetzt, dann wurde der Niederschlag abfiltriert und nacheinander mit Äther und Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,479 g der Titelverbindung als festen Stoff Xma* (ÄtOH)

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280 nm (Eì*°ra 117), Vmax (Nujol) 3700 bis 2200 (N+Hj), 1807 (ß-Lactam) und 1734 cm-' (CChR).

c) Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycar-bonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-aceta-mido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid, Bromidsalz

0,11 g Phosphorpentachlorid in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei 0°C mit dem Produkt der Herstellung 4 behandelt und die Lösung wurde bei 0°C während 35 Minuten gerührt. Es wurden 0,16 ml Triäthylamin zugesetzt und das Rühren bei 0°C während 5 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde dann tropfenweise während 5 Minuten zu einer stark gerührten Suspension von 0,286 g des Produkts von Stufe b) in 15 ml Methylenchlorid bei 0°C gegeben. Die Suspension wurde 15 Minuten bei 0°C und dann 2 Stunden bei 20°C gerührt und dann bei 4°C über Nacht stehen gelassen.

Das Gemisch wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verteilt und die Emulsion wurde durch Filtrieren geklärt. Die organische Phase wurde mit 100 ml Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Eine Lösung dieses Schaums in 4 ml Äthylacetat wurde tropfenweise zu 120 ml gerührtem Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,363 g Rohprodukt als festen Stoff. Es verblieb etwas Feststoff auf dem Sinter; dieser wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung zu einer gummiartigen Substanz eingedampft (0,019 g). Die obigen vereinigten Produkte (0,33 g) wurden mit 20 ml Äthylacetat während 15 Minuten gerührt unter Tri-turieren des Niederschlags. Die gerührte Mischung wurde langsam mit 20 ml Äther verdünnt und nach weiteren 10 Minuten wurde fester Stoff abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,211 g der Titelverbindung als festen Stoff Xinf (ÄtOH) 240 nm (Ej°c°m 214), 260 nm (Ei^ 159), 266 nm (E|"t?m 150), 272,5 nm (E^m 140) und 305 nm (E|"cm 68) mit A.max385 nm (Ej°t;m 32), Vmax (CHBn) 3670 (Wasser). 3600 bis 2500 (NH), 1804 (ß-Lactam), 1730 (CO2R), 1680 und 1513 cm-1 (CONH).

Die Titelverbindung kann in (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimtehylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat wie in Beispiel 1 beschrieben, überführt werden.

Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden in Analogie zu anderen Antibiotika und die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammmen-setzungen, die eine antibiotische Verbindung gemäss der Erfindung angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin umfassen. Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzi-pienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosisbehälter falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier-und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser vor der Verwendung.

Falls gewünscht, können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass, falls das Pulver mit Wassr zubereitet wird, der pH-Wert der entstandènen wässrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natrium-acetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppo-sitorien formuliert sein z.B. enthaltend übliche Supposito-rien-Basen wie Kakaobutter oder andere Glyzeride.

Zur Medikation der Augen oder Ohren können die Präparate als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen oder können als Tropfen verwendet werden.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparate entweder in langwirkenden oder schnell freisetzenden Basen vorhanden sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts z.B. 0,1 bis 99% des aktiven Materials enthalten, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, wie sie für die Erwachsenenbehandlung verwendet wird, liegt vorzugsweise von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Häufigkeit derselben. Beispielsweise sollten bei der Behandlung eines Erwachsenen 1000 bis 3000 mg/Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.

Die folgende Formulierung erläutert, wie eine erfmdungs-gemässe Verbindung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung zubereitet wird.

Formulierung für Injektion

Zusammensetzung pro Fläschchen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycy-clobut-1 -oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat 500 mg

Natriumcarbonat, wasserfrei 49 mg

Methode

Das sterile Cephalosporinantibiotikum wird mit dem sterilen Natriumcarbonat unter aseptischen Bedingungen vermischt, dann wird aseptisch in Glasfläschchen unter einem Schutzmantel von sterilem Stickstoff gefüllt. Die Fläschchen werden verschlossen unter Verwendung von Gummischeiben oder Stopfen, welche durch Aluminiumverschlüsse in Position gehalten werden, wodurch es vermieden wird, dass ein Gasaustausch oder Eindringen von Microorganismen erfolgt. Das Produkt wird zubereitet, indem in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung aufgelöst wird.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

£0

B

Claims (10)

644867

1

R3

worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, in 3-Stellung dient, alkyliert, b) die gegebenenfalls vorhandenen Car-boxyl- und/oder Aminoschutzgruppen entfernt und c) die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein so nicht-toxisches Salz überführt.

2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy-prop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat gemäss Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel:

NH,

S V1

\=l c-co-NH-

H

f 0

O-C-COOH

H

N ■

eoo©

R

l© R2

3

644 867

erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihr nicht-toxisches Salz überführt.

3. Als nicht-toxische Salze gemäss Anspruch 1 jene der Verbindung gemäss Anspruch 2.

3

■CH2N^—H

r

(I)

worin R-' und Rh, welche gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine Ci-4-Alkylgruppe bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 0---Cycloalkylidengruppe bilden; und R1, R2 und R\ welche gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine Ci-4-Alkylgruppe bedeuten, sowie die nicht-toxischen Salze, die Solvate und die Acyloxyalkylester derselben.

4

worin Ra und Rb wie im Anspruch 1 definiert sind, R6 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeutet, R7 und R1a, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff

R1

I

N-R2

I

R3

oder eine Carboxylschutzgruppe stehen und X ein ersetzbarer Rest eines Nucleophilen ist, oder ein Salz davon mit einem tertiären Amin der Formel:

(v)

worin R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder ai) eine Verbindung der Formel:

r6

^R

ch2—n worin Ra und Rb wie im Anspruch 1 definiert sind, R6 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeutet und R7 und R""-1 beide Carboxylschutzgruppen bedeuten, mit einem Alky-lierungsmittel, das zur Bildung einer Gruppe der Formel:

R1

I

-CHzN^-R2

I

R3

worin R:, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, in 3-Stellung dient, alkyliert, b) die Sulfoxidgruppe der erhaltenen Verbindung zum Sulfid reduziert, c) die gegebenenfalls vorhandenen Carboxyl- und/oder Aminoschutzgruppen entfernt und d) die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Salz überführt.

4. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy-cyclobut-1 -oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammonio-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat gemäss Anspruch 1.

5. Als nicht-toxische Salze gemäss Anspruch 1 jene der Verbindung gemäss Anspruch 4.

6. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

h h

h2n-

R

/

n

0

C00©

worin R1, R- und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz oder N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR4 in 4-Stel-Iung, worin R4 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutz-gruppe steht, und mit einem assoziierten Anion A für das

Ammoniumkation mit einer Säure der Formel:

■ r6

worin Ra und Rb wie im Anpruch 1 definiert sind, R5 eine Car-boxylschutzgruppe bedeutet und R6 eine gegebenenfalls 2o geschützte Aminogruppe bedeutet, oder mit einem entsprechenden amidbildenden Derivat davon aeyliert, die Schutzgruppe R5 und die gegebenenfalls weiter vorhandenen Car-boxyl- und/oder Aminoschutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein 2s nicht-toxisches Salz überführt.

7

R

/

SR2 (Via)

worin Rl und Rb wie im Anspruch 1 definiert sind, Rr> eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeutet und R7 und R7" beide Carboxylschutzgruppen bedeuten, mit einem Alky-lierungsmittel, das zur Bildung einer Gruppe der Formel:

R'

I

-CH2N -R2

7. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

R-

ch2n

©.

coo^

r-

R

(Hb,

40

■ch,n©—r2

l3

R (IIa)

worinR', R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz oder N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR4 in 4-Stellung, worin R4 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe 4s steht, und mit einem assoziierten Anion A ' für das Ammoniumkation mit einer Säure der Formel:

50

55

-c-c00h

(iii)

R

"0-c-c00r"

s l_

N

-c—cooh

(iii) so

R

R~

r

"0—c-coo r ib worin Ra und Rh wie im Anspruch 1 definiert sind, R5 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R6 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeutet, oder mit einem entspre-65 chenden amidbildenden Derivat davon aeyliert, die Sulfoxid-gruppe der erhaltenen Verbindung zum Sulfid reduziert, die Schutzgruppe R5 und die gegebenenfalls weiter vorhandenen Carboxyl- und/oder Aminoschutzgruppen entfernt und die

8. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ai) eine Verbindung der Formel:

R

K

i

S

N

-C-CO-NH-

a

R

'O-C-COOR

/

7a

0

R

H

I

N

(IVa)

■ ch2x

COOR

worin R-1 und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, R6 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeutet, R7 und R7-1, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff

R1

oder eine Carboxylschutzgruppe stehen und X ein ersetz-20 barer Rest eines Nucleophilen ist, oder ein Salz davon mit einem tertiären Amin der Formel:

N-R2

(v)

R3

worin R1, R: und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder ai eine Verbindung der Formel:

R

h

H

s t

I

-C-CO-NH

i i

„a l

N

r ^

I 7a 0 "O-C-COOR

-ch2-n

R

COOR

9. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ai) eine Verbindung der Formel:

-C-CO-NH

(IVb)

644867

10. Pharmazeutische Präparate zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthaltend eine antibiotische Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzi-piens.

V

(VIb)

rinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Mikroorganismen zeigt und es wurden im grossen Umfang For-30 schungen auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporinantibiotika betrieben.

So ist beispielsweise in dem britischen Patent 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika mit einer 7ß-(a-verätherten Oxyimino)-acylamidogruppe, wobei die 35 Oxyminogruppe die syn-Konfiguration aufweist,

beschrieben. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von Gram-positiven und Gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert wobei gleichzeitig eine besonders hohe 40 Stabilität für ß-Lactamasen, welche durch verschiedene Gram-negative Organismen erzeugt werden, vorliegt.

Die Entdeckung dieser Verbindungsklasse regte zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet an, zu Versuchen, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispiels-45 weise gegenüber besonderen Klassen von Organismen, speziell Gram-negativen Organismen.

In dem britischen Patent 1 496 757 sind Cephalosporinan-tibiotika mit einer 7ß-Acylamidogruppe der Formel (A)