CH633782A5

CH633782A5 - Derivatives of thiazolidine- and thiazanecarboxylic acids

Info

Publication number: CH633782A5
Application number: CH596978A
Authority: CH
Inventors: Miguel Angel Ondetti
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-05-22
Filing date: 1978-05-31
Publication date: 1982-12-31
Also published as: JPS54151965A; DK242378A; ZA783013B; IT7849660A0; SU816400A3; IE781098L; PH14405A; FR2426685A2; AU3660278A; SE7806468L; YU131478A; AU521516B2; BE867776R; CA1102812A; NZ187390A; HU179780B; IE47075B1; PL207332A3; IT1156791B; SU730303A3

Description

Cette invention décrit de nouveaux dérivés d'acides thiazolidine-, thiazanecarboxyliques ou d'autres similaires, qui ont pour formule générale:

(I)

Ri

(CH0 )

2 P

et leurs sels respectifs, où R est un hydroxyle ou un groupe alkoxyle inférieur, Rj et R2 sont soit un atome d'hydrogène, soit un groupement alkyle inférieur, Rs et R6 sont soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle inférieur, avec la restriction que R5 et R6

ne peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne courte ou un thio-alkyle inférieur, R4 est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe 15 alcanoyle inférieur ou benzoyle, ou alors le groupe:

X est soit O, S, SO, S02; lorsque X est O, m vaut 2 et n vaut 1 ; m vaut 1,2 ou 3; n vaut 0,1 ou 2; et m+n vaut 2 ou 3; p vaut 0 ou 1.

Les astérisques indiquent les atomes de carbone asymétriques. L'invention inclut d'une manière générale les dérivés d'acides car-boxyliques de type thiazolidine-, thiazane- et d'autres similaires correspondant à la formule I ci-dessus.

Les composés de cette invention sont caractérisés par la présence d'un acide carboxylique qui possède un hétérocycle non substitué ou substitué de cinq ou six membres comprenant un atome d'azote et un atome de soufre ou d'oxygène, les membres restants sont des atomes de carbone; l'acide carboxylique est de préférence de type thiazane-, thiazolidine- ou morpholine.

Le cycle contient, comme indiqué, un hétéroatome en plus de l'atome d'azote qui est soit l'oxygène, soit le soufre; le soufre peut être sous forme oxydée dans les groupes sulfinone où R est un hydroxyle et les autres symboles ont la même 35 signification que ci-dessus, est combiné, pour réaliser l'acétylation, avec un acide de formule

F-

R4 - S - (CH2) p - CH - COOH

(III)

? ° °

Il ,, \ /

_ S — ou sulfone — S -

La chaîne latérale liée à l'atome d'azote de l'hétérocycle est un groupement thioalkyle substitué ou non. Le composé peut aussi être un dimère obtenu par le fait que R4 est identique à son substituant sulfuré.

Les groupements alkyles à chaîne courte des différents substituants comprennent les radicaux des hydrocarbures à chaîne droite ou rarrifiée, du méthyle à l'heptyle, par exemple les méthyle, éthyle propyle, isopropyle, isobutyle, butyle, t-butyle, pentyle, isopentyle et d'autres semblables. La partie alkyle des thioalkyles est similaire et contient entre 1 et 7 atomes de carbone. De même le groupe des alkoxyles est semblable avec une liaison à l'oxygène, par exemple les groupements méthoxyle, éthoxyle, t-butoxyle, propoxyle, iso-propoxyle, butoxyle, isobutoxyle, t-butoxyle et d'autres semblables. On prend de préférence les membres Q à C4 dans chaque groupe et spécialement Cj et C2.

Les groupements alcanoyles sont les radicaux des acides gras inférieurs (comprenant jusqu'à 7 atomes de carbone), c'est-à-dire les groupes acétyle, propionyle, butyryle et d'autres, l'acétyle étant pris de préférence.

Les symboles utilisés dans ce texte correspondent à la description ci-dessus.

Les produits de formule I peuvent être obtenus par différentes méthodes de synthèse.

D'après la méthode préférée, l'acide de formule

40

selon un des procédés connus, dans lequel l'acide III est activé avant de réagir avec l'acide II, cela impliquant la formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide, d'un ester actif, d'un réactif K de Wood ward, d'un N.N'-carbonylbisimidazole, 45 d'un EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoline) ou d'autres composés similaires. Quand R est un groupe alkoxyle inférieur, cette méthode ou d'autres méthodes connues de couplage d'une telle partie peuvent être utilisées. Pour une revue de ces méthodes, voir «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-50 Weyl), vol. XV, parties 1 et 2,1974.

Il est évident que l'acide de formule II peut être acétylê par étapes. Par exemple, un fragment de l'agent d'acétylation III peut être en premier lieu couplé à l'acide de formule II en faisant réagir cet acide avec un halogénure d'haloacyle de formule

55

f3

hai —(CH2)p -CH-CO-hal où hai représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, le 60 chlorure de 3-bromopropionyle par exemple. Cela donne un produit de formule hai —(CH2) p

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4

En faisant réagir ce produit intermédiaire avec un mercaptan R4 — SH, on obtient le produit désiré de formule I. Cette acylation par étapes est décrite dans l'exemple 1.

Lorsque le produit obtenu est un ester, c'est-à-dire lorsque R est sont obtenus par

Z-p par une solution alcoolique d'iode.

Les produits de formule I ont au moins un carbone asymétrique, mais peuvent en avoir jusqu'à 4. Ces atomes de carbone sont indiqués par un astérisque dans la formule I. En conséquence, les produits existent sous forme de diastéréo-isomères ou de mélanges racémiques de ceux-ci. Tous ces composés sont compris dans cette invention. La synthèse décrite ci-dessus peut utiliser un mélange racémique ou un des énantiomorphes comme matériel de départ. Lorsque l'on utilise un mélange racémique comme matériel de départ de la synthèse ci-dessus, on peut séparer les isomères obtenus par des méthodes traditionnelles de Chromatographie ou de cristallisation fractionnée. En général l'isomère L— par rapport au carbone de l'acide aminé constitue la forme isomérique préférée.

Les composés de cette invention forment des sels basiques avec de nombreuses bases organiques et minérales; ces sels sont aussi inclus dans cette invention. De tels sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (qui sont pris de préférence), les sels des métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels des bases organiques, par exemple les sels de la dicyclohexylamine, de la benzathine, de la N-méthyl-D-glucamine, de l'hydrabamine, et les sels d'acides aminés comme l'arginine, la lysine et d'autres. On choisit de préférence les sels non toxiques qui sont acceptés physiolo-giquement, bien que d'autres sels soient aussi utiles dans l'isolation ou la purification du produit, comme dans le cas du sel de la dicyclohexylamine par exemple.

Les sels sont obtenus de manière habituelle en faisant réagir le produit sous forme acide'libre avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée qui fournit le cation désiré, cela dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble, puis en filtrant, ou dans l'eau qui est éliminée par lyophilisation. En neutralisant le sel par un acide insoluble, telle une résine échangeuse d'ions cationique sous forme acide (c.-à-d. une résine sulfonique à base de polystyrène (Dowex 50; Mikes, «Laboratory Handbook of Chromatographie Methods», Van Nostrand, 19bl, p. 256) ou par un acide en milieu aqueux et en extrayant, dans un solvant organique par exemple, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou d'autres similaires, on obtient la forme libre de l'acide et, si désiré, on peut alors produire un autre sel.

On trouve les détails expérimentaux supplémentaires dans les exemples de conditionnement préférentiels qui servent de modèles de préparation des autres membres du groupe.

Les composés de cette invention inhibent la conversion du décapeptide angiotensine I en angiotensine II et, de ce fait, sont efficaces dans la réduction ou l'élimination de l'hypertension liée à l'angiotensine. L'action de l'enzyme renine sur l'angiotensinogène,

un groupe alkoxyle à chaîne courte, l'ester peut être converti en acide libre par hydrolyse alcaline ou par traitement à l'acide trifluoro-acétique et l'anisole. Inversement, l'acide libre peut être estérifié par les méthodes traditionnelles.

5 Les disulfures, c'est-à-dire quand R4 est une pseudo-globuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est convertie en angiotensine II par un enzyme de 25 conversion. Ce produit final agit sur la pression sanguine et est responsable de nombreuses formes d'hypertension constatées chez diverses espèces de mammifères comme les rats, les chiens, etc.

Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angiotensinogène-* angiotensine I->angiotensine II en inhibant l'en-30 zyme de conversion et en réduisant ou en éliminant ainsi la formation d'angiotensine II, responsable de l'accroissement de la pression sanguine.

On peut mesurer l'inhibition de l'enzyme de conversion par les composés de formule I en utilisant in vitro de l'enzyme de conversion 35 pris dans des poumons de lapin et en appliquant la méthode décrite par Cushman et Cheung («Biochem. Pharmacol.», 20,1637 1971) et, d'autre part, en utilisant un muscle lisse excisé (E. O'Keefe et al. «Fédération Proc.», 31,1972, 511). Dans ces essais, ces produits ont démontré une action puissante d'inhibiteurs de l'activité contractile 40 de l'angiotensine I et de renforçateurs de l'activité contractile de la bradykinine.

L'administration d'une préparation de un ou de plusieurs composés de formule I ou de leurs sels physiologiquement acceptables à un mammifère hypertendu élimine ou réduit l'hypertension due à 45 l'angiotensine. Une dose unique ou, mieux, la même dose répartie sur 1 d et administrée entre deux et quatre fois, fournie sur la base de 5 à 1000 mg/kg/d, mais de préférence d'environ 10 à 500 mg/kg/d, est appropriée à la réduction de la pression sanguine. Les expériences sur des animaux décrites par S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et 50 B. Rubin, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 143 (1973) 483, peuvent servir de référence.

On administre la substance de préférence par voie orale, mais les voies parentérales comme les voies sous-cutanées, intramusculaires, intraveineuses ou intrapéritonéales, peuvent aussi être utilisées.

Les composés de cette invention peuvent être utilisés pour obtenir une réduction de la pression sanguine, dans des préparations de comprimés, de capsules ou d'élixirs pour l'administration par voie orale ou sous forme de solutions ou de suspensions stériles pour _o l'administration parentérale. Une quantité d'environ 10 à 500 mg du composé ou d'un mélange de composés de formule I ou d'un sel accepté physiologiquement, est mélangée à un support physiologiquement acceptable tel qu'excipient, liant, stabilisateur, agent conservateur, arôme, etc., pour former une dose traditionnelle selon 65 la pratique pharmaceutique habituelle.

La quantité de substance active dans ces préparations est telle que la dose fournie est dans le domaine indiqué.

Les exemples suivants décrivent cette invention et les conditionR,. X R

R3 VR2"=»m <?-Rl n

/)

-S (CH9)— CH CO N CH CO R

/. p oxydation d'un composé de formule /R X R

6 / \ / 5 \

R- vR9-C) (C-R,^

• 3 £ , m >ln

HS (CH„ ) CH CO N CH CO R

5

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nements préférentiels. Toutes les températures sont en degrés centigrades.

Exemple 1 :

Acide 3-(3-acêtylthiopropionyl)-2,2-dimèthyl-4-L-thiazolidine-carboxylique.

5,74 g d'acide 2,2-diméthylthiazolidine-4-carboxylique sont dissous à chaud dans 58 ml de pyridine anhydre. La solution est refroidie sur un bain de glace, en brassant; on ajoute goutte à goutte 4,814 g de chlorure de 3-acétylthiopropionyle. On enlève le bain, et le mélange réactionnel est laissé à température ambiante pendant la nuit. Le précipité est filtré et on évapore à sec le filtrat sous vide. Le résidu est récupéré dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution à 10% de bisulfate de potassium et de l'eau. L'extrait dans l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther, filtré, et le filtrat est évaporé à sec, puis cristallisé dans l'acétonitrile. Rendement: 2,63 g d'acide 3-(3-acétylthiopropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique, P.F. 126-127°.

Exemple 2:

Acide 3-(3-mercaptopropionyl)-l-oxopropyl-2,2-diméthyl-4-L-thia-zolidinecarboxylique.

5,82 g d'acide 3-(acétylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidine-carboxylique sont dissous à froid dans une solution de 15 ml d'eau et de 15 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré sous protection d'argon et laissés pendant 30 min à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi et acidifié par de l'acide chlor-hydrique concentré. Les cristaux sont refroidis, filtrés et lavés avec de l'eau, rendement 4,79 g, P.F. 132-136° (trouble). Cela est repris dans l'acétonitrile chaud et le trouble est filtré. Le filtrat donne 3,4 g d'acide 3-(3-mercaptopropionyl)-1 -oxopropyl-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique, P.F. 135-136°.

Exemple 3:

A cide 3-f 3-acétylthio-2-méthylpropionylJ -2,2-dimêthyl-4-L-thiazolidinecarboxyligue, isomère A.

19,8 g de chlorhydrate d'acide 2,2-diméthyl-4-thiazolidine-carboxylique sont dissous dans 200 ml de pyridine anhydre en brassant sur un bain de glace. A cela on ajoute goutte à goutte 18,0 g de chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropionyle. Le mélange réac-tionnel est brassé pendant la nuit à température ambiante. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution à 10% de bisulfate de potassium, avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide pour obtenir 31 g d'acide 3-(3-acétylthio-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidine-carboxylique, isomère A, brut. Le sel de dicyclohexylamine est obtenu par addition de l'acide libre à la dicyclohexylamine dans l'acétonitrile, rendement 24 g. Le sel est recristallisé dans 700 ml d'acétonitrile, rendement 18,2 g, P.F. 197-198°. Le sel est reconverti sous forme d'acide libre par dissolution dans de l'acétate d'éthyle et du bisulfate de potassium à 10%, puis recristallisé dans l'acétonitrile, rendement 8,9 g, P.F. 171-172°.

Exemple 4:

Acide 3-(3-acéty lthio-2-mëthylpropionyl)-2,2-diméthy l-4-L-thia-zolidinecarboxylique, isomère B.

Les solutions mères de la préparation du sel de dicyclohexylamine obtenues dans l'exemple 3 sont évaporées à sec sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et du bisulfate de potassium à 10%, puis cristallisé dans 80 ml d'acétonitrile pour obtenir 7,5 g d'acide 3-(3-acétylthio-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidine-carboxylique, isomère B, P.F. 156-157°.

Exemple 5:

Acide 3- ( 3-mercapto-2-méthylpropionyl) -2,2-diméthy 1-4-L-thia-zolidinecarboxylique, isomère A.

5 g d'acide 3-(3-acétylthio-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique, isomère A, sont dissous dans une solution froide de 15 ml d'eau et 15 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré sous protection d'argon. Après 30 min, on refroidit et on acidifie le mélange par de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité cristallin est filtré et lavé avec de l'eau. Le produit, l'acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique, isomère A, est recristallisé dans 40 ml d'acétonitrile (trouble filtré), rendement 4,2 g, P.F. 174-175°.

Exemple 6:

Acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique, isomère B.

4 g d'acide 3-(3-acétylthio-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique, isomère B, sont dissous dans une solution froide de 6 ml d'eau et 6 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré sous protection d'argon. Après 30 min à température ambiante, on refroidit et acidife le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité cristallin est filtré et lavé avec de l'eau. Le produit, l'acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique, isomère B, est recristallisé dans l'acétonitrile, rendement 3,7 g, P.F. 197-198°.

Exemple 7:

Acide 3-(3-acêtylthiopropionyl)-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidine-carboxylique.

A) Acide 5,5-diméthyl-4-thiazolidinecarboxylique

20 g (134 mmol) de D,L-pénicillamine sont dissous dans 134 ml d'acide chlorhydrique IN à température ambiante et on ajoute 40 ml (192 mmol) d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde. Après 30 min, on ajoute 11 g (134 mmol) d'acétate de sodium et on brasse le mélange réactionnel à température ambiante pendant la nuit. Après filtration, le solide est lavé par solution aqueuse glacée d'éthanol à 50% et séché sous vide, et donne un rendement de 14,4 g d'acide 5,5-diméthyl-4-thiazolidinecarboxylique, P.F. 209-210°.

Après concentration sous vide, la liqueur mère est triturée avec de l'éthanol à 95% pour récupérer 1,4 g supplémentaire de produit, P.F. 212-213°. Rendement total: 15,8 g (73%).

B) Acide 3- (3-acétylthiopropionyl) -5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidine-carboxylique.

6 g du produit de la partie A (37,2 mmol) sont dissous dans un mélange de 3,5 g (41,4 mmol) de bicarbonate de sodium dans 42 ml de tétrahydrofuranne et 41 ml d'eau. 5,5 g (41,1 mmol) de chlorure de 3-acétylthiopropionyle dans 5,5 ml d'éther sont ajoutés goutte à goutte, puis on effectue un titrage par de l'hydroxyde de sodium 2N qui maintient le pH entre 6 et 7. Le mélange réactionnel est brassé pendant 30 min depuis la fin de l'addition, puis on stoppe la réaction par l'addition de 100 ml d'acide chlorhydrique. On extrait le mélange par 2 x 250 ml d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont lavés avec des portions de 100 ml d'eau et de saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec sous vide. L'huile obtenue se solidifie à température ambiante pour donner 11,0 g d'acide 3-(3-acétylthio-propionyl)-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique brut. Par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 7,9 g (73%) du produit, P.F. 99-100,5°.

Exemple 8:

Acide 3- ( 3-mercaptopropionylj -5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidine-carboxylique.

Une suspension de 2,91 g (10 mmol) d'acide 3-(3-acétylthio-propionyl)-5,5-diméthyl-4-thiazolidinecarboxylique dans 8 ml d'eau est brassée énergiquement à température ambiante sous protection

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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d'argon. La suspension est traitée par 8 ml d'une solution aqueuse à 58% environ d'hydroxyde de sodium ajoutés goutte à goutte sur une période d'environ 1 min. La solution inhomogène est brassée sous argon pendant 30 min, puis refroidie et acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré. La solution aqueuse est extraite par des portions de 40 et 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions organiques combinées avec 5 ml d'eau, 10 ml de saumure, on les sèche (Na2S04) et on les concentre sous vide pour obtenir 2,74 g d'huile brute.

Lorsque l'huile est traitée par environ 50 ml d'un mélange (4/6) d'acétate d'éthyle/hexane, une cristallisation rapide, provoquée par grattage, se produit et donne 1,88 g d'un léger solide blanc, l'acide 3-(3-mercaptopropionyl)-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique (75%), P.F. 100-101,5°. Essai par Chromatographie sur couche mince, Rf=0,46 (gel de silice; 60/20/6/11, EtOAc/pyridine/-Me0H/H20).

Exemple 9:

Acide DL-3( 3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2,2,5,5-tétraméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique.

Par substitution de l'acide 2,2,5,5-tétraméthyl-4-thiazolidine-carboxylique au chlorhydrate de l'acide 2,2-diméthyl-4-thiazolidine-carboxylique dans la méthode de l'exemple 5, et en soumettant le produit au procédé de l'exemple 5, on obtient les acides 3-(3-acétyl-thio-2-mèthylpropionyl)-2,2,5,5-tétraméthyl-4-DL-thiazolidine-carboxylique et 3-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2,2,5,5-tétraméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique.

Exemple 10:

Acide 3- (3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2-éthyl-2-méthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique.

En substituant l'acide 2-éthyl-2-méthyl-4-L-thiazolidine-carboxylique au chlorhydrate de l'acide 2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique dans la méthode de l'exemple 3, puis en soumettant le produit au procédé de l'exemple 5, on obtient les acides 3-(3-acétylthio-2-méthylpropionyl)-2-éthyl-2-méthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique et 3-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2-éthyl-2-méthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique.

Exemple 11:

Acide 3-( 3-mcrcaptopropionyl) -2-éthyl-5,5-dimèthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique.

En substituant l'acide 2-éthyl-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidine-carboxylique à l'acide 5,5-diméthyl-4-thiazolidinecarboxylique dans la méthode de l'exemple 7, et en soumettant le produit au procédé de l'exemple 8, on obtient les acides 3-(3-acétylthiopropionyl)-2-éthyl-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique et 3-(3-mercapto-propionyl)-2-éthyl-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique.

Exemple 12:

A cide 3-[2- (mercaptomêthylj -3-mercaptopropionyl]-5,5-dimêthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique.

En substituant l'acide 5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidine-

carboxylique à l'acide 4-L-thiazolidinecarboxylique dans la méthode de l'exemple 9, et en soumettant le produit au procédé de l'exemple 10, on obtient les acides 3-[2-(acétylthiométhyl)-3-acétylthio-propionyl]-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique et 3-[2-(mercaptométhyl)-3-mercaptopropionyl]-5,5-diméthyl-4-DL-thiazolidinecarboxylique.

Exemple 13:

Acide 4-( 3-mercapto-2-mëthylpropionyl)-5,5-dimêthyl-l ,4-L-thia-zane-3-carboxylique.

En substituant l'acide 5,5-diméthyl-l,4-L-thiazanecarboxylique au chlorhydrate de l'acide 2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique dans la méthode de l'exemple 3, et en soumettant le produit au procédé de l'exemple 5, on obtient les acides 4-[3-(acétylthio)-2-méthylpropionyl]-5,5-diméthyl-l ,4-thiazane-3-carboxylique et 4-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-5,5-diméthyl-l,4-L-thiazane-3-car-boxylique.

Exemple 14:

3-Carboxylate d'éthy 1-2,2-diméthy l-l ,4-DL-thiazane.

Un mélange de 1,133 mol de chlorhydrate de l'ester éthylique de la DL-pénicillamine et de 0,4 mol de triéthylamine dans du chloroforme (200 ml) est ajouté à une solution de dibromure d'éthylène (0,133 mol) dans 120 ml de mélange chloroforme/benzène (3/5). Le mélange est mis à reflux pendant 1 h, puis brassé à température ambiante pendant 16 h. Le précipité est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide, puis distillé pour donner le 3-carboxylate d'éthyl-2,2-diméthyl-l ,4-DL-thiazane.

Acide 4-(3-mercapto-2-méthylpropionyl) -2,2-diméthy 1-1,4-DL-thiazanecarboxylique.

En substituant le 3-carboxylate d'éthyl-2,2-diméthyl-l,4-DL-thiazane à l'ester 2-méthylique de l'acide thiazolidinecarboxylique dans la méthode de l'exemple 4, et en soumettant le produit au procédé de l'exemple 5, le 3-carboxylate d'éthyl-4-[3-acétylthio)-2-méthylpropionyl]-2,2-diméthyl-l,4-DL-thiazane et l'acide 4-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-2,2-diméthyl-l,4-DL-thiazane-3-car-boxyliques sont obtenus.

Exemple 15:

Acide l-oxo-4-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-5,5-dimèthyl-l,4-L-thiazane-3-carboxylique.

En substituant l'acide l-oxo-5,5-diméthyl-l,4-L-thiazane-3-carboxylique à l'acide 2,2-diméthyl-4-L-thiazolidinecarboxylique dans la méthode de l'exemple 3, puis en soumettant le produit au procédé de l'exemple 5, on obtient les acides l-oxo-4-(3-acêtylthio-2-méthylpropionyl)-5,5-diméthyl-l,4-L-thiazane-2-carboxyliqueet 1-oxo-4-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-5,5-diméthyl-l,4-L-thiazane-3-carboxylique.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Claims

633782

2

REVENDICATIONS

XR#; x Re\

\/5)

M^-C) (C-R/

2 | m | ln

CO N CH CO R

1. Composé de formule:

R3

r

S (CH2)^

caractérisé par le fait que R est un hydroxyle ou un groupement alkoxyle inférieur; Rt et R2 sont soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle inférieur, Rs et R6 sont soit un atome d'hydrogène, soit un groupement alkyle inférieur, avec la restriction qu'ils ne peuvent pas être les deux simultanément des atomes d'hydrogène, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupement thioalkyle inférieur, R4 est un atome d'hydrogène, un 15 groupe alcanoyle inférieur ou benzoyle ou

(\^xvD

Rn VR?-C>n, ÎC-R/

13 2 | m | 1 n

-S (CH,)- CH CO N CH CO R
£. p

X est O, S, SO, ou S02, m étant 2 et n étant 1 quand X est O; 25 des atomes d'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle;

m est 1, 2 ou 3 ; n est 0,1 ou 2 et m+n est 2 ou 3 ; p est 0 ou 1 ; et leurs R4 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou benzoyle; X est sels respectifs. le soufre; m est 1 ou 2; n est 1 ; p est 0 ou 1.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que est un hydroxyle ou un groupe alkoxyle inférieur, R! et R2 sont soit est un atome d'hydrogène.

un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle inférieur, R, est un 30 , . , , . , . c ..
.. 5. Compose selon la revendication 1, caractérisé par le fait que atome d hydrogéné, un groupe alkyle mferieur ou un groupe thio- _ . ,
....... n t t ,,, , , . R4 est un groupe acetyle.

alkyle inférieur, R4 est un atome d hydrogéné, un groupement alcanoyle inférieur ou benzoyle, 6- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que

X est soit le soufre soit l'oxygène, m est 1 ou 2, n est 1, et p est 0 ou 1. R* est 'e SrouPe benzoyle.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que 35 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle, un groupe méthoxy ou éthoxy; Rj, R2 et R3 sont R4 est le groupe

-S (CHn )

2 P
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que p vaut 1.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X est un atome d'oxygène.
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X est un atome de soufre.
12. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle, R,, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R4 est un benzoyle, m et n valent chacun 1 et p vaut 1.
13. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle, Rl5 R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, n et m valent chacun 1 et p vaut 1.
14. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle, R], R2 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R3 est un méthyle, m et n valent chacun 1 et p vaut 1.
15. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle; Rlt R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R4 est un groupe acétyle, m vaut 2, n vaut 1 et p vaut 1.
16. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle; Rlt R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène; m vaut 2, n vaut 1 et p vaut 1.

50 17. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R! et R5 sont des atomes d'hydrogène, R2 et R6 sont des méthyles et m, n et p valent chacun 1.
18. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que 55 R, et Rs sont des méthyles; R2 et R6 sont des atomes d'hydrogène et m, n et p valent chacun 1.
19. Composé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle et R4 est un atome d'hydrogène.
20. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle et R4 est un atome d'hydrogène.
21. Composé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que R est un hydroxyle et R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène.
22. Composé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que 65 R est un hydroxyle, R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupe méthyle.

60

633 782