CH634048A5 - Novel 17-aza-PGF2alpha derivatives, a process for their preparation and the drugs containing these compounds - Google Patents

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CH634048A5
CH634048A5 CH15878A CH15878A CH634048A5 CH 634048 A5 CH634048 A5 CH 634048A5 CH 15878 A CH15878 A CH 15878A CH 15878 A CH15878 A CH 15878A CH 634048 A5 CH634048 A5 CH 634048A5
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compound
group
hydrogen
meaning
Prior art date
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CH15878A
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English (en)
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Istvan Szekely
Gabor Dr Kovacs
Sandor Dr Virag
Matyas Dr Szentivanyi
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft neue 17-Aza-PGF2a-Derivate, ein 45 Verfahren zu ihrer Herstellung und die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate.
Es ist bekannt, dass die in der Natur vorkommenden, einen Cyclopentanring enthaltenden Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen — die Prostaglandine — ein breites biologi-50 sches Wirkungsspektrum besitzen (Pharmacol. Rev. 20, 1 [1969]). Eine dieser Verbindungen, das PGF2a, kann mit besonderem Erfolg in der Frauenheilkunde verwendet werden (belgische Patentschrift Nr. 738 177).
In der Literatur befassen sich zahlreiche Publikationen 55 mit den eine ähnliche Struktur wie die Prostaglandine aufweisenden Verbindungen, den sog. Prostaglandin-Analogen. In der holländischen Patentanmeldung Nr. 72 06.361 wer-werden PGF2a- und PGE-Analoge beschrieben, die in 17-Stellung ein Sauerstoffatom, ene Sulfinylgruppe oder eine 6o Alkyliminogruppe und am Ende der unteren Seitenkette eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Benzyl- oder Furfu-rylgruppe enthalten. Den Verbindungen werden empfängnisverhütende, blutdrucksenkende und spasmolytische Wirkungen zugeschrieben.
65 In der holländischen Patentanmeldung Nr. 73 13.322 sind ähnliche Prostaglandin-Analoge beschrieben. Die Verbindungen enthalten am Ende der unteren Seitenkette des PG einwertige heterocyclische Gruppen.
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Die Erfindung betrifft neue, raceme oder optisch aktive, pharmakologisch wertvolle 17-Aza-PGFZa-Derivate. Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel XII
COOQ
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VIII
XII
worin
Rj für Wasserstoff, niedere Alkanoyl- oder Trihalogen-alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe oder niedere Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, steht,
R2 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R4 Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyl-, Trialkyl-silyl- oder p-Phenylbenzoylgruppe bedeutet und
Q für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein nicht-toxisches Kation hteht.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII. Erfin-dungsgemäss werden die Verbindungen hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XI
XI
worin die Bedeutung von Rt, R2 und R4 die gleiche wie oben ist, mit aus Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumsalz bereitetem Phosphoran umsetzt, oder Verbindungen der allgemeinen Formel X
X
worin die Bedeutung von Rw R2 und R4 die gleiche wie oben ist, mit komplexen Metallhydriden reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit aus Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumsalz bereitetem Phosphoran umsetzt, oder Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
worin die Bedeutung von R1; R2 und R4 die gleiche wie oben ist, mit komplexem Borhydrid reduziert, die erhaltenen Verls bindungen der allgemeinen Formel X mit komplexen Metallhydriden reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit aus Triphenyl-(4-carboxybutyl)--phosphoniumsalz bereitetem Phosphoran umsetzt,
wobei man in die Verbindungen der allgemeinen Formeln 20 X oder XI gewünschtenfalls eine Schutzgruppe R4 einbringt oder gewünschtenfalls von den Verbindungen der allgemeinen Formeln Vili, X oder XI eine Schutzgruppe R4 entfernt, und — wenn die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII an Stelle von R4 eine Schutzgruppe ent-25 hält — diese Schutzgruppe abspaltet, ferner gewünschtenfalls aus den als Substituenten Rt gegebenenfalls substituierte Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel XII die als Substituenten Ri Wasserstoff enthalten-30 den Verbindungen der allgemeinen Formel XII durch Behandlung im sauren Medium herstellt oder gewünschtenfalls aus einer als Substituenten Rx Wasserstoff enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem zur Abgabe einer niederen Alkanoylgruppe oder gegebenenfalls 35 substituierten Benzoylgruppe geeigneten Agens die entsprechende, als Rt eine niedere Alkanoylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel XII herstellt, ferner gewünschtenfalls aus einer erhaltenen, als Substituenten Q Wasserstoff enthal-40 tenden Verbindung der allgemeinen Formel XII durch Ver-estern die entsprechende, als Substituenten Q eine niedere Alkylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel XII herstellt oder gewünschtenfalls aus einer als Substituenten Q Wasserstoff enthaltenden Verbindung der all-45 gemeinen Formel XII ein nicht-toxisches Salz herstellt und die Verbindungen der allgemeinen Formeln X, XI oder XII in ihre Epimere auftrennt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen übertreffen in der Wirkung das natürliche PGF2a. Sie vereinigen in günstiger 50 Weise in sich die Prostaglandinwirkung mit einer a-adrener-gen Reizwirkung.
Unter dem Ausdruck Alkanoylgruppe werden in der vorliegenden Beschreibung gerade oder verzweigte aliphatische Säureradikale mit 1-4 Kohlenstoffatomen verstanden, zum 55 Beispiel Acetyl-, Propionyl-, n-Butyrylgruppe usw. Die Tri-halogenalkanoylgruppe steht bevorzugt für Trifluoracetyl-gruppe. Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Benzoylgruppe kommen in Frage: Halogen, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro- und/oder Aminogruppe. Die niedere Alk-60 oxycarbonylgruppe kann zum Beispiel Methoxycarbonyl-, Äthylcarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppe bedeuten. Die Phenoxycarbonylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wobei als Substituenten vorzugsweise die in Zusammenhang mit der Benzoylgruppe bereits genannten in Frage kommen. 65 Die Alkylgruppe R2 und Q kann eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sein, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Bu-tylgruppe.
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Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel XII kommen zum Beispiel das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalz in Frage.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind diejenigen bevorzugt, die an Stelle von Ri eine Acetyl-gruppe, als R2 eine n-Propylgruppe und als Substituenten Q Wasserstoff enthalten.
In den als Ausgansstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Vili, X und XI steht R4 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe. Als Schutzgruppe kommen die in der Prostaglandinchemie üblichen Schutzgruppen in Betracht, zum Beispiel solche, die basischen Einwirkungen gegenüber stabil sind, sich in saurem Medium jedoch leicht abspalten lassen. Als Schutzgruppen R4 seien hier die folgenden genannt: Tetrahydropyranylgruppe, Trialkylsilylgrup-pen, zum Beispiel Trimethylsilyl- oder Triäthylsilylgruppe, ferner p-Phenylbenzoylgruppe.
Die Schutzgruppen werden in an sich bekannter Weise in die Verbindungen eingebracht. Zur Ausbildung der Te-trahydropyranyl-Schutzgruppe setzt man die eine freie Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung mit 3,4-Dihydro-2H--pyran um. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Spur sauren Katalysators ausgeführt. Als Lösungsmittel werden chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, als saurer Katalysator ein wenig Phosphoroxychlorid oder p-Toluol-sulfonsäure verwendet.
Die Trialkylsilylgruppen können durch Umsetzen mit Trialkylsilylchlorid eingebracht werden. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Säureakzeptors, zum Beispiel in Gegenwart von Pyridin, ausgeführt.
Die p-Phenylbenzoyl-Schutzgruppe kann mit Hilfe von p-Phenylbenzoylchlorid ausgebildet werden. Die Schutzgruppe kann sowohl in die Verbindungen der allgemeinen Formel X wie auch in die Verbindungen der allgemeinen Formel XI eingebracht werden.
Die Tetrahydropyranyl- und die Trialkylsilyl-Schutz-gruppen können, nachdem die gewünschte Reaktion durchgeführt wurde, durch saure Behandlung abgespalten werden. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft wässrige Essigsäure verwendet werden.
Die p-Phenylbenzoyl-Schutzgruppe tritt unter den basischen Bedingungen der Wittig-Reaktion von selbst aus. Soll sie jedoch in einer früheren Stufe des Verfahrens entfernt werden, so kann dies vorteilhaft in methanolischem Medium mit Kaliumcarbonat geschehen.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XI können mit der Wittig-Reaktion in an sich bekannter Weise die Verbindungen der allgemeinen Formel XII hergestellt werden. Als Wittig-Reagens wird aus einem Triphenyl-(4-carb-oxybutyD-phosphoniumsalz bereitetes Phosphoran verwendet. Bevorzugt geht man so vor, dass man durch Reaktion von Natriumhydrid mit Dimethylsulfoxyd die Lösung von Dimsyl-natrium in Dimethylsulfoxyd herstellt und zu dieser Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid gibt. Die auf diese Weise hergestellte Phosphoran-Lösung wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel XI umgesetzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII kann in an sich bekannter Weise, zweckmässig durch Säulenchromatographie (zum Beispiel an Silikagel), isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel X hergestellt werden. Die Reduktion wird mit den in der Prostaglandinchemie üblichen Methoden ausgeführt. Vorzugsweise wird in einem apolaren Medium mit Diisobu-tyl-aluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und — 100°C, vorzugsweise —70 bis —80°C reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, die als Substituenten R4 Wasserstoff enthalten, können vor der Reduktion an ihren beiden Hydroxylgruppen durch entsprechende Schutzgruppen (zum Beispiel Tetrahydropyranyl-5 gruppen) geschützt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhalten. Die Reduktion wird mit komplexen Borhydriden vorgenommen. Zum Beispiel sind Zinkborhydrid io oder Natriumborhydrid in ätherischem Medium geeignet. Bei der Reduktion entstehen — abhängend von der räumlichen Stellung der Hydroxylgruppe in 15-Stellung des Prostaglandingerüstes — (S)- und (R)-Isomere. Bei der Reduktion mit Zinkborhydrid entstehen das der natürlichen Prostaglandin-15 Struktur entsprechende (S)-Isomer und das (R)-Isomer etwa im Verhältnis 1:1. Gemäss einer bevorzugten Ausführangs-form des erfindungsgemässen Verfahrens wird mit Lithium--tri-(sek.-butyl)-borhydrid reduziert, wobei zum überwiegenden Teil (etwa 80%) das gewünschte (S)-Isomer entsteht. 20 Die Reduktion wird bevorzugt in einem Gemisch aus Tetra-hydrofuran und Äther bei niedriger Temperatur, zweckmässig bei unter — 100°C ausgeführt. Besonders vorteilhaft ist eine Reaktionstemperatur von etwa — 130°C, die zweckmässig mit Hilfe eines Methylcyclohexan-Stickstoff-Bades ein-25 gestellt wird. Nach der Reduktion können die Verbindungen der allgemeinen Formel X gewünschtenfalls in an sich b&-kannter Weise, im allgemeinen säulenchromatographisch, in die (S)- und (R)-Isomeren aufgetrennt werden. Auf diese Trennung kann — insbesondere, wenn mit Lithium-tri-(sek.-30 -butyl)-borhydrid reduziert wurde — auch verzichtet werden, da das Endprodukt der allgemeinen Formel XII ohnehin chromatographisch isoliert wird und in diesem Schritt die Möglichkeit besteht, die geringe Menge des unerwünschten Isomeres abzutrennen.
35 Die als Schutzgruppe R4 p-Phenylbenzoylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel X können durch basische Behandlung, vorzugsweise mit Kaliumcarbonat, von den Schutzgruppen befreit werden.
Die als Substituenten Rj Phenoxycarbonyl- oder Alkoxy-40 carbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel XII können durch saure Behandlung zu den entsprechenden, als Substituenten Rx Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel XII umgesetzt werden. Die saure Behandlung wird vorzugsweise in einem Brom-45 wasserstoff-Eisessig-Gemisch vorgenommen.
Die als Substituenten Rj Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel XII können mittels zur Abgabe einer niederen Alkanoylgruppe beziehungsweise gegebenenfalls substituierten Benzoylgruppe geeigneten Agen-50 tien alkanoyliert beziehungsweise benzoyliert werden. Geeignete Agentien sind zum Beispiel Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Benzoylchorid.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, die als Substituenten Q Wasserstoff enthalten, können durch Verestern 55 zu den entsprechenden, als Substituenten Q eine niedere Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel XII umgesetzt werden. Die Veresterung wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Diazomethan, vorgenommen. Ferner können aus den als Substituenten Q Wasser-60 stoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel XII in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Base Salze gebildet werden.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind neue Verbindungen. Sie kön-65 nen in folgender Weise hergestellt werden:
Ein Amin der allgemeinen Formel I
R2—NH2 I
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wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel II
R'iCI II
worin die Bedeutung von R\ Alkanoyl-, Trihalogenalkanoyl-oder gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe ist, acyliert. Zur Herstellung von als Substituenten Ri Alkoxycarbonyl-, Trihalogenalkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
HN—R2 III
\
Tn wird das Amin der allgemeinen Formel I mit Chlorameisen-säurealkyl- oder -phenylester umgesetzt.
Das saure Proton der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird mittels einer starken Base, zum Beispiel einem Alkyllithium, vorzugsweise Butyllithium, oder mit Alkalihydriden gegen ein Alkalimetallatom ausgetauscht. Die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Me N—R2 IV
I
Ri worin Me für Alkalimetallatom steht und die Bedeutung von Rt und R2 die gleiche wie oben ist, werden mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel V
Hlg—CH2—C—CH = P(C6H5)3 V
II
O
worin Hlg für Halogenatom steht, umgesetzt. Bei dieser in an sich bekannter Weise ausgeführten Reaktion werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(C6H5)3P = CH—C—CH2—N—R2 VI
O Rt erhalten. Diese werden mit einem Corey-AIdehyd der allgemeinen Formel VII
worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben ist, umgesetzt. Das Corey-Aldehyd wird wegen seiner Zersetzlich-keit zweckmässig in situ durch Oxydation des entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel Vlla hergestellt. Von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann das Triphenylphosphinoxyd säulen-chromatographisch abgetrennt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen verschiedene, therapeutisch wertvolle Wirkungen auf. Bei den biochemischen Versuchen wurde am in Krebs-Ringer-Bicarbo-natolösung aufgehängten Rattenuterus eine Wirkung nachgewiesen, die mit der des PGF2n identisch ist und in der gleichen Grössenordnung liegt.
In Gegenwart von adrenerg-blockierenden Substanzen wird durch die erfindungsgemässen Verbindungen eine stärkere Kontraktion ausgelöst.
Die Verbindungen erhöhen im epididimalen Fettgewebe von Ratten die Lipolyse. Ihre Wirkung ist stärker als die der natürlichen Katecholamine.
Aus diesen Ergebnissen kann gefolgert werden, dass die Verbindungen zwei verschiedene Wirkungen in sich vereinen: abhängend von den Organen und dem Untersuchungsmedium verhalten sie sich wie Katecholamin beziehungsweise wie Prostaglandin. Werden Katecholamin-Inhibitoren verwendet, so tritt der Prostaglandincharakter in den Vordergrund. Unter therapeutischen Gesichtspunkten ist die an Fettgewebe und an der glatten Muskulatur, insbesondere am Uterus, nachgewiesene Wirkung am interessantesten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Regelung der Magenausscheidungen sowie zum Dispergieren der Thrombose verursachenden Blutplättchenagglomerate verwendet werden. Die anzuwendende Dosis beträgt vorzugsweise 0,1 {ig - 5 [ig/kg. min in Form einer Infusion. Diese Dosis kann auch zur Regelung des Fettsäurestoffwechsels eingesetzt werden.
Die die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen kann unter Verwendung von Dosen zwischen 0,001-25 p,5 [Ag/kg einesteils zur Potenzierung von bekannten, die glatte Muskulatur stimulierenden Verbindungen therapeutisch genutzt werden. Zum anderen können die Verbindungen sowohl bei Menschen wie auch bei Tieren zum Einleiten der Geburt, zur Schwangerschaftsunterbrechung, zur Regelung der Menstruation und der Erweiterung der Cervix intravaginal, intrauterin oder intravenös in einer einmaligen Dosis von 1 [ig-20 mg oder intravenös als Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 5-50 mg/kg. h angewendet werden. Die genaue Dosis hängt vom Alter, dem Zustand und dem Gewicht des Kranken beziehungsweise des Tieres ab.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die die Verbindungen der allgemeinen Formel XII oder deren Salze enthaltenden Arzneimittelpräparate. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Arzneimittelpräparate können feste (zum Beispiel Kapseln, Tabletten), halbfeste (zum Beispiel Salben) oder flüssige (zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Formulierungen sein. Die Präparate werden bevorzugt parenteral oder vaginal verabreicht. Die Formulierungen enthalten neben dem Wirkstoff die in der Pharmazie üblichen Streck- und Trägerstoffe.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
In einem mit Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Vierhalskolben des Volumens 1000 ml werden 12 g einer mit Paraffinöl bereiteten 20%-igen Natriumhydridsuspension (0,1 Mol) vorgelegt und dann 358 ml wasserfreies Dimethoxyäthan zugegeben. Zu der Suspension wird bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 10,1 g (0,1 Mol) N-Propylacetamid in 50 ml was5
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serfreiem Dimethoxyäthan gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss 2 Stunden lang gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die Lösung des gebildeten Amid--natriumsalzes zu einem Niederschlag geliert. Zu dem Reaktionsgemisch wird die Suspension von 35,3 g (0,1 Mol) Tri-phenylchloracetonylphosphoran in 50 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere zwei Stunden lang gerührt, wobei das ausgefallene Amid-na-triumsalz wieder in Lösung geht. Dann wird das Dimethoxyäthan abdestilliert, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung zuerst mit Wasser, dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 44-56 g rohes Triphenyl--(N-propyl-acetylamino)-acetonylphosphoran. Dieses wird aus einem Tetrahydrofuran-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei 34,7 g (83%) Substanz erhalten werden. Schmelzpunkt: 147-148"C.
IR: 3080, 1640, 1535, 750, 720, 695 cm-1.
PMR (CDC13): 8=7,4-8,0 (m, 15H, aromatisch), 8 = 3,65-4,25 (kompl., 3H, PCH+COCH2N), 8=3,52 (t, 2H, NCH2, J=7Hz), 8=2,17 (s, 3H, COCHs), 8=1,1-2,0 (m, 2H, CH2-CH3), 8=0,9 (t, 3H, CH2CH3).
Beispiel 2
In einen mit Tropftrichter, Rührer, in dem Kolben reichendem Thermometer und CaCl2-Trockenaufsatz ausgerüsteten Vierhalskolben des Volumens 21 werden 290 ml einer mit Tetrachlorkohlenstoff bereiteten Chlorlösung der Konzentration 0,049 g/ml (0,2 Mol) vorgelegt. Die Lösung wird in einem Chloroform-Trockeneis-Bad auf — 10°C gekühlt und dann bei dieser Temperatur die Lösung von 24,8 g (0,2 Mol) Thioanisol in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und dann auf —25°C abgekühlt. Nach Zutropfen von 35,2 g (0,1 Mol) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-4ß-hydroxymethyl--5a-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxo-cyclopenta[b]furan wird das Gemisch bei — 25°C noch zwei Stunden lang gerührt. Dann tropft man 40,4 g (0,4 Mol) Triäthylamin in 200 ml Dichlormethan zu und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Liter wäss-rige n Salzsäure eingegossen, die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Nach dem sich das rohe Produkt verfestigt hat, wird es in kaltem Äther suspendiert. Die weissen Kristalle werden abfiltriert. 26,4 g (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-4ß-formyl--5a-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan werden erhalten. Diese Verbindung der allgemeinen Formel VII wird in einem Rundkolben von 250 ml Volumen zu der Lösung von 34,2 g (0,082 Mol) Triphenyl-(N-propylacetyl-amino)-acetonyl-phosphoran in 100 ml Dichlormethan gegeben. (Zu dem Reaktionsgemisch kann als Katalysator 0,01 Mol Buttersäure gegeben werden).
Die Lösung wird über Nacht stehen gelassen, dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und zuerst mit 200 ml n Salzsäure der Temperatur 0°C, dann mit 100 ml Wasser ausgewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 63 g (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro--4ß- [3-oxo-4-(N-propylacetylamino)- 1-trans-butenyl] -5 a-(4--phenylbenzoyloxy)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan. Das eingedampfte Reaktionsgemisch wird auf 800 g Silikagel mit Äthylacetat chromatographiert. 28,9 g (59,2%) gereinigtes Produkt werden in Form eines gelben Öles erhalten. Rt=0,3 (5% Methanol-Äthylacetat).
IR (Flüssigkeitsfilm): 3080, 2900,1780,1720,1700, 1650, 975, 755 und 695 cm-1.
PMR (CDCI3) 5=7,2-8,2 (m, 9H, arom. Protonen), 5=6,2-7,2 (d+dd, 2H, trans-Olefinprotonen, J=36 Hz),
5=4,9-55 (m, 2H, OCH), 5=4,3 (s, 2H, COCH2N), 8=3,0-3,4 (m, 2H, CH2N), 5=2,13 (s, 3H, COCH3), 5=0,9 (t, 3H, CH2CH3).
5 Beispiel 3
In einem mit Rührer, Widerstandsthermometer, Gaseinleitungsstutzen, Tetrahydrofuran-Blasenaufsatz und einer Silikongummikappe versehenen trockenen Rundkolben von 250 ml Volumen werden 30 ml (0,03 Mol) Li-selektrid (die 10 mit Tetrahydrofuran bereitet einmolare Lösung von Lithium-tri-[sek.-butyl]-borhydrid), 160 ml wasserfreier Äther und 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran vorgelegt. Die Lösung wird im langsamen Argonstrom in einem Bad aus Methyl-cyclohexan oder Äther-Petroläther und flüssigem Stickstoff is auf — 130°C abgekühlt. Zu der Lösung des Li-selektrides werden bei — 127°C unter intensivem Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Injektionsspritze durch die Silikonkappe hindurch 4,9 g (0,01 Mol) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahy-dro-4 ß- [3-oxo-4-(N-propyl-acetylamino)-1- ltrans-butenyl]-20 -5a-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei —127 bis — 130°C eine Stunde lang gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird schichtchromatogra-phisch verfolgt (5 % Methanol-Äthylacetat, R£ der Ausgangs-25 Verbindung: 0,3; nach Reduktion der Oxogruppe in der Seitenkette: 0,27).
Der Überschuss des Reduktionsmittels wird mit 5 ml Mer thanol zersetzt, dann das Reaktionsgemisch kalt in 500 ml einmolare wässrige Natriumhydrogensulfatlösung gegossen, 30 die organische Phase abgetrennt und mit 3 X100 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit gsättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Nach Verdünnen mit 200 ml Petroläther wird das Gemisch auf eine 35 mit 200 g Silikagel der Korngrösse 0,063-0,2 mm gefüllte Säule aufgebracht. Die Alkylborane werden mit einem im Verhältnis 2:1 bereiteten Gemisch aus Petroläther und Äthylacetat ausgewaschen und das gewünschte Produkt mit 5 % Methanol enthaltendem Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 40 mit einem RrWert von 0,27 werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 3,1 g (63,3%) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexa-hydro-2-oxo-4ß-[3S)-3-hydroxy-4-(N-propyl-acetylamino)--trans- 1-butenyl] -5 a-(4-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b] -furan. Aus den Übergangsfraktionen können weitere 0,4 g 45 (8,15%) Produkt isoliert werden, wodurch die Gesamtausbeute auf 3,5 g (71,5%) ansteigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl. Rf: 0,27 (5% Methanol-Äthylacetat).
IR (Flüssigkeitsfilm): 3450, 3080, 2950, 2980, 1770, 1725,750, 700 cm-1.
50 PMR (CDClj): 8=7,4-8,3 (m, 9H, arom. Protonen), 5=5,8 (m, 2H, Olefinprotonen), 5=5-5,5 (m, 2H, OCH), 8=4,45 (m, IH, OCH, Allyl), 8=3-3,6 (m, 4H, NCH2), 5=2,13 (s, 3H, COCH3), 8=0,9 (t, 3H, J=6Hz, CH2CH3).
55 Beispiel 4
In einem Rundkolben von 250 ml Volumen werden 4,9 g (0,01 Mol) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-4ß-[(3S)--3-hydroxy-4-(N-propyl-acetylamino)-trans-l-butenyl]-5a--(4-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan in 50 ml was-60 serfreiem Methanol gelöst und zu der Lösung 1,5 g (0,011 Mol) geglühtes und fein pulverisiertes Kaliumcarbonat gegeben. Auf den Kolben wird ein CaCl2-Trockenaufsatz aufgesetzt und die Suspension bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührer gerührt. Nach einer Stunde ist die schichtchro-65 matographisch verfolgte Reaktion beendet (R, der Ausgangsverbindung: 0,27, nach Abspalten der Schutzgruppe: 0,05, Rf des 4-Phenylbenzoesäuremethylesters: 0,95; in 15% Methanol enthaltendem Äthylacetat).
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8
Das Reaktionsgemisch wird mit 1 molar salzsaurem Methanol auf pH 6 angesäuert, das Methanol wird dann im Vakuum abdestilliert. Der halb feste, halb ölige, aus mehreren Komponenten bestehende Rückstand wird in 100 ml eines im Verhältnis 2:1 bereiteten Gemisches aus Petroläther und Äthylacetat aufgenommen und auf eine Silikagelsäule aufgebracht. Der 4-Phenylbenzoesäuremethylester wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch ausgewaschen und dann das (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-5a-hydroxy-4ß--f(3S)-3-hydroxy-4-(N-propyl-acetylamino)-trans-l-butenyl]--2H-cyclopenta[b]furan mit 10% Methanol enthaltendem Äthylacetat eluiert. 2,93 g (93,4%) Produkt werden in Form eines gelben Öles erhalten. Rf: 0,33 (in 10% Methanol enthaltendem Äthylacetat).
1R (Flüssigkeitsfilm): 3450, 2950, 2980, 1775, 1635 cm"1.
PMR (CDClj): 5=5,65 (m, 2H, Olefinprotonen), 5 = 5,0 (m, 1H, OCH Lacton), 8=4,35 (m, 1H, OCH Allylproton), 8=4,10 (m, 1H, OCH, ferner erscheinen hier die austauschbaren OH Protonen mit 2H-Intensität), 5=3,1-3,5 (m, 4H, NCHo), 5=2,13 (s, 3H, COCH3), 5=0,9 (t, 3H, CH2CH3, J=7Hz).
Beispiel 5
In einen mit Rührer, Thermometer, Gaseinleitungsstutzen, Tropftrichter und wasserfreiem Tetrahydrofuranblasen-aufsatz ausgerüsteten, trockenen Vierhalskolben wird die Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) (—)-3,3aß,'4,5,6,6aß-Hexahy-dro-2-oxo-5a-hydroxy-4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N-propyl-ace-tylamino)-trans-l-butenyl]-2H-cyclopenta[b]furan in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingefüllt, das Gefäss mit trockenem Argon durchgespült und dann im langsamen Argonstrom auf —78°C abgekühlt (Aceton-Trockeneis-Bad).
In die abgekühlte Lösung wird innerhalb von 30 Minuten unter intensivem Rührer die Lösung von 6,4 g (0,046 Mol) Diisobutyl-aluminiumhydrid in 70 ml wasserfreiem Toluol eingetropft.
Die anfängliche Gasentwicklung hört bereits vor Beendigung der Zugabe auf. Das Reaktionsgemisch wird bei —78°C eine Stunde lang gerührt. Eine dem Gemisch entnommene Probe wird schichtchromatographisch untersucht und zeigt nach Mikroaufarbeitung mit Äthylacetat und Ammoniumchlorid den vollständigen Ablauf der Reaktion an.
Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml 2m Natriumhydro-gensulfatlösung zersetzt und das Bad entfernt. Man lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen und stellt dann mit 2m Natriumhydrogensulfatlösung den PH-Wert des Gemisches auf 3-4 ein. In einem Scheidetrichter wird die wässrige Phase abgetrennt und mit 6X50 ml Äthylacetat ansgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 3 g (97%) rohes (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-2,5a-dihydroxy--4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N-propyl-acetamino)-trans-l-butenyl]--2H-cyclopenta[b]furan werden als gelbes Öl erhalten. Eine analytische Probe wird auf einer Silikagelsäule mit 20% Methanol enthaltendem Äthylacetat hergestellt. Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,095 (Äthylacetat: Essigsäure=20:4) werden gesammelt.
ÏR (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2950, 2975, 1630,1010, 1060, 1070, 1110 cm-1.
PMR (CDCI3): 8=5,65 (m, 3H, 2 Olefinprotonen + OCHO), 8=4-4,7 (m, 3H, OCH Allyl, OCH 5ß, OCH 6aß), ausserdem erscheinen hier die austauschbaren Protonen mit 3H-Intensität, 5=3,1-3,65 (m, 4H, NCH2), 8=2,13 (s, 3H, COCH3), 8=0,9 (t, 3H, CH2CH3).
Beispiel 6
Ein ausgetrockneter Vierhalskolben von 500 ml Volumen wird über einem Magnetrührer angeordnet. In die Schliffe werden ein Gaseinleitungsstutzen, ein Vakuumschluss,
eine Silikongummikappe und in den freibleibenden Schliff ein Schliffstopfen eingebaut. Der Kolben wird mit Argon durchgespült. Dann werden 10,8 g einer mit Paraffinöl bereiteten 20%igen Natriumhydrid-Suspension (0,09 Mol) vorgelegt und mit einer Injektionsspritze 10 ml wasserfreier Petroläther zugegeben. Das Gemisch wird mit dem Magnetrührer suspendiert. Nach dem Absetzen wird die das Öl gelöst enthaltende Petrolätherphase mit der Injektionsspritze abgesaugt. Diese Arbeitsgangfolge wird noch zweimal wiederholt, dann wird der letzte Rest Petroläther im Vakuum entfernt.
Zu dem vom Öl befreiten Natriumhydrid werden 150 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd gegeben. Der Kolben wird, während der Gasraum mit Argon gespült wird, mit einem in den Kolben reichenden Thermometer und einem Di-methylsulfoxidblasenaufsatz versehen. Dann wird die Suspension auf dem Ölbad langsam auf 75°C erwärmt. Ab 60°C ist eine Wasserstoffentwicklung zu beobachten, die nach etwa 30 Minuten aufhört. Die hellgelbe Lösung wird bei 70-75°C etwa eine Stunde lang gerührt, dann auf 15-20°C gekühlt und mit 20 g (0,045 Mol) Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phos-phoniumbromid versetzt. Dieses wird in 4 Portionen zugegeben, und das zum Dosieren benutzte Gefäss wird anschliessend mit 50 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd in das Reaktionsgemisch ausgespült. Ein sofort erfolgender Farbumschlag nach rot zeigt die Bildung des Phosphorans an. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann werden 3,12 g (0,01 Mol) (—)-3,3aß,'4,5,6,6aß-Hexahydro--2,5a-dihydroxy-4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N-propyl-acetylami-no)-trans-l-butenyl]-2H-cyclopenta[b]furan zugegeben, die in 100 ml Dimethylsulfoxyd gelöst sind. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Eine nach 18 Stunden entnommene Probe zeigt, nach Zersetzen mit Äthylacetat und Natriumhydrogensulfat chromatographisch untersucht, das Ende der Reaktion an (Rt der Verbindung der allgemeinen Formel XII: 0,23; Rf der Verbindung der allgemeinen Formel XI: 0,09; Äthylacetat: Essigsäure = 20:4).
Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 400 ml 2m Natriumhydrogensulfatlösung, 100 ml Eis und 150 ml Äthylacetat eingegossen. Die Phasen werden in einem Scheidetrichter gut durchgeschüttelt, dann wird die organische Phase entfernt. Die wässrige Phase wird bei pH= 1 mit 6X100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 3 X 50 ml Natronlauge einer Temperatur von 0°C ausgewaschen. Die Laugenextralcte werden vereinigt und nach Zugabe von 100 ml Äthylacetat bei 0°C mit 2m Natriumhydrogensulfatlösung vorsichtig erneut auf pH 3 angesäuert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 3,7 g Rohprodukt werden in Form eines dunkelbraunen Öles erhalten. Das Rohprodukt wird an 300 g Silikagel mit Äthylacetat-Essig-säure im Verhältnis 20:4 chromatographiert. Die in einem Methanol-Äthylacetat-Essigsäure-Gemisch im Verhältnis 5:20:4 einen RrWert von 0,62 aufweisenden Fraktionen werden als Produktfraktionen gesammelt. Das Produkt, 2,2 g (62,5%) (+)-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-16-(N-propyl-acetyl-amino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure (N-Acetyl-17-aza-PGF^), ist mit Spuren von Essigsäure verunreinigt. Diese können durch erneutes Chromatographieren an 100 g Silikagel mit Aceton als Eluiermittel beseitigt werden. Gewicht der Hauptfraktion: 1,73 g (78%, auf das chrotnatographierte Rohprodukt bezogen) eines gelben, viskosen Öles. Rt: 0,62 (Methanol: Äthylacetat: Essigsäure = 5:20:4).
PMR (CDCI3): 8=5,6 und 5=5,4 (m, 2H+2H, transumi cis-Olefinprotonen), 8=3,9; 4,15 und 4,3 (1-lm, 3H, OCH in 9-Stellung, OCH in 11-Stellung und Allyl-OCH in
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15-StelIung), ferner erscheinen hier die austauschbaren Protonen. 5=3,15-3,6 (m, 4H, NCH2), 5=2,13 (s, 3H, COCH3), 5=0,95 (t, 3H, CH2CH3, J=7Hz).
IR (Flüssigkeitsfilm): 3400, 1730, 1630, 1445, 1260, 1025 und 960 cm'1.
Spezifisches Drehvermögen: [a]r)20= +19° (± 2°) (c=l,2 in Tetrahydrofuran).
Beispiel 7
Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass anstelle des N-Propyl-acetamides 19,3 g (0,1 Mol) N-Propyl-benzylurethan verwendet wurden. Man erhält 39,7 g (78%) Triphenyl-(N-pro-pyl-benzyloxycarbonyl-amino)-acetonyl-phosphoran, das bei 111-112°C schmilzt.
IR (in KBr): 1705, 1520, 1390, 1230, 1100, 740, 705, 695 cm-1.
PMR (CDClj): 5=7,1-8 (m, 20H, arom. Protonen), 5=5,2 (s, 2H, OCH2), 5=3,9-4,8 (m, 3H, PCH+COCH2N).
Beispiel 8
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man anstelle des N-Propyl-acet-amides 13,1 g (0,1 Mol) N-Propyläthylurethan verwendet. 35,1 g (78,3%) Triphenyl-(N-propyläthoxycarbonyl-amino)--acetonyl-phosphoran werden erhalten, das bei 92-94°C schmilzt.
IR (in KBr): 1695, 1580,1390, 1240, 1100,750, 715, 695 cm-1.
PMR (CDC13): 5=7,79 (m, 15H, aromat. Protonen), 5 = 3,9-4,6 (m, 5'H, PCH+COCH2N+OCH2; Quartett 4,1, J=8Hz).
Beispiel 9
Es wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt des Triphenyl-(N--propyl-acetylamino)-acetonyl-phosphorans 41,8 g (0,082 Mol) Triphenyl-(N-propyl-benzyIoxycarbonyl-amino)-aceto-nyl-phosphoran verwendet werden. 35,9 g (63%) (—)-3,3aß,-4,5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-4ß-[3-oxo-4-(N-propyl-benzyl-oxycarbonyI-amino)-l-trans-butenyl]-5a-(4-phenyIbenzoyl-oxy)-2H-cyclopenta[b]furan werden erhalten. Rf: 0,3 (Petroläther und Äthylacetat 1:1); Rt: 0,85 (Äthylacetat).
PMR (CDC13): 5=7,4-8,3 (m, 14H, arom. Protonen), 5=6,15-7,2 (d+dd, 2H, trans-Olefinprotonen; J=36 Hz), 5=5,0-5,5 (m, 4H, 5ß und 6aß-Protonen und Benzyl-CH2), 5=4,25 (s, 2H, COCH2N), 5=3,3 (t, 2H, NCH2, J=7Hz), 5=0,9 (t, 3H, aliphatische Methylprotonen).
Beispiel 10
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass statt (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexa-
634048
hydro-4ß- [3 -oxo-4-(N -propylacetyl amino)-1 -trans-butenyl] --5a-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan
5.7 g (0,01 Mol) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-4ß--[3-oxo-4-(N-propyl-benzyloxycarbonyl-amino)-l-trans-bute-nyl]-5a-(4-phenyl-benzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan verwendet werden. 4,4 g (76,5%) (—)-3,3aß(4,5,6,6aß-Hexa-hydro-2-oxo-4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N-propyl-benzyloxycar-bonyl-amino)-1 -trans-1 -butenyl] -5 a-(4-phenylbenzoyloxy)--2H-cyclopenta[b] furan werden erhalten. R{: 0,39 (Äthylacetat: Petroläther = 3:2). Das R-Epimere der Verbindung hat in dem gleichen Lösungsmittelgemisch einen R,-Wert von 0,31.
PMR (CDClj): 5—7,3-8,2 (m, 14H, arom. Protonen), 5=5,7 (m, 2H, Olefinprotonen), 5=4,9-5,45 (m, 4H, 5ß-und 6aß-Protonen sowie die CH2-Protonen des Benzyls), 5=4,35 (m, IH, CHOH), 5=3-3,5 (m, 4H, CH2N).
Beispiel 11
Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt des (—)-3,3aß,'4,5,6,6aß--Hexahydro-2-oxo-5a-hydroxy-4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N-pro-pyI-acetylamino)-trans-l-butenyl]-2H-cyclopenta[b]furans 3,0 g (0,01 Mol) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-5a--hydroxy-4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N-propylbenzyloxycarbonyl--amino)-trans-1 -butenyl] -2H-cyclopenta [b] furan verwendet. 2,9 g (97%) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-2,5a-dihydro--4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N-propylbenzyloxycarbonyl-amino)--trans-l-butenyI]-2H-cyclopenta[b]furan werden erhalten. Rf: 0,09 (Äthylacetat: Petroläther = 2:1).
PMR (CDC13): 5=5,75 (m, 3H, Olefinprotonen+OCHO-Proton), 5=5,2 (s, 2H, CH2-Protonen des Benzyls), 5=4,25-
4.8 (m, 3H, 5ß-, 6aß- und CHOH-Allyl-Protonen), 5=3-3,5 (m, 4H, CH2N).
Beispiel 12
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt des (—)-3,3aß,4,5,6,-6aß-Hexahydro-2.5a-dihydroxy-4ß-[(3S)-3-hydroxy-4-(N--propyIacetylamino)-trans-l-butenyI]-2H-cycIopenta[b]fu-rans 3,0 g (0,01 Mol) (—)-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-2,5 a--dihydroxy-4ß[(3S)-3-hydroxy-4-(N-propyl-benzyloxycarbo-nyl-amino)-1 -trans-butenyl] -2H-cyclopenta [b] furan verwendet. 3,17 g (65%) (+)-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-16-(N-pro-pyl-benzyloxycarbonyl-amino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13--trans-prostadiensäure werden erhalten. Rf: 0,28 (Benzol: Dioxan-.Essigsäure = 20:20:1).
PMR (CDCI3): 5=5,6 und 5 = 5,4 (m, 2H=2H, trans-und cis-Olefinprotonen), 5=5,15 (s, 2H, CH2-Protonen des Benzyls), 5=3,95; 4,1 und 4,3 (1-lm, 3H, die Protonen des OCH in 9-SteIlung, des OCH in 11-Stellung und des OCH des Allyls in 15-Stellung), 5 = 3-3,5 (m, 4H, CH,N), 5=0,85 (t, 3H, Protonen des Methyls am Kettenende).
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Claims (18)

  1. 634 048
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    OH
    COOQ
    XII
    *t,0
    worin
    Ri für Wasserstoff, niedere Alkanoyl- oder Trihalogen-alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe oder niedere Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe steht,
    R2 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
    R4 Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyl-, Trialkyl-silyl- oder p-Phenylbenzoylgmppe bedeutet und
    Q für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Kation steht.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rx für Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Benzyloxycarbonylgruppe, R2 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Q für Wasserstoff und R4 für Wasserstoff steht.
  3. 3. (+)-9œ, 11 a, 15(S)-Trihydroxy-16-(N-propylacetyl--amino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. (+)-9a, 11 a, 15(S)-Trihydroxy-l 6-(N-propyl-benzyl-oxycarbonyl-amino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transpro-stadiensäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff pharmazeutisch annehmbare Verbindungen der allgemeinen Formel XII zusammen mit inerten, festen oder flüssigen Streck- und Trägerstoffen enthalten.
  6. 6. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff (+)-9a,ll«,15(S)-Tri-hydroxy-16-(N-propylacetylamino)-17,18,19,20-tetranor-5--cis-13-trans-prostadiensäure oder (+)-9a,lla,15(S)-Tri-hydroxy-16-(N-propyl-benzyloxycarbonylamino)-17,18,19,-20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure enthalten.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF,-Derivate der allgemeinen Formel XII
    OM
    worin für Wasserstoff, niedere Alkanoyl- oder Trihalogen-alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe oder niedere Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe steht,
    R2 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
    R4 Wasserstoff bedeutet und Q für Wasserstoff oder ein Kation steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
    OH
    v V
    worin die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und R4 Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyl-, Trial-kylsilyl- oder p-Phenylbenzoylschutzgruppe bedeutet, mit einem aus Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumsalz bereiteten Phosphoran umsetzt, allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Rj, R2 und Q die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben und R4 eine Tetrahydropyranyl-, Trial-lcylsilyl- oder p-Phenylbenzoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben angegeben ist, mit einem aus Triphenyl-(4-carboxybutyl)--phosphoniumsalz bereiteten Phosphoran umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2tt-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Rj, R2 und Q die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
    worin die Bedeutung von Rx und R2 die gleiche wie oben ist und R4 Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyl-, Trialkyl-silyl- oder p-Phenylbenzoylschutzgruppe bedeutet, mit komplexen Metallhydriden reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin die Bedeutimg von R4 die gleiche wie oben für Formel XI angegeben ist, mit einem aus einem Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumsalz bereiteten Phosphoran umsetzt, allfällige vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Rx, R2 und Q die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben und R4 eine Tetrahydropyranyl-, Trial-Icylsilyl- oder p-Phenylbenzoylgrappe bedeutet, dadurch ge5
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    kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel X, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben angegeben ist, mit komplexen Metallhydriden reduziert und die erhaltene Verbindimg der allgemeinen Formel XI, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben angegeben ist, mit einem aus einem Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phos-phoniumsalz bereiteten Phosphoran umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Rj, R2 und Q die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    VIII
    worin die Bedeutung von Rt und R2 die gleiche wie oben ist und R4 Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyl-, Trialkyl-silyl- oder p-Phenylbenzoylschutzgruppe bedeutet, mit einem komplexen Borhydrid reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben für Formel X angegeben ist, mit komplexen Metallhydriden reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem aus einem Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumsalz bereiteten Phosphoran umsetzt, allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Rj, R2 und Q die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben und R4 eine Tetrahydropyranyl-, Trialkyl-silyl- oder p-Phenylbenzoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin die Bedeutung von R1; R2 und R4 die gleiche wie oben ist, mit einem komplexen Borhydrid reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben angegeben ist, mit komplexen Metallhydriden reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem aus einem Tri-phenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumsalz bereiteten Phosphoran umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Q eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rl5 R2 und R4 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Q für Wasserstoff steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 7 herstellt und die erhaltene Carbonsäure mit einem C^-Al-kanol verestert.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Q eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rl5 R2 und R4 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung allgemeinen Formel XII, in der Q für Wasserstoff steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 8 herstellt und die erhaltene Carbonsäure mit einem C^-Alkanol verestert.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder op-
    5 tisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Q eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1; R2 und R4 die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Q für Was-
    io serstoff steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 herstellt und die erhaltene Carbonsäure mit einem C^-Alkanol verestert.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel
    15 XII, worin Q eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1; R2 und R4 die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Q für Wasserstoff steht, gemäss dem Verahren nach Anspruch 10 her-
    20 stellt und die erhaltene Carbonsäure mit einem C^-Alkanol verestert.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Q eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffato-
    25 men bedeutet und R1; R2 und R4 die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Q für Wasserstoff steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 11 herstellt und die erhaltene Carbonsäure mit einem C1_4-Alka-
    30 noi verestert.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver 17-Aza-PGF2a-Derivate der allgemeinen Formel XII, worin Q eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ R2 und R4 die in Anspruch 12 an-
    35 gegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Q für Wasserstoff steht, gemäss dem Verfahrennach Anspruch 12 hergestellt und die erhaltene Carbonsäure mit einem Cj_4-Alkanol verestert.
    40
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