CH634068A5 - Primidilsolfuri ad attivita antisecretoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda 4-pirimidilsolfuri di formula generale (I)
R.
Kr
\iî
S-CH,
(i)
os in topo e ratto e la DEB0 (dose efficace nel 50% degli animali trattati) nei classici tests universalmente impiegati per lo screening di sostanze a potenziale attività antiulcera, ossia DE50 nei ratti sottoposti a legatura del piloro (ratto 5 alla Shayj secondo la metodica descritta da Brown et al., in Arch. Int. Pharmacodyn. 145: 489, 1963, la DE50 nelle ulcere da Indomethacin, secondo la metodica descritta da Lee et al., in Arch. Int. Pharmacodyn. 191\ 370, 1971 e la DE50 nelle ulcere da contenzione e raffreddamento, secondo io la metodica descritta da Senay e Levine in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 124: 1221, 1967.
I risultati sono indicati nella tabella I.
Come termine di paragone è stato usato il Carbenoxolo-ne, sostanza ben nota per le sue proprietà antiulcera ed amis piamente usata in terapia umana per il trattamento dell'ulcera gastrica.
I risultati ottenuti con il Carbenoxolone nei tests sopra citati sono parimenti indicati nella tabella I.
20 TABELLA I
Attività farmacologica dei composti di formula I
SOSTITUENTI
25
IR
Ri
DLso per os mg/kg topo ratto
DE50 per os in mg/kg
Shay Indome- iconten-thacina zione
30
35
h h
1400
2300
2
2,4
3
ch3
nh2
1600
2800
9,5
21,6
4,3
^h2
ch3
1400
2200
4,2
7,9
2,1
carbenoxolone
1400
30
350
50
I dati esposti in tabella evidenziano (oltre alla bassissima tossicità dei composti (I) la singolare efficacia dei composti stessi, che risultano — a seconda dei saggi e dei sostituenti 40 — da tre a centocinquanta volte più attivi del Carbenoxolone.
I composti di cui alla presente invenzione possono essere usati in terapia umana sotto forma di compresse, capsule e bustine contenenti un quantitativo di principio attivo 45 compreso fra 25 mg e 500 mg, solo od associato con i comuni antiacidi e neutralizzanti, quali idrossido di alluminio, idrossido di magnesio, trisilicato di magnesio, fosfato tri-calcico, ecc.
La posologia giornaliera può essere compresa fra 75 e 50 1500 mg.
I composti di cui alla presente invenzione vengono preparati per reazione del sale alcalino di una 4-mercaptopiri-midina di formula generale II (in cui R ed Rx hanno i significati sopra definiti) con 3-clorometilpiridina-N-ossido (III) 55 secondo lo schema:
dove R e Rj, che possono essere uguali o diversi, rappresentano H, NH2 oppure CH3.
L'invenzione riguarda inoltre un processo per la preparazione dei composti (I), e composizioni farmaceutiche contenenti tali composti e atte alla terapia dell'ulcera gastrica e degli stati patologici collegati a una ipersecrezione gastrica.
Lo studio farmacologico dei composti di cui alla presente invenzione è stato effettuato determinando la DL50 per
60
65
Ni
(II)
(1) + MeCl
(III)
3
634068
dove Me rappresenta un metallo alcalino, di preferenza sodio.
La reazione fra i composti (II) e il 3-clorometilpiridina--N-ossido (III) può essere effettuata in varie condizioni. Si può per esempio operare in solventi alcolici (metanolo, etanolo, ecc.) a temperature comprese fra —10° e + 100°C; oppure in solventi aprotici (eteri, idrocarburi aromatici, alo-genoderivati) a temperature comprese fra 30 el20°C; oppure in solventi aprotici dipolari, come N,N-dimetilformamide, nello stesso campo di temperature. I rapporti fra i reagenti sono sostanzialmente stechiometrici. I sali (II) vengono generalmente ottenuti per trattamento della corrispondente mercaptopirimidina con un alcossido di sodio o di potassio, di preferenza metossido di sodio, anch'esso in quantità praticamente stechiometrica, gli esempi seguenti valgono a illustrare l'invenzione, senza tuttavia limitarla.
La struttura dei prodotti descritti negli esempi stessi è stata confermata dai dati delle analisi elementari e della spettroscopia IR e NMR.
Esempio 1
4-(N-ossidopirìdil-3-metil)tio-pirimìdina (I, dove R = Rj = H)
Si sciolgono g 11,2 (0,1 moli) di 4-mercaptopirimidina in mi 100 di etanolo contenenti g 10,8 di metossido di sodio. Si aggiungono g 18 (0,1 moli) di 3-clorometil-piridina-N--ossido cloridrato e si scalda a riflusso per 1 ora. Si raffredda a temperatura ambiente, si filtra il cloruro sodico e si evapora sotto vuoto fino a completo allontanamento del solvente. Il residuo dell'evaporazione viene cristallizzato da acetato d'etile ottenendo g 15,35 (resa 70%) di prodotto con p.f. 105-108°.
5 Esempio 2
2-Amino-6-metil-4-(N-ossido-piridil-3-metil)tio-pirimidina (I, dove R = NH2, Rj = CH3)
Si sciolgono g 14,1 (0,1 moli) di 2-amino-6-metil-4-mer-ìo captopirimidina in mi 100 di metanolo contenenti g 10,8 di metossido di sodio. Si aggiungono g 18 (0,1 moli) di 3-cloro-metilpiridina-N-ossido cloridrato e si scalda a riflusso per 2 ore. Si evapora il solvente senza filtrare il cloruro di sodio, si ridiscioglie il residuo in poca acqua e si satura la solu-15 zione acquosa con potassio carbonato. Il solido che si separa viene filtrato e cristallizato da etanolo, ottenendo g 17,85 (resa 72%) di prodotto con p.f. 175-177°.
20 Esempio 3
6-Amino-2-metil-4-(N-ossido-piridil-3-metil)tio-pirimidina (I, dove R = CH3, Ri = NH2)
Si sciolgono g 14,1 (0,1 moli) di 6-amino-2-metil-4-mer-25 captopirimidina in mi 50 di dimetilformamide contenenti g 10.8 di metossido di sodio. Si aggiungono g 18 (0,1 moli) di 3-clorometilpiridina-N-ossido cloridrato e si scalda a 70° per 3 ore. Si raffredda, si diluisce con mi 100 di acqua, si filtra e si cristallizza da etanolo, ottenendo g 18,6 (resa 75%) 30 di prodotto con p.f. 209-211°.
v
Claims (5)
- (1) + MeCl(XX)(IH)dove Me rappresenta un metallo alcalino, di preferenza Godio.*1ESMe GXGH,
- 2. Processo per la preparazione di 4-pirimidilsolfuri secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il sale alcalino di una 4-mercaptopirimidina (II) con 3-clorometilpiridina-N-ossido (III), secondo lo schema2RIVENDICAZIONI 1. 4-Pirimidilsolfuri di formula generale (I)E.X.AS-CH.(i)dove R e Rx, che possono essere uguali o diversi, rappresentano H, NH2 oppure CH3.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che si opera in solvente alcolico a temperature comprese fra —10° e +100°C.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che si opera in dimetilformamide, a temperature comprese fra —10° e + 100°C.
- 5. Composizioni farmaceutiche ad attività antiulcera, caratterizzate dal fatto che in qualità di principio attivo contengono uno o più composti secondo la rivendicazione 1.
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