CH634074A5 - Verfahren zur herstellung von neuen cephemcarbonsaeurederivaten. - Google Patents
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Description
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue in 7-Stellung sub-30 stituierte 2-Niedrigalkyl-2- oder -3-cephem-4-carbonsäurederi-vate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung zu stellen, die gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen aktiv sind.
In der DE-OS Nr. 2 412 513 ist ein allgemeines Acylie-35 rangsverfahren für Cephemcarbonsäurederivate beschrieben, doch ist das vorliegende Verfahren weder offenbart noch in Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel:
40
R-
N
ts
A-CONH
45
R-
N"
tr
A-CONH
worin R1 für Niedrigalkyl steht,
50 R2 für eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygrappe
0 1 steht,
C 0 OH r3 für eine Amino- oder eine Acylaminogruppe steht und
A für Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Hydroxyimino-oder ein Salz davon einer Veresterangsreaktion unterwirft. (niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht,
8. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, wobei die zwei letzten Gruppen mit Bezug auf die Gruppe dass in der Formel IA für Carbonyl oder Hydroxy(niedrig)alky- _CQNH- die syn- oder die anti-Konfiguration aufweisen,
len steht,
9. Verfahren nach Ansprach 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl, steht, R2 für Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, oder Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkoxycarbonyl, vorzugsweise Carboxy, steht, R3 für Amino oder Niedrigalkanoylamino, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, vorzugswei se Amino oder Formylamino, steht und A für Carbonyl oder Hydroxy(niedrig)alkylen, vorzugsweise Hydroxymethylen, steht.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Niedrigalkyl steht, R2 für Carboxy oder eine ver-
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
60H2N
65
(II)
oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ihr Salz mit einer Verbindung der Formel:
634 074
N"
R-
t
A-COOH
S"
R3a—n-*-
CONH
0
oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygrappe oder ihrem Salz umsetzt.
(III) Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können den folgenden Reaktionen unterworfen werden:
S- _pl s
rì
■Kv„
(Ib)
Rf oder ein Salz davon
N-
t
VS'
N—n H2N ff- jj— A-
CONH
y
-N
oder ein Salz davon
S- -R1
2 ( Ia)
Eliminierung der Aminoschutzgruppe
Dieses Verfahren ist in den Ansprüchen 2,3 und 4 definiert.
N"
R3 ft
(Ii)
oder ein Salz davon
A-CONH
0
N"
r—rr
A-CONH
0
(Ih)
oder ein Salz davon.
Dieses Verfahren ist in den Ansprüchen 5 und 6 definiert.
■N
-R
R
2a ri
NV,
00H
<-
Eliminierung der Carboxyschutzgruppe
3 N R ft
:>
A-CONH
0
(Ih)
oder ein Salz davon
N-
R ff — A—CONH
(Ij)
oder ein Salz davon.
rsi
■Rsv
C00H
-R
C00R-
<-
Veresterung
5
634 074
Dieses Verfahren ist im Patentanspruch 7 definiert. In den Methoden gemäss der DE-OS 2 412 513 hergestellt werden, obigen Formeln stehen R2a für eine veresterte Carboxygruppe, Unter den Ausgangsverbindungen der Formel III können
R3a für eine Acylaminogruppe und R5 für einen Esterteil einer neue Verbindungen durch herkömmliche Verfahren hergestellt veresterten Carboxygruppe der Formel -COOR5. werden, die durch folgende Verfahrensschemen dargestellt wer-
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach den 5 den können.
H2N.
N'
(VII)
Acylierung -z a N~
ck2-z R -~tr
S
(Illa)
Oxida-c„ -z tlo">
oder dessen reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
(HId)
(IIIf)
>R
worin Z für eine geschützte Carboxygruppe steht.
Hinsichtlich der Verbindungen (I) und (Ia) bis (Ij) und der « Ausgangsverbindungen (III), (Illa) bis (Illh) und (VII) wird darauf hingewiesen, dass diese tautomere Formen nehmen können. Wenn eine Gruppe der Formel:
R
N —-i ast
634 074
in den Molekülen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, dann kann diese Gruppe auch alternativ durch ihre tautomere Formel:
H N—i worin R3' für eine Imino- oder Acyliminogruppe steht, dargestellt werden. Das heißt, beide Gruppen sind miteinander in einem Gleichgewichtszustand vorhanden. Diese Tautomerie kann durch folgende Gleichung dargestellt werden:
r:
>
<-
R
HN-—
Ji
3 ' S
Diese Tautomerietypen zwischen der Aminoverbindung und der entsprechenden Iminoverbindung, wie oben angegeben, sind in der Literatur gut bekannt. Für den Fachmann wird offensichtlich, dass die tautomeren Isomeren ohne weiteres ineinander unwandelbar sind und dass sie in die gleiche Kategorie der Verbindung per se einzuschliessen sind.
Demgemäss fallen beide tautomeren Formen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und (Ia) bis (Ij) und der Ausgangsverbindungen (III), (Illa) bis (Illh) und (VII) eindeutig in den Rahmen der vorliegendenErfindung. Hierin werden erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, die die Gruppe von solchen tautomeren Isomeren enthalten, immer nur anhand einer Form hierfür, d.h. der Formel:
a
R S
angegeben, was aber lediglich der Einfachheit halber geschieht.
Hinsichtlich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I), (Ia) bis (Ib) und (Ih) bis (Ij) und der Ausgangsverbindungen (III), (Ille) bis (Illh) und (VIII) wird weiterhin darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen Synisomere, Antiisomere und Gemische davon einschliessen. Wenn eine Hydroxy-imino- oder Niedrigalkoxyiminogruppe in den Molekülen der erfindungsgemäss erhältlichen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, dann liegen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen als Synisomere oder Antiisomere oder als Gemische davon vor. Hierin bedeutet ein Synisomeres ein geometrisches Isomeres, das eine Teilstruktur der folgenden Formel:
-C-Z
-C-COOH
-C-CONH-
N-OR4 oder N-OR4 oder N-OR4
hat. Das Antiisomere ist das andere geometrische Isomere, das eine Teilstruktur der folgenden Formel:
-C-Z -C-COOH -C-CONH-
II II II
R40-N oder R40-N oder R40-N
hat, worin R4 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) sind herkömmliche nicht-toxische Salze. Beispiele hierfür sind Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz etc.) und Erd-5 alkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), die Ammoniumsalze, die Salze mit organischen Basen (z.B. das Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N, N'-Dibenzyläthylendiaminsalz etc.), Salze mit organischen Säuren (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, loMethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat etc.) und Salze mit anorganischen Säuren (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobro-mid, Sulfat, Phosphat etc.) oder Salze mit einer Aminosäure (z.B. mit Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen) und dergleichen.
15 Die hierin verwendete Bezeichnung «niedrig» soll Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.
Geeignete Niedrigalkylgruppen sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen. 20 Geeignete Beispiele des Esterteils in der veresterten Carboxygruppe sind z.B. der Niedrigalkylester (wie der Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutyl-ester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester etc.), der mindestens einen geeigneten Substituenten haben kann, wie 25 z.B. NiedrigaIkanoyIoxy(niedrig)-aIkylester (wie der Acetoxy-methylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxy-äthylester, 2-Propionyloxyäthylester etc.), Niedrigalkansulfonyl-(niedrig)alkylester, (wie der 2-Mesyläthylester etc.) und Mono 30 (oder Di- oder Tri-)haIogen(niedrig)alkylester (z.B. der 2-Jod-äthylester, 2,2,2-Trichloräthylester etc.), Niedrigalkenylester (z.B. der Vinylester, Allylester etc.), Niedrigalkinylester (z.B. der Äthinylester, Propinylester etc.), Ar(niedrig)alkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. 35 der Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(meth-oxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydro-xy-3,5-di-tert.-butylbenzylester etc.), Ajylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. der Phenyl-40 ester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester etc.) und dergleichen.
Geeignete Acylgruppen in der Acylaminogruppe R3 sind z.B. Carbamoyl. aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. 45 Beispiele für solche Acylgruppen sind z.B. Niedrigalkanoyl
(z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, . Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl etc.), Niedrigalkoxycarb-onyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarb-onyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, ïsopropoxycarbonyl, 50 Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl etc.), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulf-onyl etc.), Arylsulfonyl (z.B. Benzolsuìfonyl, Tosyl, etc.), Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl 55 etc.), Ar(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl etc.), Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.) und dergleichen.
Der oben angegebene Acylteil kann mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten, wie z.B. Halogen (z.B. Chlor, 60 Brom, Jod oder Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (z.B. Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl etc.), Niedrigalkenyl (z.B. Vinyl, Allyl etc.) oder dergleichen enthalten.
Einzelbeispiele hierfür sind Mono-, Di- oder Tri-halogen-(niedrig)alkanoyl, z.B. Trifluoracetyl etc.
Geeignete Niedrigalkylenteile in den Bezeichnungen Hydr-oxy(niedrig)alkyIen, Hydroxyimino(niedrig)alkylen und Nied-rigalkoxyimino(niedrig)alkylen sind z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen und dergleichen.
65
634 074
Geeignete Niedrigalkoxyteile in der Bezeichnung Niedrig-alkoxyimino(niedrig)alkylen sind z.B. Methoxy, Äthoxy, Prop-oxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.
Geeignete Esterteile von veresterten Carboxygruppen sind z.B. die Ester, die hinsichtlich der geschützten Carboxygruppe als Beispiele angegeben wurden.
Geeignete Reste einer Säure sind z.B. Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor) und dergleichen.
Nachstehend wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert:
Die neuen Verbindungen (I) und die Salze davon werden in der Weise hergestellt, dass man die Verbindung (II) oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.
Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (II) sind z.B. das Iminoisomere vom Typ einer Schiff-'schen Base oder sein tautomeres Isomeres vom Enamintyp, welches durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie Acetoessigsäure oder dergleichen, gebildet wird, das Silylderivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder dergleichen, gebildet wird, und das Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und dergleichen gebildet wird.
Geeignete Salze der Verbindungen (II) und (III) sind z.B. Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit organischen Säuren (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluol- . sulfonat etc.) oder Salze mit anorganischen Säuren (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat etc.), Metallsalze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), das Ammoniumsalz, organische Aminsalze (z.B. das Tri-äthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz etc.) und dergleichen.
Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (III) sind z.B. das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, das aktivierte Amid, der aktivierte Ester und dergleichen. Beispiele hierfür sind ein Säurechlorid, wie z.B. ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphor-säure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halo-genierter Phosphorsäure etc.), dialkylphosphoriger Säure, schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkyl-carbonsäure, aliphatischer Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pen-tansäure, Isopentansäure, 2-ÄthyIbuttersäureoderTrichlores-sigsäure etc.) oder aromatischen Carbonsäuren (z.B. Benzoesäure etc.), symmetrische Säureanhydride, Amide, die mit Imid-azol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol aktiviert worden sind, und aktivierte Ester (z.B. Cy-anomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl-
[(CH3)2N = CH-]-ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophe nylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Penta-chlorphenylester, Mesyl-phenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidyl-ester, 8-Chinolylthioester etc.) oder Ester mit einer N'Hydroxy-verbindung (z.B. N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, l-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol etc.) und dergleichen. Diese reaktiven Derivate können je nach Art der eingesetzten Verbindung (III) beliebig ausgewählt werden.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese herkömmlichen
Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in freier Säureform oder in Salzform bei der Reaktion verwendet wird, dann wird die Reaktion 5 vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, z.B. von N,N'-DicyclohexyIcarbodi-imid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N'Cyclo-hexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Di-äthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl'N'-(3-io dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,N-Carbonylbis-(2-me-thylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphe-nylketen-N-cyclohexylimin, Äthoxyacetylen, 1-Alkoxy-l-chlo-räthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpoly-phosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionyl-15 chlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxy-benzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazolium-hydroxid-intramolekulares-Salz (Chlormethylen)-dimethylam-moniumchlorid, l-(p-ChlorbenzoIsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol oder dergleichen.
-o Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie z.B. von Alka-limetallbicarbonat, Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N-(Niedrig)-alkylmorphorin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reak-2S tion kann gewöhnlich unter Abkühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Es ist darauf hinzuweisen, dass es zur Herstellung eines Synisomeren der neuen Verbindungen (I) in selektiver Weise und mit hoher Ausbeute zweckmässig ist, geeignete Bedingun-30 gen auszuwählen. So kann z.B. ein Synisomeres der angestrebten Verbindungen (I) selektiv und mit hoher Ausbeute erhalten werden, indem man die Reaktion der Verbindung (II) mit dem entsprechenden Synisomeren der Ausgangsverbindung (III) in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagenzes durchführt, beispielswei-35 se eines solchen, wie es aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid oder dergleichen hergestellt wird. Insbesondere kann ein Synisomeres der neuen Verbindungen (I), bei denen R3 für Amino steht, gut erhalten werden, wenn man die Reaktion in Gegenwart von mehr als zwei molaren Äquivalenten Phosphor-40 oxychlorid gegenüber jeder Menge des entsprechenden Synisomeren der Ausgangsverbindung (III), worin R3 für Amino und Dimethylformamid steht, durchführt. Besonders gute Ergebnisse können erhalten werden, wenn man eine Aktivierungsstufe des Synisomeren der Ausgangsverbindung (III), worin R3 für 45 Amino steht, in Gegenwart einer Silylverbindung, z.B. von Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid oder dergleichen, durchführt.
Die neuen -Verbindungen (Ia) oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine erhaltene Verbindung (Ib) 50 oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Acylgruppe unterwirft.
Geeignete Salze der Verbindung (Ib) sind z.B. Metallsalze, Ammoniumsalze und organische Aminsalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben wurden. 55 Die Eliminierung kann insbesondere durch Hydrolyse oder Reduktion erfolgen. Die Hydrolyse kann auch unter Verwendung einer Säure oder Base oder von Hydrazin und dergleichen durchgeführt werden. Diese Methoden können je nach Art der zu eliminierenden Acylgruppe ausgewählt werden.
60 Unter diesen Methoden ist die Hydrolyse mit einer Säure die üblichste und bevorzugte Methode zur Eliminierung z.B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, Cy-cloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralk-oxycarbonyl. Geeignete Säuren sind z.B. organische oder anor-63 ganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzol-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen. Am besten ist eine Säure geeignet, die leicht aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Massnahmen, beispielsweise
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durch Destillation bei Unterdruck, entfernt werden kann, wie sehen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure etc.) so-z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure etc. Die Säuren können wie die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators. Me-entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe aus- tallkatalysatoren für die katalytische Reduktion sind z.B. Platingewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer katalysatoren (z.B. Platindraht, schwammförmiges Platin, Pia-Säure durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart oder in 5 tinschwarz, Platinkolloid etc.), Palladiumkatalysatoren (z.B. Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeig- schwammförmiges Palladium, Palladiumschwarz, Palladium-nete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, herkömmliche organische oxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbo-Lösungsmittel oder Gemische davon. Die Hydrolyse mit Hydra- nat, Palladium auf Holzkohle, Palladium auf Silikagel, Palla-zin wird üblicherweise dazu verwendet, um Aminoschutzgrup- diumkolloid etc.), Nickelkatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, pen vom Phthaloyltyp zu eliminieren. io Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel etc.) und derglei-
Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angewen- chen.
det, um z.B. Halogenalkoxycarbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbo-
nyl etc.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann ent-
(z.B. Benzyloxycarbonyl etc.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl, etc. sprechend der Art der Schutzgruppe der Carboxygruppe und zu entfernen. Geeignete Reduktionsverfahren sind z.B. die Re- 15 der Eliminierungsmethode ausgewählt werden.
duktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhy- Die neuen Verbindungen (Ij) oder Salze davon können her-
drid, etc.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem gestellt werden, indem man eine erhaltene Verbindung (Ih)
Metall (z.B. Zinn, Zink, Eisen etc.) oder des Metalls und einer oder ein Salz davon einer Veresterungsreaktion unterwirft. Metallsalzverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-ace- Geeignete Salze der Verbindung (Ih) sind z.B. solche, wie tat, etc.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. 20 sje im Zusammenhang mit der Verbindung (II) genannt wurden. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure etc.) und die katalytische Das bei der Reaktion verwendete Veresterungsmittel kann
Reduktion. Geeignete Katalysatoren sind z.B. die herkömmli- eine Verbindung der allgemeinen Formel:
chen Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium-
auf-Holzkohle und dergleichen. X-R5 (XI)
Die Acylgruppe kann im allgemeinen durch Hydrolyse eli- 25 miniert werden. Insbesondere kann die Trifluoracetylgruppe worin R5 die obige Bedeutung hat und X für Hydroxy oder ein leicht eliminiert werden, indem man ungefähr bei Neutralbedin- reaktives Derivat davon steht, sein.
gungen mit Wasser behandelt. Halogensubstituierte Alkoxycar- Geeignete Beispiele für reaktive Derivate von Hydroxy-bonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden gewöhnlich gruppen sind z.B. Reste von Säuren, wie sie vorstehend genannt durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink 30 wurden.
oder dergleichen, eliminiert. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie
Schliesslich kann die Acylgruppe auch durch Behandlung Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethylphosphortriamid, Di-mit einem Iminohalogenierungsmittel (z.B. Phosphoroxychlorid oxan oder einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht etc.) und einem Iminoverätherungsmittel, z.B. einem Niedrig- nachteilig beeinflusst, durchgeführt.
alkanol (wie Methanol, Äthanol etc.) behandelt werden, wobei 35 Wenn die Verbindung (Ih) in Form der freien Säure ver-man erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschliesst. wendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegen-
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann gemäss wart einer Base, z.B. einer anorganischen Base oder einer orga-der Art der Schutzgruppe für die Aminogruppe und der oben nischen Base, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der genannten Eliminierungsmethode ausgewählt werden. Die Re- Spaltung der Acylaminogruppe genannt wurde, durchgeführt, aktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielswei-40 Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion se unter Abkühlen oder bei geringfügig erhöhter Temperatur, wird vorzugsweise unter Abkühlen, bei Umgebungstemperatur durchgeführt. oder unter Erwärmen durchgeführt.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Fälle, bei denen eine Bei den vorgenannten Reaktionen und/oder Nachbehand-geschützte Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe während lungsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens können gele-der Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des erfindungsge- 45 gentlich die obengenannten tautomeren Isomeren in andere mässen Verfahrens umgewandelt wird. tautomere Isomere umgewandelt werden. Auch diese Fälle sol-
Die neuen Verbindungen (Ih) oder Salze davon können her- len vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umschlossen gestellt werden, indem man eine erhaltene Verbindung (Ii) oder werden.
ein Salz davon einer Spaltung der Estergruppe unterwirft. Bei den vorgenannten Reaktionen und/oder Nachbehand-
Geeignete Salze der Verbindungen (Ii) sind z.B. die Säure- 50 lungsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens können die additionssalze, wie sie hinsichtlich der Verbindung (II) genannt vorgenannten Syn- oder Antiisomeren gelegentlich teilweise wurden. oder ganz in andere Isomere umgewandelt werden. Auch diese
Die Spaltung der Estergruppe kann durch Hydrolyse oder Fälle sollen vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umReduktion erfolgen. schlössen werden.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base 55 Wenn die neue Verbindung (I) in Form der freien Säure in oder einer Säure durchgeführt. Geeignete Basen sind z.B. anor- 4-StelIung erhalten wird und/oder wenn die neue Verbindung ganische Basen und organische Basen, wie sie bei der Spaltung (I) eine freie Aminogruppe hat, dann kann sie nach herkömmli-der Acylaminogruppe R3 genannt wurden. chen Methoden in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz umge-
Geeignete Säuren sind z.B. organische Säuren (z.B. Amei- wandelt werden.
sensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.) und anorganische Säu- 60 Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen wer-ren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.). den nachstehend näher erläutert.
Die Reduktion kann auf die Spaltung z.B. von 2-Jodäthylester, Die Ausgangsverbindungen (lila) können hergestellt wer-
2,2,2-Trichloräthylester oder dergleichen anwendbar sein. Re- den, indem eine Verbindung (VII) oder ein reaktives Derivat an duktionen, die für die Eliminierungsreaktion gemäss der Erfin- der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Aminoschutz-dung anwendbar sein können, sind z.B. eine Reduktion mit ei- 65 mittel umgesetzt wird. Die Ausgangsverbindungen (IUe) kön-ner Kombination aus einem Metall (z.B. Zink, Zinkamalgam nen hergestellt werden, indem die Verbindungen (Illh) oder etc.) oder einer Chromsalzverbindung (z.B. Chrom-(II)-chlorid, ihre reaktiven Derivate an der Aminogruppe oder Salze davon Chrom(II)-acetat etc.) und einer organischen oder anorgani- mit einem Aminoschutzmittel umgesetzt werden.
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Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen (VII) und Illh) und geeignete Salze der Verbindungen (VII) und (Illh) sind z.B. solche, wie sie hinsichtlich der reaktiven Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen (II) und Salze der Verbindungen (II) vorstehend beschrieben wurden.
Geeignete Aminoschutzgruppen sind z.B. Alkylierungsmit-tel und dergleichen.
Geeignete Acylierungsmittel sind z.B. aliphatische, aromatische und heterocyclische Isocyanate und die entsprechenden Isothiocyanate sowie aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäuren und die entsprechenden Sulfonsäuren, Carbonsäureester und Carbaminsäuren sowie die entsprechenden Thiosäuren und die reaktiven Derivate der obengenannten Säuren.
Geeignete reaktive Derivate der obigen Säuren können die gleichen umfassen, wie sie oben hinsichtlich der «reaktiven Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen (III)» näher erläutert wurden. Die Beispiele von Schutzgruppen, die in die Aminogruppe der Verbindungen (VII) und (Illh) mit den obengenannten Aminoschutzgruppenmitteln eingeführt werden können, können die gleichen sein, wie sie vorstehend bei der Erläuterung der Schutzgruppen bei «geschützten Aminogruppen» genannt wurden.
Die Reaktion kann in ähnlicher Weise wie die Reaktion der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder ihres Salzes mit einer Verbindung (III) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen (Illb) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen (Illa) oxidiert.
Die Oxidationsreaktion kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen, die zur Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet werden. Somit dann die Oxidation beispielsweise unter Verwendung von herkömmlichen Oxidationsmitteln, z.B. von Selendioxid, drei-vertigen Manganverbindungen (z.B. Mangan(III)-acetat und Kaliumpermanganat etc.) oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Oxidation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. von Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen (IIIc) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen (Mb) einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Die Ausgangsverbindungen (Ille) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (Ulf) einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Die Ausgangsverbindungen (Illh) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (Illg) einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
Die Eliminierungsreaktion kann in ähnlicher Weise durchgeführt wie sie oben bei der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe beschrieben wurde.
Die Ausgangsverbindungen (Illd) können durch Reduktion der Verbindungen (IIIc) hergestellt werden. Die Reduktion kann folgendermassen ausgeführt werden:
Die Reduktion kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallborhy-drids (z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid etc.) oder dergleichen. Die Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Die Reduktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z.B. eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium etc.), eines Erdalkalimetall (wie
Magnesium, Calcium etc.), eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats hiervon, eines Tri(niedrig)-alkylamins (z.B. von Trimethylamin, Triäthylamin etc.), von Picolin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methylmorpholin, l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5 5-en, l,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7 oder dergleichen durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder geringfügigem Erwärmen, durchgeführt. 10 Die Ausgangsverbindungen (Ille) können in der Weise hergestellt werden, dass man Verbindungen (IIIc) mit Verbindungen (IV) oder einem Salz davon umsetzt. Die Ausgangsverbindungen (Ulf) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (Illb) mit Verbindungen (IV) oder einem Salz davon is umsetzt.
Die Reaktion kann folgendermassen ausgeführt werden: Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol etc.) oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die 20 Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium etc.), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium, Calcium etc.), dem Hydroxid oder Carbonat oder Bicarb-25 onat davon oder dergleichen oder einer organischen Base, z.B. einem Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid, Natrium-äthoxid etc.), einem Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin etc.), N,N-Dialkylanilin (z.B. N,N-Dimethylanilin etc.), Pyridin oder dergleichen, durchgeführt. 30 Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Abkühlen oder Erhitzen durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen (Illg) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (Vm) mit Thioharnstoff 35 umsetzt. Die Reaktion kann folgendermassen ausgeführt werden: Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol etc.), Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beein-40 flusst, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich von Umgebungstemperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die neuen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch an-45 nehmbaren Salze haben eine hohe antibakterielle Aktivität, und sie inhibieren das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen mit Einschluss von gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Insbesondere zeigen die Synisomeren der neuen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze 50 im allgemeinen eine erheblich höhere antibakterielle Aktivität als die entsprechenden Antiisomeren der neuen Verbindungen (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Zu therapeutischen Zwecken können die neuen Verbindungen in Form von Arzneimitteln verwendet werden, die die Verbindun-55 gen als Wirkstoffe im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, z.B. organischen oder anorganischen Feststoffen oder flüssigen Exzipientien, die für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet sind, enthalten. Die Arzneimittel können z.B. Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder 60 Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen sein. Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Befeuchtungs- oder Emulgierungsmittel, Puffer und andere übliche Additive enthalten.
65 Die Dosierung der Verbindungen variiert entsprechend dem Alter und dem Zustand des Patienten. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der neuen Verbindungen hat sich als wirksam zur
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10
Behandlung von Infektionskrankheiten erwiesen, die durch pa-thogene Bakterien bewirkt worden sind.
Nachstehend werden die antimikrobiellen Aktivitäten einiger repräsentativer Verbindungen der Formel I gegen einige Teststämme von pathogenen Bakterien anhand ihrer minimalen Hemmkonzentrationen gezeigt.
Testmethode:
Die in-vitro-antibakterielle Aktivität wurde nach der unten beschriebenen zweifachen Agarplattenverdünnungsmethode bestimmt.
Der Schleifeninhalt einer über Nacht angesetzten Kultur der einzelnen Teststämme in Trypticase-Sojabrühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinf usionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, welches abgestufte Konzentrationen der repräsen-
Testergebnisse:
tativen Testverbindungen enthielt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde als |i g/ml nach 20-stündiger Inkubie-rung bei 37 °C ausgedrückt.
5 Testverbindungen:
(1) 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Testverbindung (1) )
(2) 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (Testverbindung (2) )
io (3) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol)-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) (Testverbindung (3) )
(4)Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat 15 (Synisomeres) (Testverbindung (4) ).
Organismus
Testver
Testver-
Testver
Testver
bindung (1) bindung(2)
bindung (3)
bindung (4)
E. Coli Nr. 324
0,78
0,78
0,05
0,2
Nr. 341
0,2
0,39
0,2
0,78
Kl. Nr. 417
0,39
0,39
0,2
0,2
Ärogenes Nr. 418
0,39
0,78
0,1
0,78
Nr. 427
0,1
0,39
0,05
0,2
Nr. 428
0,78
1,56
0,2
1,56
Pr. Minabilis Nr. 501
0,78
1,56
0,05
0,2
Nr. 520
0,39
1,56
0,05
0,1
Nr. 525
6,25
1,56
0,05
0,2
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Herstellung der A usgangsverbindungen:
Herstellungsbeispiel 1
(a) Ein Gemisch aus 2,2,2-TrichIoräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (0,38 g), Trimethylsilyl-acetamid (1,1 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde auf —15 °C abgekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise 3-Oxo-4-brombutyrylbromid (1,0 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (13 ml) unter Abkühlen auf —15 °C gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei der gleichen Temperatur und 30 min lang ohne äusseres Kühlen gerührt. Das Gemisch wurde in kaltes Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde hierauf abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2N-Salzsäure (8 ml X 3) und Wasser (10 ml X 2) der Reihe nach gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch ein hellbraunes Pulver von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-oxo-4-brombu-tyramido)-3-cephem-4-carboxylat (0,31 g), Fp 78 bis 83 °C (Zers.), erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol)
3320,1785,1735,1675,1284,1210 cm-1.
NMR-Spektrum (CDC13, ô)
1,54 (3H, d, J=7Hz)
3,65 (1H, m)
3,76 (4/5H, s)
4,11 (6/5H, s)
4,90 (2H,s)
5,00 (1H, d, J=6Hz)
5,95 (1H, m)
6.72 (lH,d,J=6,8Hz)
7,05 (2/5H, d, J=9Hz)
7.73 (3/5H, d, J=9Hz).
Auf ähnliche Arbeitsweise wurde das p-Nitrobenzyl-2-me-thyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat in 35 Form eines Pulvers erhalten.
IR-Spektrum (Nujol)
3270,1780,1725,1655,1625,1600 cm~1
40 NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô)
ppm 1,79 (3H, d, J=6,5Hz)
3,67 (2H, s)
3,7-4,2 (1H, m)
4,43 (2H, s)
45 5,13 (lH,d,J=4,5Hz)
5,43 (2H, s)
5,87 (1H, dd, J=4,5 und 8Hz)
6,76 (1H, d, J=6, 5Hz)
7,73 (2H, d,J=9Hz)
50 8,26 (2H,d,J=9Hz)
9,13 (1H, d,J=8Hz)
(b) Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (2,54 g) in 55 Eisessig (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrithydrat (0,33 g) in Wasser (1 ml) im Verlauf von 3 min unter Rühren bei 10 bis 15 °C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Ein-giessen des Reaktionsgemisches in kaltes Wasser (70 ml) wurde 60 der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch ein braunes Pulver von 2,2,2-Tri-chloräthyl-2-methyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyr-amido)-3-cephem-4-carboxylat (ein Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (2,0 g), Fp 76 bis 80 °C (Zers.), erhalten wurde.
65
IR-Spektrum (Nujol):
1670 bis 1710,1540,1280,1215,715 cm" \
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
1,44 (3H, d, J=7Hz)
3,2 bis 3,8 (2H, breit)
3,91 (IH, m)
4,57 (IH, s)
5,02 (2H, s)
5.16 (1H, d, J=5Hz)
5,91 (1H, dd, J=5 und 9Hz)
6,74 (1H, d, J=6,5Hz)
9,32 (1H, d, J=9Hz).
Auf ähnliche Arbeitsweise wurde das p-Nitrobenzyl-2-me-thyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhalten.
IR-Spektrum (Nujol)
3260,1775,1725,1700,1660,1630,1600 cm"1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô)
ppm 1,45 (3H, d, J=7Hz)
3,6-4,2 (lH,m)
4,6 (2H, s)
5.17 (1H, d, J=5Hz)
5,43 (2H, s)
5,98 (1H, dd, J=5und 9Hz)
6,77 (1H, d,J=7Hz)
7.73 (2H, d, J=9Hz)
8,27 (2H, d,J=9Hz)
9,37 (1H, d, J=9Hz)
13,32 (1H, s)
Herstellungsbeispiel 2
Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (ein Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (1,2 g) in Äthanol (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diazome-than (0,1 Mol) in Diäthyläther unter Rühren und Eiskühlen gegeben, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsgemisches bei vermindertem Druck wurde der Rückstand in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch ein braunes Pulver von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-methoxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (ein Gemisch von Syn- und Antiisomeren) (1,1 g), Fp 80 bis 83 °C (Zers.), erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
3300,1785,1737,1650 bis 1710,1535,1280,1210,1160, 1045,715 cm~ K
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, Ô)
1,46 (3H, d, J=7Hz)
4,0 (1H, m)
4.04 (3H,s)
4,62 (1H, s)
5.05 (2H, s)
5,29 (1H, d,J=5Hz)
5,95 (lH,m)
6.74 (lH,m)
9,48 (1H, d,J=9Hz).
Herstellungsbeispiel 3
(a) Zu Essigsäureanhydrid (384 ml) wurde tropfenweise Ameisensäure (169,2 ml) im Verlauf von 15 bis 20 min und unter Abkühlen auf 35 °C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 55 bis 60 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Äthyl-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihy-drothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann, (506 g) im
11 634 074
Verlauf von 15 bis 20 min unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Isopropyläther (2500 ml) 5 gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetat erhalten wurde, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothi-ioazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann (451,6 g), Fp 125 bis 126 °C. Das restliche Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther (500 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch eine weitere Menge der gleichen Verbindung (78,5 g) erhalten wurde.
15
IR-Spektrum (Nujol):
1737,1700 cm-1.
NMR-Spektrum (CDC13, Ô):
201,25 (3H, t,J=8Hz)
3,7 (2H, s)
4,18 (2H, q,J=8Hz)
6,9 (1H, s)
8,7(lH,s).
25
(b) Ein Gemisch aus Mangan(III)-acetat-tetrahydrat (120 g), Essigsäure (1000 ml) und Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde 20 min in einem Ölbad von 130 bis 135 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Kaliumpermanganat (20 g) im Verlauf von 5 30 min bei 105 bis 110 °C unter Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch weitere 30 min bei 130 bis 135 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Gemisch wurde mit Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-35 acetat bezeichnet werden kann, (53,5 g) versetzt. Sodann wurde das Gemisch 15 h bei 38 bis 40 °C unter Einführung von Luft mit einer Geschwindigkeit von 6000 ml pro min gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Niederschläge durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäu-40 re und Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch Äthyl-2-(2-formylaminothiazol~4-yl)-glyoxylat erhalten wurde, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann (41,5 g), Fp 232 bis 233 °C (Zers.).
45 (c) Zu einer Suspension von Äthyl-2-(2-formylaminothi-azol-4-yl)-glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, (281 g) in Wasser (1100 ml) wurde eine wässrige lN-Natriumhydroxid-lösung (2,231) unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Sodann 50 wurde das Gemisch 5 min bei 10 bis 15 °C gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 55 2-2-(Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure erhalten wurde, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-gly-oxylsäure bezeichnet werden kann (234 g), Fp 133 bis 136 °C (Zers.).
60 NMR-Spektrum (NaDC03, ò):
8,27 (IH, s)
8,6 (IH, s).
Herstellungsbeispiel 4 65 Zu einer Suspension von 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothi-azol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, (20 g) in Wasser (400 ml) wurde Natriumbicarbonat (8,4 g) unter Eiskühlen
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12
und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt und sodann mit Äthanol (10 ml) versetzt. Zu dem Gemisch wurde Natriumborhydrid (1,52 g) im Verlauf von 10 min unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h und 50 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 4,0 mit 10%iger Salzsäure eingestellt und sodann bei vermindertem Druck konzentriert, bis das Volumen 100 ml betrug. Das konzentrierte Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 1 mit 10%iger Salzsäure eingestellt und die Kristallisation wurde durch Kratzen in Gang gebracht. Das konzentrierte Filtrat wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit Eiswasser gewaschen und sodann unter Absaugen getrocknet, wodurch 2-Hydroxy-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, die auch als 2-Hydr-oxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure bezeichnet werden kann, (14,8 g), Fp 188 bis 189 °C (Zers.), erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
1730,1635 cm-1.
NMR-Spektrum (NaDC03, Ô):
5,07 (lH,s)
7,15 (1H, s)
8,5 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 5
(a) Eine Lösung von Äthyl-2-methoxyimino-4-bromaceto-acetat (ein Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (17,4 g) und Thioharnstoff (5,4 g) in Äthanol (100 ml) wurde 4 h am Rück-fluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Kühlschrank stehen gelassen, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat-hydrobromid (Antiisomeres) (9,5 g) erhalten wurde. Das Filtrat und die Waschwässer wurden zusammengegeben und bei vermindertem Druck konzentriert. Wasser (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 28 %igen wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wodurch kristallines Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres), das auch als Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (5,2 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
3400,3300,3150,1725,1630,1559 cm~ K
NMR-Spektrum (CDC13, ö):
1,38 (3H, t, J=7Hz(
4,03 (3H, s)
4,38 (2H, q,J=7Hz)
5,91 (2H, breites s)
6,72 (1H, s).
(b) Äthanol (10 ml) wurde zu einer Suspension von Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres), das auch als Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,2 g) in einer lN-wässrigen Natriumhydroxidlösung (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Äthanol wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Salz-5 säure auf einen pH-Wert von 2,8 eingestellt und unter Eiskühlen gerührt, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch farblose Nadeln von 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Syniso-îomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (1,1 g) erhalten wurden.
IR-Spektrum (Nujol):
15 3150,1670,1610,1585 cm"l.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
3,83 (3H, s)
6,85 (IH, s)
207,20 (2H, breites s).
Herstellungsbeispiel 6
Pyridin (5 ml) wurde zu einer Suspension von 2-Methoxy-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die 25 auch als 2-Methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,0 g) in Äthylacetat (20 ml) gegeben. Eine Lösung von Bis-(2,2,2-tri-fluoressigsäure)-anhydrid (2,5 g) in Äthylacetat (3 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei 5 bis 7 °C zugesetzt und das 30 Gemisch wurde 30 min bei 3 bis 5 °C gerührt. Wasser (30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Äthylacetat-schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Äthylacetat extrahiert. Die zwei Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Na-35 triumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluorace-tylamino)-thiazol-4-yl]-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetylimino)-2,3-dihydro-40 thiazol-4-yl]-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (0,72 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
1725,1590 cm" \
45
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ö):
3,91 (3H, s)
7,68 (1H, s).
50 In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 2-Methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-essig-säure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-formyl-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) be-55 zeichnet werden kann, Fp 152 °C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol):
3200,2100 bis 2800,1950,1600 cm" '.
60 NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ö):
3,98 (1H, s)
7,62 (1H, s)
8,60 (1H, s).
65
Beispiel 1
Zu Dimethylformamid (0,54 g) wurde tropfenweise Phos-phoroxychlorid (1,13g) unter Rühren und Eiskühlen gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei 40 °C gerührt. Sodann wuri
13
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de getrocknetes Äthylacetat (13 ml) zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde allmählich 2-(Methoxyimino-2-(2-trifluoracetylamino-thiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Meth-oxyimino-2-(2-trifluoracetylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-es-sigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,0 g) unter Kühlen auf 3 bis 5 °C gegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde unter Abkühlen auf — 25 ° bis — 20 °C unter Rühren zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (1,44 g) und Trimethylsilylacetamid (9,78 g) in getrocknetem Äthylacetat (30 ml) 5 bis 10 min bei 35 bis 40 °C gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Kaltes Wasser wurde unter Eiskühlen zugesetzt, hierauf wurde das Gemisch etwa 5 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (20 ml X 2) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und sodann mit Wasser (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von 7,5 mit einer gesättigten wässrigen Na-triumbicarbonatlösung unter Eiskühlen und Rühren eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Nach dem Waschen der wässrigen Schicht mit Äthylacetat wurde Äthylacetat (70 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit 10%iger Salzsäure unter Eiskühlen und Rühren eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (30 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurde vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann zu einem Gesamtvolumen von etwa 10 ml konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-meth-oxyimino-2-(2-trifluoracetylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,2 g), Fp 197 bis 198 °C (Zers.), erhalten wurde. Das zurückgebliebene Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch die gleiche Verbindung (0,3 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
3270,1788,1730,1660 cm-1.
NMR-Spektrum (d6-DimethyIsulfoxid, Ô):
1,46 (3H, d, J=8Hz, 2-CH3)
3,7 bis 4,0 (1H, m, 2-H)
3,95 (3H, s, OCH3)
5,17 (IH, d, J=6Hz, 6-H)
5,94 (1H, d,d, J=6 und 7Hz, 7-H)
6,62 (IH, d, J=6Hz, 3-H)
7,56 (1H, s, 5-H am Thiazolring)
9,81 (IH, d. J=7Hz, 7-CONH).
Beispiel 2
Zu Dimethylformamid (78 ml) wurde tropfenweise Phos-phoroxychlorid (11,9 g) unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 40 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurde 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazoI-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, (7,8 g) unter Abkühlen auf — 20 °C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 30 min lang unter Abkühlen auf — 20 bis — 15 °C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf — 50 bis — 45 °C
zu einer Lösung gegeben, die in der Weise hergestellt worden war, dass ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (8,35 g) und Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (19,5 ml) in getrocknetem Methylenchlorid (170 ml) bei Raumtempe-5 ratur gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei — 45 bis
— 40 °C gerührt und hierauf wurde das Reaktionsgemisch in eine Lösung von Natriumbicarbonat (32 g) in Wasser (1,51) unter Schütteln gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht io wurde mit Äthylacetat geschichtet und sodann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (200 ml X 2) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinan-15 der vereinigt, mit Wasser gewaschen und sodann zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge von Äthylacetat gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon-20 säure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (7,9 g), Fp 210 bis 215 °C (Zers.), erhalten wurde.
25 IR-Spektrum (Nujol): 3300, 3150,1780,1713,1660,1625,1533 cm" K
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,45 (3H, d, J=7Hz, 2-CH3 )
30 3,7 bis 4,1 (1H, m, 2-H)
5,17 (1H, d. J=5Hz, 6-H)
5,91 (1H, dd, J=5 und 8Hz, 7-H)
6,59 (1H, d, J=6Hz, 3-H)
8,40 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)
35 8,57 (1H, s, OHC—N=)
9,83 (1H, d, J=8Hz, 7-CONH).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von Thionylchlorid (3,01 g) in Methy-40 lenchlorid (45 ml) wurde Dimethylformamid (0,928 g) und 2-(2-FormyIaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, (3,71 g) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das auf diese Weise erhaltene Ge-45 misch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf — 25 bis
— 20 °C zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (3,3 g) und Trimethylsilylacetamid (16,2 g) in Methylenchlorid (60 ml) 40 min bei Raumtemperatur eingerührt
50 worden war. Das Gemisch wurde 30 min bei — 25 bis — 20 °C, 30 min bei — 10 bis 0 °C und sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (30 ml) gegeben und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt. Nachdem eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zu dem Ge-55 misch gegeben worden war, um die Niederschläge aufzulösen, wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat gegeben und das Gemisch wurde mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Hierauf wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt; die zurückgebliebene wässri-60 ge Schicht wurde weiterhin mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander kombiniert, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann konzentriert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde in Diäthyläther pulveri-65 siert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch gelbes kristallines Pulver von 2-Methyl-7-[2-(2-formyl-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-
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4-yI)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (3,81 g) erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
3475,3315,3200,1788,1655,1620,1530,1293,1240,1185 cm-1.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,48 (3H, d, J=7Hz)
3,70 bis 4,17 (lH,m)
5,21 (1H, d,J=5Hz)
5,96 (1H, d, J=5Hz)
6,63 (1H, d, J= 6Hz)
8,44 (1H, s)
8,62 (1H, s).
Beispiel 4
Zu Dimethylformamid (6,42 g) wurde tropfenweise Phos-phoroxychlorid (12,5 g) im Verlauf von 20 min unter Rühren und unter Abkühlen auf 5 bis 10 °C gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 40 °C gerührt und sodann mit Äthylacetat (200 ml) unter heftigem Rühren versetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 3 °C wurde 2-Methoxyimino-2-(2-formyl-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (18,34 g) zugesetzt und hierauf wurde das Gemisch 40 min bei 3 bis 5 °C gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde unter heftigem Rühren und Abkühlen auf — 25 °C zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (17,1 g) und Trimethylsilylacetamid (84 g) in Äthylacetat (300 ml) 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war. Das Gemisch wurde 1 h bei — 20 bis —15 °C und 30 min bei —10 bis — 5 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (200 ml) von Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde weitere 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicar-bonatlösung zu dem Gemisch, um die Niederschläge aufzulösen, wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat gegeben und das Gemisch wurde mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Sodann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und sodann konzentriert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch weisse Kristalle von 2-Methyl-7-[2-meth-oxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimmo-2-(2-formylimmo-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (32,2 g) erhalten wurden. Diese Verbindung wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch weisse Kristalle der reinen Verbindung, Fp 174 bis 204 °C (Zers.), erhalten wurden.
IR-Spektrum (Nujol):
3270,1780,1655,1285,1040 cm-1.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,44 (3H, d, J=7Hz)
3,68 bis 4,12 (lH,m)
3,90 (3H,s)
5,14 (1H, d, J=5Hz)
5,90 (1H, d, J=5Hz)
6,56 (1H, d, J=6Hz)
14
7,40 (1H, s)
8,50 (1H, s).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen 5 hergestellt:
1) 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet io werden kann, Fp > 250 °C.
2) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothi-azol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)
15 bezeichnet werden kann, Zp > 241 °C.
3) 2-Methyl-7-[2-aminothiazol~4-yl)-glyoxylamido]-3 -ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welches auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp
20 > 270 °C.
4) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-meth-oxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-
25 cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 128 bis 149 °C(Zers.).
5) Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-meth-
30oxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 165 bis 170 °C (Zers.).
6) p-Nitrobenzyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-
35 res), welches auch als p-Nitrobenzyl-2-methyl-2-[2-hydroxy-imino-2-(2-immo-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres) dargestellt werden kann ; pulverförmiges Produkt.
7) 2-Methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-
40 acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isome-res) dargestellt werden kann.
8) 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-
45 yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
50 IR-Spektrum (Nujol): 3350,3240,3190,1775,1700,1650,1620 cm"1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô):
I,28 (3H, t, J=7Hz)
55 1,47 (3H,d,J=8Hz)
3,68-4,2 (lH,m)
4,18 (2H, q, J=7Hz)
5,15 (1H, d, J=5Hz)
5,94 (1H, d, d, J=5 und 8Hz)
60 6,58 (1H, d, J=6Hz)
7,40 (lH,s)
8,52 (1H, s)
9,65 (lH,d,J=8Hz)
II,64 (1H, breites s)
65
9)2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-formylaminothi-azol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-for-
mylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol):
3480,3300, 3180,1780,1740,1700,1660 cm"1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,14 (6H, d,J=7Hz)
1.4 (3H, d, J=6Hz)
3,8 (1H, m)
4,35 (1H, m)
5,1 (1H, d, J=5Hz)
5,87 (1H, d, d, J=5 und 8Hz)
6.5 (1H, d, J=6Hz)
7,35 (1H, s)
8,45 (1H, s)
9,55 (1H, d, J=8Hz)
10) 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres), welches auch als 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3350,1790,1730,1670,1630 cm~1
11) 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3350,1780,1670,1600 cm"1
12) 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3450,3300,3050,1780,1730,1690,1660 cm"1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô):
0,96 (3H, t, J=6Hz), 1,48 (3H, d, J=6Hz),
1,68 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (2H, t, H=6Hz),
5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,96 (1H, d, d, J=5,9Hz),
6.6 (1H, d, J=6Hz), 7,42 (1H, s), 8,56 (1H, s),
9,70 (1H, d, J=9Hz)
13) 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2~(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3330,3080,1780,1670 cm"1
14) 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7[2-hexyloxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res) dargestellt werden kann.
15 634 074
IR-Spektrum (Nujol)
3300,3200,1780,1670,1630 cm-1
15) 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-formylaminothi-5 azol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-hexyloxymino-2-(2-for-mylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamodo]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
io IR-Spektrum (Nujol)
3270,3180,1790,1700,1655 cm~1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô)
0,6 bis 2,1 (14H, m), 3,6 bis 4,4 (3H, m), 5,15 (1H, d, J=5), 15 5,93 (1H, d, d, J=5, 8Hz), 6,57 (1H, d, J=6), 7,40 (1H, s) 8,54 (1H, s), 9,62 (1H, d, J=8 Hz), 12,7 (1H, s)
16) 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hexanoyloxymethylester
20 (syn-Isomeres), welcher auch als 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hexanoyloxymethylester (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
25
IR-Spektrum (Nujol)
3340,3200 (breit), 3150 (breit), 1790 (breit), 1750 bis 1790, 1680,1630 cm-1
30 Beispiel 5
Eine Suspension von 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (26 g) in Äthylacetat (250 ml) wurde auf 35 5 °C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlen mit Phosphoroxychlorid (25 g) versetzt. Sodann wurde das Gemisch 30 min bei 4 bis 6 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von Trimethylsilylacetamid (22 g) in Äthylacetat (20 ml) unter Rühren und unter Eiskühlen 40 gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 4 bis 6 °C gerührt. Sodann wurde weiteres Phosphoroxychlorid (25 g) unter Rühren und unter Eiskühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt und tropfenweise bei der gleichen Temperatur mit Dimethylformamid (10,6 g) versetzt. 45 Das Gemisch wurde 40 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierende klare Lösung wurde auf —10 °C abgekühlt. Andererseits wurde zu einer Lösung von 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (23,9 g) in einer Lösung von Natriumbicarbonat (25 g) und Wasser (400 ml) Aceton (300 so ml) gegeben und das Gemisch wurde auf — 5 °C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise die auf obige Weise hergestellte klare Lösung von — 5 bis 0 °C gegeben und sodann wurde das Gemisch 2 h lang gerührt. Während der ganzen Zeit wurde der pH-Wert des Gemisches mit einer 15 %igen wässrigen Na-55 triumbicarbonatlösung bei 6 gehalten. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 20%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit Wasser und 60 Aceton gewaschen und sodann unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise wurde 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamidoJ-3-cephem-4-65 carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (39,4 g) erhalten. Die Verbindung wurde durch IR- und NMR-Analyse mit der Verbindung des Beispiels 6 identifiziert.
Das Natrium- oder Ammoniumsalz dieser Verbindung soll
634 074
16
in herkömmlicher Weise erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind wie folgt:
1) Natriumsalz, Pulver:
IR-Spektrum (Nujol):
1770,1660,1560,1500 cm"!.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,37 (3H, d, J=7,0Hz)
3,64 (1H, m)
3,84 (3H, s)
4,97 (1H, d, J=5,0Hz)
5,74 (lH,m)
6,21 (1H, d, J=6,0Hz)
6,70 (lH,s)
7,30 (2H, m)
9.63 (1H, m).
2) Ammoniumsalz, Pulver:
IR-Spektrum (Nujol):
1775,1660,1580,1530 cm- K
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,37 (3H, d, J=7,0Hz)
3.64 (1H, m)
3.83 (3H,s)
4,99 (1H, d, J=5,0Hz)
5,8 (5H, m)
6,17 (1H, d,J=6,0Hz)
6,87 (1H, s)
7,27 (2H, m)
9,55 (1H, m).
Beispiel 6
Zu einer Lösung von Natriumacetat (11,6 g) in Wasser (43 ml) wurde 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetyl-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-fIuoracetylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,1 g) unter Rühren gegeben und das Gemisch wurde mit 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,8 bis 3 eingestellt und sodann abgekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (1,1g) erhalten wurde, Fp > 241 °C. Die gleiche Verbindung (0,25 g) wurde aus dem Filtrat auf herkömmliche Weise erhalten.
IR-Spektrum (Nujol):
3470,3320,3190,2380,1783,1690,1655,1622,1530 cm- K
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,44 (3H, d, J= 8Hz, 2-CH3)
3,7 bis 4,0 (1H, m, 2-H)
3.84 (3H, s, OCH3)
5,12 (1H, d,J=6Hz, 6-H)
5,89 (1H, dd, J=6 und 8Hz, 7-H)
6,57 (1H, d, J=7Hz, 3-H)
6,77 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)
9,62 (1H, d, J=8Hz, 7-CONH).
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-(2-formylamino-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch aIs2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-5 glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (3,0 g) in Methanol (60 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (2,55 g) unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h lang bei der gleichen Temperatur und sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reak-io tion wurde das Reaktionsgemisch in Diäthyläther (400 ml) gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als i5 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylami-do]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, (2,2 g), Fp > 270 °C, erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
201770,1700 (Schulter), 1665,1624,1515 cm" \
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,44 (3H, d, J=7Hz, 2-CH3)
3,6 bis 4,1 (1H, m, 2-H)
25 5,15 (1H, d, J=5Hz, 6-H)
5,82 (1H, dd, J=5 und 8Hz, 7-H)
6,58 (1H, d, J=6Hz, 3-H)
8,17 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)
9,87 (1H, d, J=8Hz, 7-CONH).
30
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-35 carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-meth-oxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (9,0 g) in Methanol (90 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (2,12 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben und 40 das Gemisch wurde 7 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde allmählich Diäthyläther gegeben, bis Kristalle auszufallen begannen. Das Gemisch wurde 30 min lang stehen gelassen. Sodann wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und 45 sodann getrocknet, wodurch weisse Kristalle von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hy-50 drochlorid (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (7,9 g) erhalten wurden.
Das zurückbleibende Filtrat wurde konzentriert, bis das Gesamtvolumen auf die Hälfte verringert worden war. Zu dem konzentrierten Filtrat wurde allmählich Diäthyläther gegeben, 55 bis Kristalle auszufallen begannen. Das Gemisch wurde 1 h lang stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch eine weitere Menge der gleichen Verbindung (0,5 g) erhalten wurde.
60
IR-Spektrum (Nujol):
3300,3295,1780,1720,1660,1630,1300 cm" \
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
ss 1,44 (3H, d, J=7Hz 3,70 bis 4,14 (1H, m)
3,94 (3H, s)
5,10 (1H, d, J=5Hz)
5,84 (IH, d, J=5Hz)
6,59 (IH, d,J=6Hz)
6,94 (IH, s).
Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), welche Verbindung auch als 2-Me-thyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (7,7 g) in Wasser (77 ml) wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (44 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde durch lN-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und sodann an einem kühlen Ort 1 h lang stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch ein weisses Pulver von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-meth-oxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (6,67 g), Fp 196 bis 240 °C (Zers.), erhalten wurde.
IR-Spektrum (Nujol):
3470,3310,3200,1790,1655,1620,1530,1295,1055 cm" \
NMR-Spektrum (d6-DimethylsuIfoxid, ô):
1,48 (3H, d,J=8Hz)
3,65 bis 4,08 (1H, m)
3,84 (3H, s)
5,10 (1H, d, J=5Hz)
5,84 (lH,d,J=5Hz)
6,54 (1H, d, J=6Hz)
6,72 (1H, s).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
1)2-Methyl-7-[hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydrothi-azol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp > 250 °C.
2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl~7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 128 bis 149 °C (Zers.).
3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydr-oxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 175 bis 178 °C (Zers.).
4)p-Nitrobenzyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-res), welches auch als p-Nitrobenzyl-2-methyl-7-[2-hydroxy-imino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres dargestellt werden kann; pul-verförmiges Produkt.
5) 2-Methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
6) 2-MethyI-7-[2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-imino-
17 634 074
2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol):
s 3350,1790,1730,1670,1630 cm~1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,30 (3H, t, J=6Hz)
1,47 (3H, d,J=6Hz)
10 3,6-4,5 (1H, m)
4,25 (2H, q,J=6Hz)
5,17 (1H, d,J=5Hz)
5,92 (1H, d, d, J=5 und 8Hz)
6,60 (1H, d,J=6Hz)
15 6,97 (1H, s)
9,82 (lH,d,J=8Hz)
7) 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), wel-
20 che auch als 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol):
25 3350,1780,1670,1600 cm~1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,20 (6H,d,J=6Hz)
1,43 (lH,d,J=6Hz)
30 3,83 (1H, m)
4,27 (1H, m)
5,12 (1H, d, J=5Hz)
5,87 (1H, d, d, J=5 und 9Hz)
6,55 (lH,d,J=6Hz)
3S 6,72 (1H, s)
7,23 (2H, breites s)
9,49 (1H, d, J=9Hz)
8) 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-40 acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
9) 2-Methyl-7-[2-butoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-45 acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-butoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isome-res) dargestellt werden kann.
10)2-Methyl-7-[2-isobutoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-50 yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-isobutoxyimino-2-(2-imino-2,3-di-hydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
11)2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-55 acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-imino-2,3-dihy-drothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-meres) dargestellt werden kann.
60 IR-Spektrum (Nujol)
3300,3200,1780,1670,1630 cm~1
12) 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hexanoyloxymethylester
65 (syn-Isomeres), welcher auch als 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hexanoyloxymethylester (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
634 074
IR-Spektrum (Nujol)
3340,3200 (breit), 3150 (breit), 1790 (breit), 1750 bis 1790, 1680,1630 cm"
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (0,1 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) und Eisessig (0,25 ml) wurde Zinkpulver (0,1 g) auf einmal unter Rühren gegeben, wobei die Temperatur in einem Eisbad auf unterhalb 25 °C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde weiter Zinkpulver (0,1 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das unlösliche Material wurde mit einer geringen Menge von Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Vereinigung des Filtrats mit dem Waschwasser wurden die Lösungsmittel abdestüliert. Zu dem Rückstand wurde eine 5 %ige wässrige Natriumbicarbonatlösungund Äthylacetat gegeben, so dass die wässrige Schicht einen pH-Wert von 7 bis 8 erhielt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und sodann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2N-Salzsäu-re auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und sodann geringfügig eingeengt. Die so erhaltene wässrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (nicht-ionogenes Adsorptionsharz Diaion HP 20, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries). Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und sodann nacheinander mit 20 %igem Methanol und 40 %igem Methanol eluiert. Die Eluate, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und sodann lyophilisiert, wodurch ein weisses Pulver von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothi-azol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihy-drothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (0,015 g), Fp 230 bis 235 °C (Zers.), erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 174 bis 204 °C (Zers.).
2) 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlo-rid bezeichnet werden kann, Fp > 250 °C.
3) 2-Methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3250,1765,1625 cm-1
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô)
ppm 1,42 (3H, d, J=6,8Hz)
3,54-3,94 (1H, m)
5,23 (lH,d,J=6Hz)
5,82 (1H, dd, J=6 und 8Hz)
6,40 (IH, d, J=6,8Hz)
18
6,64 (1H, s)
9,44 (1H, d, J=8Hz)
4) 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-5 yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
io IR-Spektrum (Nujol)
3350, 3240, 3190,1775,1700,1650,1620 cm"1
5) 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-formylaminothi-azol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-
15 res), welche auch als 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-for-mylimino-2,3 -dihydrothiazol-4-yl)acetamido] -3 -cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) 20 3480,3300,3180,1780,1740,1700,1660 cm"1
6) 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), welches auch als 2-Methyl-7-[2-äthoxyimino-2-(2-imino-
25 2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3350,1790,1730,1670,1630 cm"1
30
7) 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-isopropoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-
35 Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3350,1780,1670,1600 cm"
40 8) 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-formylimi-no-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
45
IR-Spektrum (Nujol)
3450,3300,3050,1780,1730,1690,1660 cm"1
9)2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-50 acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche auch als 2-Methyl-7-[2-propoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
55 IR-Spektrum (Nujol)
3330,3080,1780,1670 cm"1
10) 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), welche
60 auch als 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-imino-2,3-dihy-drothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
65 3300,3200,1780,1670,1630 cm"1
11) 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-formylaminothi-azol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isome-
res), welche auch als 2-Methyl-7-[2-hexyloxymino-2~(2-for-mylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) dargestellt werden kann.
IR-Spektrum (Nujol)
3270, 3180,1790,1700,1655 cm"1
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (4,8 g) in Wasser (48 ml) wurde tropfenweise eine lN-wässrige Natriumhydroxidlösung mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben,
dass der pH-Wert des Gemisches nicht mehr als 7 betrug. Das Gemisch wurde filtriert und sodann lyophilisiert, wodurch Na-trium-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Natrium-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihy-drothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (4,8 g), Fp > 250 °C, erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in trockenem Dimethylformamid (20 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde Jodmethyl-pivalat (2,30 g) unter heftigem Rühren und unter Abkühlen auf 3 bis 5 °C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Äthylacetat (60 ml) und Eiswasser (10 ml) gegossen und das Gemisch wurde gut geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat
19 634 074
wurde das Äthylacetat bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende öl wurde in Diäthyläther (25 ml) pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch PivaloyloxymethyI-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-5 aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als PivaIoyloxymethyl-2-methyl-7-[2-meth-oxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (1,44 g), Fp 165 bis 170 °C (Zers.), erhalten wurde.
10
IR-Spektrum (Nujol):
3340,1787,1757,1678,1637,1634,1283,1218,1158,1132, 1098,1034, 996 cm" K
15 NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô):
1,18 (9H, s),
1,47 (3H, d, J=7Hz)
3,6 bis 4,1 (3H, s)
5,18 (IH, d, J=6Hz)
205,78 bis 5,96 (3H, m)
6,70 (IH, d, J=6Hz)
6,76 bis 6,88 (IH, s)
9,65 (IH, breites d, J=8Hz).
25 Auf ähnliche Arbeitsweise wurde der 2-Methyl-7-[2-hexyl-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hexanoyloxymethylester (syn-Isomeres) erhalten, welcher auch als 2-Methyl-7-[2-hexyloxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazo!-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-he-30xanoyloxymethylester (syn-Isomeres) dargestellt werden kann. IR-Spektrum (Nujol)
3340,3200 (breit), 3150 (breit), 1790 (breit),
1750 bis 1790,1680,1630 cm"1
C
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- H~N ff Ti A-CONH : \
inen Formel: 2 II
N—n tJ-k-
meinen
R-
N-
ts.
-CONH
sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
N
ir
:3-a-
CONH
worin R1 für Niedrigalkyl steht,
R2 für eine Carboxyoder eine veresterte Carboxygrappe _ 3 3.
steht,
R3 für eine Amino- oder eine Acylaminogruppe steht und is A für Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Hydroxyimino-(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)a]kylen steht,
wobei die zwei letzten Gruppen mit Bezug auf die Gruppe p
-CONH- die syn- oder die anti-Konfiguration aufweisen,
sowie ihrer Salze, dadurchgekennzeichnet, dass man eine 20 worin R3a für eine Acylaminogruppe steht, oder ein Salz davon
Verbindung der allgemeinen Formel:
zur Eliminierung der Acylgruppe einer Reduktion unterwirft.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(II) 25
CONH
fVRl
30
oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ihr Salz mit einer Verbindung der Formel:
N"
R-
t
A-C00H
(III) 35
sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
S
,3a
oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygrappe oder ihrem Salz umsetzt. 40
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
N
ir vs
CONH
H
worin R3a für eine Acylaminogruppe steht, oder ein Salz davon j. y lì A-CONH —w———/ ^ 'S R^" 45 zur Eliminierung der Acylgruppe der Behandlung mit einem - Q y | | j| Iminohalogenierungsmittel und einem Iminoverätherangsmittel
À— N>s und erforderlichenfalls anschliessend einer Hydrolyse unterem) wirft.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-50 düngen der allgemeinen Formel:
N—1
sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhal- p ,|1—- A-CONH
tene Verbindung der allgemeinen Formel: \ g/
55
sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhal-(Ib) 60 tene Verbindung der allgemeinen Formel:
R-
worin R3a für eine Acylaminogruppe steht, oder ein Salz davon 65 zur Eliminierung der Acylgruppe einer Hydrolyse unterwirft.
3. Verfahren nach Ansprach 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
-TH-
CONH
3
634 074
worin R2a für eine veresterte Carboxygrappe steht, oder ein Salz davon zur Freisetzung der Carboxygrappe einer Hydrolyse unterwirft.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
3 ^ |j—A-CONH
R-
sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
3 ^ A-CONH
R-
esterte Carboxygrappe steht, R3 für eine Amino- oder eine Acylaminogruppe steht und A für Hydroxyimino(niedrig)alky-len oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, 5 dass man die Synisomeren herstellt.
12. Verfahren nach Ansprach 11, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Niedrigalkyl steht, R2 für eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygrappe steht, R3 für Amino oder Acylamino steht und A für Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrig-
io alkoxyimino(niedrig)alkylen steht.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl, steht, R2 für Carboxy, Carboxy-niedrigalkoxycarbonyl, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, oder Niedrigalkanoyloxy(niedrig)-alkoxy-
i5 carbonyl, vorzugsweise Carboxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder Pivaloyloxymethoxycarbonyl, steht, R3 für Amino oder Niedrigalkanoylamino, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, vorzugsweise Amino, Formylamino oder Trifluoracetylamino, steht und A für Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigst" alkoxyirnino(niedrig)alkylen, vorzugsweise Hydroxyiminome-thylen oder Methoxyiminomethylen, steht.
worin R2a für eine veresterte Carboxygrappe steht, oder ein Salz 2S Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von davon zur Freisetzung der Carboxygrappe einer Reduktion unterwirft.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
R-
3-*-
CONH
C00R-
worin R5 für einen Esterteil einer veresterten Carboxygrappe der Formel:
-COOR5
steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
neuen, in 7-Stellung substituierten 2-Niedrigalkyl-2- oder -3-cephem-4-carbonsäurederivaten und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die antimikrobielle Aktivität haben.
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