JPS5932473B2 - ７−アシルアミノ−２（または３）−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式 （式中Ｒ，はアシル基からカルボニル基が除かれた基、
Ｒ２はアルコールから０Ｈが除かれた基、Ｒ３はアルキ
ル基、Ｘは−Ｓ−または−Ｓ−をそれぞれ意味する）で
示されるイミノエーテル化を物Ｌ［くぱ千のカルボキシ
基における誘導体にＲ１とは異なるアシノレ基からカル
ボニル基が除かれた基を有するアシル化剤を作用させた
後必要に応じて加水分解して一般氏（式中Ｒ１はＲ１と
け異なるアシル基からカルボニル基が除かれた基、Ｒ３
およびＸは前と同じ意味）で示される７ーアシルアミノ
一２（または３）−セフエム一４−カルポリ酸類もしく
はそのカルボキシ基における誘導体を得るか、または一
般式（式中Ｒ１はアシル基からカルボニル基が除かれた
基、Ｒ３はアルキル基、Ｙは−Ｓ−または一Ｓ−をそれ
ぞれ意味する）で示される７ーアシルアミノ一２（また
は３）−セフエム一４−カルボン酸誘導体もしくはその
カルボキシ基における誘導体に、一般式（Ｒ２）３０１
ＢＹ４０（式中Ｒ２はアルコールから０Ｈが除かれた基
、Ｙはハロゲンをそれぞれ意味する）で示される化合物
を作用させるか、またはイミノハロゲン化剤およびイミ
ノエーテル化剤を作用させた後、Ｒ，とは異なるアシル
基からカルボニル基が除かれた基を有するアシル化剤を
作用させた後、必要に応じて加水分解して一般式（式中
ＲＣはＲ１とは異なるアシル基からカルボニル基が除か
れた基、Ｒ３およびＸは前と同じ意味［で示される７ー
アシルアミノ一２（または３）一セフエム一４−カルボ
ン酸類もしくはそのカルボキシ基における誘導体を得る
ことからなる７ーアシルアミノ一２（または３）−セフ
エム一４−カルボン酸類の製造法に関するものである。

この発明の原料物質、７ーアシルアミノ一２（または３
）−セフエム一４−カルボン酸誘導体（１）もしくはそ
のカルボキシ基における誘導体は新規物質であり、例え
ば対応する２−アルキルー６−アシルアミノ−２・３−
メチレンペナム一３−カルボン酸もしくはそのカルボキ
シ基における誘導体またはそれらの１−オキサイド化合
物にルイス酸を作用させることにより製造することがで
きる。

またイミノエーテル化合物（）もしくはそのカルボキシ
基における誘導体は新規物質であり、例えば７ーアシル
アミノ一２（または３）一セフエム一４−カルボン酸誘
導体（１）もしくはそのカルボキシ基における誘導体に
イミノハロゲン化剤ついでイミノエーテル化剤を作用さ
せることにより製造することができる。上記式の定義に
おいて、Ｒ１はアシル基からカルボニル基が除かれた基
のすべてを意味し、この場合のアシル基としては、脂肪
族アシル、芳香環を含むアシルまたは複素環を含むアシ
ルのすべてを意味し、具体的には例えば次のようなもの
力剃小される。

脂肪族アシルとしては飽和もしくは不飽和アルカノイル
であつて側鎖を有しあるいは環状になつてもよく。

例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
アクリロイル、クロトノイル、２−メチルアクリロイル
、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニ
ル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルァセチ
，Ｌ／、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセ
チル、シクロヘキシルプロピオニル、シクロヘプチルプ
ロピオニル、ジヒドロベンゾイル、２・４・６−シクロ
ヘプタトリエニルアセチル、ジヒドロフエニルアセチル
等が挙げられ、またこれらの飽和もしくは不飽和アルカ
ノイルは酸素原子または硫黄原子で中断されていてもよ
く、この様な基としては、例えばメトキシアセチル、メ
チルチオアセチル、２−プロペニルチオアセチル、シク
ロヘキシルチオアセチル、シクロヘキシルオキシアセチ
ル、ジヒドロフエノキシアセチル、ジヒドロフエニルチ
オアセチル等が挙げられる。また芳香環を含むアシルと
してはベンゾイル、トルオイル、ナフトール、α−メチ
ルナフトール、テトラヒドロナフトール等のアロイルお
よびフエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエニ
ルブチリル、トリルアセチル、キシリルアセチル、ナフ
チルアセチル、テトラヒドロナフチルアセチル等のアラ
ルカノイル等を含み、またこのアラルカノイルのアルキ
ル部分の炭素原子は酸素原子または硫黄原子で置き変え
られていてもよく、この様な基としては例えばフエノキ
シアセチル、フエニルチオアセチル、２−フエノキシプ
ロピオニル、２−フエノキシブチリル等が挙げられる。

さらに複素環を含むアシルとしては、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子その他のヘテロ原子を少なくとも１個もし
くはそれ以上含む飽和もしくは不飽和複素単環もしくは
複素多環残基、例えばチエニル、ベンゾチエニル フリ
ル、ピラニル、５・６ジヒトロー２Ｈ−ピラニル、イソ
ベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピ
ロリル、３Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、イソインドリル、インドリル、インタゾリル
、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、イソチア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、ピロリニル
、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジ
アゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンズオキサゾリル、
ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、シドノニル等の複素環を含む複素環カルボニルおよ
び前記複素環もしくは複素環置換オキシもしくは複素環
置換チオもしくは複素環置換アミノもしくはＮ−アルキ
ル複素環置換アミノ等の基を置換分として有するアセチ
ル、プロピオニルζブヂリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、ピバロイル、アクリロイル、クロトノ
イル、２−メチルアクリロイル等のアルカノイル、例え
ば１Ｈ（もしくは２Ｈ）−テトラゾリルアセチル、チエ
ニルアセチル、チエニルプロピオニル、フリルアセチル
、ピペラジニルアセチル、ピロリジニルアセチル、ピロ
リジニルプロピオニル、ベンゾチアゾリルアセチル、オ
キサゾリルアセチル、ベンズオキサゾリルアセチル、４
−ピリジルチオアセチル等が挙げられ、またこの複素環
を置換分として有するアルカノイルのアルキル部分の炭
素原子は酸素原子または硫黄原子で置きかえられていて
もよく、この様な基としては、例えばピリジルメトキシ
アセチル、２−フリルメトキシアセチル、８−キノリル
メトキシアセチル等が挙げられる。

さらにこれらの脂肪族アシル、芳香環を含むアシルまた
は複素環を含むアシルはその任意の位置に適当な置換分
を１個もしくはそれ以上有していてもよく、この様な置
換分としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、１−プロペニル、２−プロペニル、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の
アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロ
ポキシ等のアルコキシ、メチルチオ、エチルチオ等のア
ルキルチオ、フエニル、キシリル、トリル等のアリール
、ベンジル、フエネチル等のアラルキル、アミ人メルカ
プト、ニトロ、クロル、フルオル、ブロム等のハロゲン
、カルボキシ、スルホ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ
、モノ（もしくはジ）メチルアミ人モノ（もしくはジ）
エチルアミ人モノ（もしくはジ）プロピルアミ人モノ（
もしくはジ）イソプロピルアミノ等のモノ（もしくはジ
）アルキルアミノ基、モノ（もしくはジ）フエニルアミ
人モノ（もしくはジ）トリルアミノ等のモノ（もしくは
ジ）アリールアミノ、モノ（もしくはジ）ベンジルアミ
人モノ（もしくはジ）フエネチルアミノ等のモノ（もし
くはジ）アラルキルアミノ等が挙げられ、さらにこの様
な置換分を有する脂肪族アシノレ、芳香疾を含むアシル
または複素環を含むアシルとして、例えばクロロアセチ
ル、２−クロロプロピオニル、トリフルオロアセチル、
アミノアジポイル、α−アミノフエニルアセチル、α−
ヒドロキシフエニルアセチル、ｐ−ヒドロキシフエニル
アセチル、２−アミノ−２−（５・６−ジヒトロー２Ｈ
−ピラン一３一イル）アセチル、２−アミノ−２−（Ｐ
−ヒドロキシフエニル）アセチル、２・６−ジメトキシ
ベンゾイル、３−フエニル一５−メチル−４−オキサゾ
リルカルボニル、３−（２−クロロJャGニル）−５−メ
チル−４−オキサゾリルカルボニル、３−（２・６−ジ
クロロフエニル）−５−メチルー４−オキサゾリルカル
ボニル、３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−メチル−４−オキサゾリルカルボニル等が挙げられ
る。

またこの様なアシル基中に遊離のアミノ基、ヒドロキシ
基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホ基等がある場
合には、この様なアミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト
基、カルボキシ基、スルホ基等が保護基で保護された場
合も本発明の範囲に含まれるものである。

ここにおいてアミノ基の保護基としてば通常アミノ保護
基として使用しうるすべての基を含み、例えばトリクロ
ロエトキシカルボニル、−トリブロモエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、０−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロフエニルスルフ
エニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホル
ミル、ビニルオキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３・４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエニ
ルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（メトキシフ
エニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１
一オキサイド一２−メトキシカルボニル、２−ピリジル
メトキシカルボニル、２−フリルオキシカルボニル、ジ
フエニルメトキシカルボニル、１・１−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル、２−シアノ−１・１−
ジメチルエトキシカルボニル、プタロール、サクシニル
、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオ
キシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル等の脱
離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、例えば、トリ
チル、２−ニトロフエニルチオ、２・４−ジニトロフエ
ニルチオ、ベンジリデン、４ニトロベンジリデン、２−
ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロ
ベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン
、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−メトキ
シカルボニル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボ
ニル−２−プロピリデン、３−エトキシカルボニル−２
−ブチリデン、１−アセチル−２−プロピリデン、１−
ベンゾイル−２−プロピリデン、１−｛Ｎ−（２−メト
キシフエニル）カルバモイル｝−２−プロピリデン、１
−｛Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル｝−２
−プロピリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシ
リデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、
２−アセチルシクロヘキシリデン、３・３−ジメチル−
５−オキソシクロヘキシリデン．等の脱離しやすい基（
これらのうち例えば１−メトキシカルボニル−２−プロ
ピリデンは１−メトキシカルボニル一１−プロペン−２
−イルと表わされることがあり、また例えば２−エトキ
シカルボニルシクロヘキシリデンは２−エトキシカルボ
ニル−１−シクロヘキセニルと表わされることもある）
、またジもしくはトリアルキルシリル等のアシル基以外
のアミノ基の保護基が挙げられ、またヒドロキシ基およ
びメルカプト基の保護基としては通常ヒドロキシ基およ
びメルカプト基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、例えばホルミル、アセチル、ベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、３・４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカル
ボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオ
キシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、１・１−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２−ピリジルメ
トキシカルボニル、２・２・２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、２・２●２−トリブロモエトキシカルボニル
、３−ヨードプロポキシカルボニル、２−フルフリルオ
キシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、３−キノリル
オキシカルボニル、トリフルオロアセチル等の脱離しや
すいアシル基のほか、ベンジル、トリチル、メトキシメ
チル、２−ニトロフエニルチオ、２・４−ジニトロフエ
ニルチオ等の基が挙げられ、さらにカルボキシ基の保護
基としては、通常のカルボキシ基の保護基として使用し
得るすべての基を含み、例えばそのエステル部分がメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３級ブチル、
ブチル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリフエニルメ
チル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベ
ンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイ
ルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メタンス
ルホニルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、トリ
クロロエチル、トリブロモエチル、１・１−ジメチル−
２プロピニル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１・１−ジメチルプ
ロピル、１・１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチ
ル−３−ブテニル、サクシンイミドメチル、１−シクロ
プロピルエチル、３・５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロ
キシベンジル、メチルスルフエニルメチル、フエニルス
ルフエニルメチル、メチルチオメチル、フエニルチオメ
チル、ジメチルアミノメチル、ピリジン−１−オキサイ
ド−２−メチル、キノリン−１−オキサイドー２−メチ
ル、メチルスルフイニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフエ
ニル）メチル、２−シアノ−１・１−ジメチルエステル
等であるエステル、さらに特開昭４６−７０７３号公報
およびオランダ国公開公報第７１０５２５９号に記載さ
れている例えばジメチルジクロロシランの如きシリル化
合物またはドイツ国公開公報第２０６２９２５号に記載
されている例えば、４塩化チタンの如き非金属化合物で
カルボキシ基が保護されている場合等を例示される。ま
たＲ２で示されるアルコールから０Ｈが除かれた基とし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール等のアルカノール、ベンジルア
ルコール、フエネチルアルコール等のアラルカノールも
しくはこれらがこの反応に悪影響を与えない、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコキシ基の様な
置換基を有する場合を包含するアルコールから、そのヒ
ドロキシ基を除いた残基が挙げられる。

またＲ３におけるアルキル基としては、例えばメチル、
エチノレ、プロピル等が挙げられ、Ｒ４における低級ア
ルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、プロ
ピレン等が挙げられる。

また前記式（１）〜（）の化合物のカルボキシ基におけ
る誘導体としては、前記アシル基中におけるカルボキシ
基の保護基の所で例示された様なシリル化合物または非
金属化合物とカルボン酸との反応によつて誘導される誘
導体を含めて、例えば次の様なカルボキシ基における誘
導体を例示することができる。（イ）エステル：ここに
おいてエステルとしては活性エステル及び非活性エステ
ルのすべてを含み、例えば、エステル部分がメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビニル、１−プロ
ペニル、２−プロペニル、１・１−ジメチル−２−プロ
ペニル、３−ブテニル、１・１一ジメチル一２−プロピ
ニル等の飽和もしくは不飽和アルキル、フエニル、キシ
リル、トリル、ナフチル等のアリール、ベンジノレ、フ
エネチル等のアラルキル、また前記飽和もしくは不飽和
アルキルおよびアラルキルのアルキル部分の炭素原子が
硫黄原子、窒素原子、酸素原子またはカルボニル等でお
きかえられた、メトキシメチル、エトキシメチル、メチ
ルチオエチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチ
ル、゛ジエチルアミノエチル、フエノキシメチル、フエ
ニルチオメチル、メチルスルフエニルメチル、フエニル
スルフエニルメチル、ベンゾイルメチル、トリオイルメ
チル等、さらにこれら上記の基が適当な置換分、例えば
シア人二トロ、フルオル、クロル、ブロム等のハロゲン
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコキシ、ア
ルカンスルホニル、フエニルアゾ等を１個もしくはそれ
以上有するクロロメチル、ブロモメチル、トリクロロエ
チル、シアノメチル、２−シアノ１●１−ジメチルエチ
ル、ｐ−ニトロフエニル、２・４・５−トリクロロフエ
ニル、２・４・６−トリクロロフエニル、ペンタクロロ
フエニル、ｐ−メタンスルホニルフエニル、４−（フエ
ニルアゾ）フエニル、２・４−ジニトロフエニル、ｐ−
クロロベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、３・４・５−トリメトキ
シベンジル、ビス（ｐ−メトキシフエニル）メチル、ペ
ンタクロロベンジル、トリクロロベンジル、３・５−ジ
第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ｐ一ニトロフ
エニルチオメチル、ｐ−クロロフエニルチオメチル、ｐ
−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−クロロベンゾイルメチ
ル等、その他置換もしくは非置換チオアルコール、Ｎ−
ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、テトラヒドロピラノール、１−シクロプロピルエタ
ノール、１−フエニル一３−メチル−５−ピラゾロン、
３−ヒドロキシピリジン、２−ヒドロキシメチルピリジ
ン−１−オキサイド、１一ヒドロキシピペリジン、１−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、ジメチルヒドロキ
シルアミン、ジエチルヒドロキシルアミン、グリコール
アミド、８−ヒドロキシキノリン、アセトキシム、２−
ヒドロキシメチルキノリン−１オキサイド、メトキシア
セチレン、エトキシアセチレン、第３級ブチルエチニル
ジメチルアミン、第３級ブチルエチニルジエチルアミン
、エチルエチニルジエチルアミン、２−エチル−５一（
３−スルホフエニル）イソキサゾリウムヒドロキサイド
分子内塩、１・５・９・９・１０一ペンタクロル一９・
１０−ジヒドロアントラセン、９・９・１０−トリクロ
ル−９・１０−ジヒドロアントラセン−１・８・９・１
０・１０−ペンタクロル一９．１０−ジヒドロアントラ
セン等のハロゲノ一９・１０−ジヒドロアントラセン誘
導体等とのエステル。

（ロ） アミド：ここにおいてアミドとしては、酸アミ
ド、Ｎ一置換酸アミド、Ｎ−Ｎ−ジ置換酸アミドのすべ
てを含み、例えばＮ−メチル酸アミド、Ｎ−エチル酸ア
ミド等のＮ−アルキル酸アミド、Ｎ−フエニル酸アミド
、Ｎ−Ｎ−ジメチル酸アミド、Ｎ−Ｎ−ジエチル酸アミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル酸アミド等のＮ−Ｎ−ジア
ルキル酸アミド、ピラゾール、イミダゾール、４一置換
イミダゾール等との酸アミドが挙げられる。

この反応の第１段偕の反応は、まず７ーアシルアミノ一
２（または３）−セフエム一４−カルボン酸誘導体（１
）もしくはそのカルボキシ基における誘導体に一般式（
Ｒ２）３０１ＢＹ９で示される化合物を作用させるか、
またはイミノハロゲン化剤およびイミノエーテル化剤を
作用させることにより行なわれる。

この反応で使用される一般式（Ｒ２）３０４ＢＹρで示
される化合物としては、例えばトリメチルオキソニウム
フルオロボレート、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート、メチルジエチルオキソニウムフルオロボレート
、トリベンジルオキソニウムフルオロボレート、トリフ
エネチルオキソニウムフルオロボレート等が挙げられる
。さらにイミノハロゲン化剤としては、例えば３塩化燐
、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩化燐、塩化
チオニル、ホスゲン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素
酸ナトリウム、Ｎ−Ｎ一ジメチルアミド硫酸クロライド
、Ｎ−フロモサクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド
等が特に繁用される。また、イミノエーテル化剤として
は、例えば一般式Ｒ２−．０Ｈで示されるアルコールお
よびその０Ｈ基の水素原子が金属原子に置き変つた化合
物が挙げられ、さらに詳細には、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の
アルカノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコ
ール等のアラルカノールもしくはこれらがこの反応に悪
影響を与えない、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ等のアルコキシ基の様な置換基を有する化合物および
これらの０Ｈ基の水素原子が、例えばナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等のアル
カリ土類金属等のアルカリ性金属に置き変つた化合物が
挙げられる。この反応の温度は特に限定されないが、通
常、室温もしくは冷却下で行なわれることが多い。

さらに反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としてはク
ロロホルム、２塩化メタン等が繁用されるが、その他テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等反応に関与しない溶媒
も使用できる。また、この反応においてイミノハロゲン
化剤およびイミノエーテル化剤を用いる場合には、通常
まずイミノハロゲン化剤と前記一般式（１）もしくはそ
のカルポキシ基における誘導体を反応させ、次いでその
反応生成物にイミノエーテル化剤を作用させるのが好ま
しい。

この様にして得られた反応生成物に、次いでＲ１と異な
るアシル基からカルボニル基を除いた基を有するアシル
化剤でアシル化を行なう。

このアシル化に際しては一般式（式中、ＲＣはＲ１とは
異なるアシル基からカルボニル基を除いた基を意味する
）で示されるカルボン酸を縮合剤の存在下に、またはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体を作用させること
によつて行なわれる。

一般式（）で示されるカルボン酸においてＲγは前記式
（１）のＲ１の基と同一でなければよく、前記式（１）
のＲ１の基として例示された基のすべてを含むものであ
り、また前記式（）のカルボキシ基における反応性誘導
体としては酸無水物、アミド、エステル等が挙げられる
が、特に繁用されるものとしては酸クロライド、酸アジ
ド、ジアルキル燐酸混合無水物．ジフエニル燐酸混合無
水物、ジベンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合
無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水
物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭
酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸
、ペンタン酸、イソベンタン酸、２−エチルブタン酸）
混合無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混
合無水物、対称型酸無水物等の酸無水物、イミダゾール
、４一置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール、テトラゾール等との酸アミド、シアノメチルエ
ステル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、１
−メトキシビニルエステル、１−エトキシビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニ
ルエステル、メタンスルホニルフエニルエステル、フエ
ニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ
−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノ
リルチオエステル、Ｎ−Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミドもしくはＮヒドロキシフタルイミ
ドとのエステル等のエステル類等が挙げられ、これらは
使用するカルボン酸（）の種類に応じて適宜選択される
。この反応において、カルボン酸（）を遊離酸（もしく
はその塩）の状態で使用する際は、例えばＮ・Ｎ仁シン
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ仁（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ−Ｎ′一ジエチルカルボジイミド、Ｎ−
Ｎ！−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ
′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ−Ｎしカルボニルジ（２−メチルイミダゾール）、ペ
ン＼タメチレンケテン一Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジ
フエニルケテン一Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキ
シアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、
ピロ亜燐酸テトラアルキルエステル、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフエニル）イソキサゾリウムヒドロキサイ
ド分子内塩、２−エチルーJメ[ヒドロキシベンズイソオ
キサゾリウム塩、ポリ燐酸エチルエステノレ、ポリ燐酸
イソプロピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化
チオニル、オキザリルクロライド、トリフエニルホスフ
イン、塩化ホスホニトリル、モレキユラシープ、イオン
交換樹脂等の縮合剤の存在下に行なわれる。

またカルボン酸（）をそのカルボキシ基における反応性
誘導体として反応に使用する場合には、塩基の存在下に
反応を行うことが好ましく、この様な塩基としては、例
えばトリアルキルアミン、Ｎ−Ｎ−ジアルキルベンジル
アミン、ピリジン等が繁用される。反応温度は特に限定
されないが、通常、室温〜加温下に反応が行なわれる。
この反応において前段の反応の反応液をそのまＸ使用し
てもよく、また反応液から過剰の一般式（Ｒ２）３０４
ＢＹ４０で示される化合物、イミノ・・ロゲン化剤、イ
ミノエーテル化剤などを除去したものを使用してもよい
。この反応において、必要に応じて加水分解する場合に
は、前段で得られる反応液をそのまま水中へ注入すれば
充分進行するが、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキル
アミン等の塩基もしくは希塩酸、酢酸等の酸を予め水に
添加しておいても構わない。

この反応は特に限定されないが室温程度の緩和な条件で
充分進行する場合が多い。反応生成物は常法により単離
、採取される。なお、この発明の反応は、必要に応じて
最後に行なわれる加水分解反応の外はすべて無水の条件
下で行なうのが望ましい。

この発明の反応において、反応中もしくは反応の後処理
中にカルボキシ基がカルボキシ基の誘導体に転じる場合
、カルボキシ基における誘導体、他の誘導体もしくはカ
ルボキシ基に転じる場合もこの発明の範囲に含まれるも
のである。

この発明により得られる７ーアシルアミノ一２（または
３）−セフエム一４−カルボン酸類（）もしくはそのカ
ルポキシ基における誘導体は新規物質であり、抗菌活性
を有し、医薬として有用であり、また他の抗菌性物質を
製造する中間体として有用である。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 １ ２−メチルーJヨ黶i２−フエニルアセトアミド）一３−
セフエム一４−カルボン酸の２・２・２トリクロロエチ
ルエステル（Ｍｐｌ７５〜１７８℃）１．１２ｙを無水
ジクロルメタン２０ｍ１に溶解し、−１５℃に冷却攪拌
下この溶液にピリジン０．２９６ｔ、ついで５塩化りん
０．６１６ｙを加え同温で２０分攪拌後、室温でさらに
２時間攪拌する。

再び−１５℃冷却下、この溶液に無水メタノール５ｍ１
を加え、同温度で１時間撹拌後、ジメチルアニリド２．
２７ついで２−チエニルアセチルクロリド０．４２ｙを
無水ジクロルメタン５ｍ１に溶解した溶液を滴下し、同
温度で２．５時間撹拌する。反応後、反応液を５％塩酸
、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し
たのち乾燥する。乾燥後、溶液を濃縮し、得られた油分
にエーテルを加えて結晶化するとＭｐｌ６ｌ〜１６２℃
（分解）の２−メチルーJヨ黶o２−（２−チエニノリア
セトアミド｝−３−セフエム一４−カルボン酸の２・２
・２−トリクロロエチルエステル７５０ワを得る。赤外
線吸収スペクトル（ヌジヨール） ３３００１１７９５、１７４８、１６７５、１６３０？
−１核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣｌ３、τ）８．
５０（３Ｈ，．ｄｓＪ−７Ｈ？，）６．２６（１Ｈ．．
ｍ） ６．１５（２Ｈ，．ｓ） ５．１２（２Ｈ．．Ｓ） ５．０２（１Ｈ．ｄ．Ｊ−４Ｈｚ） ４．０５（１Ｈ，．ｄ０ｆｄ．．Ｊ＝８、４Ｈｚ）３．
２９（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６Ｈｚ）２．６７〜３．０３
（３Ｈ．．ｍ） 同様にして次の化合物を得る。

（１） ２−メチルーJヨ黶o２−（３−クロロフエニル
）アセトアミド｝−３−セフエム一４−カルボン酸の２
・２・２−トリクロロエチルエステル｛Ｍｐｌ４４〜１
４４．５℃（分解）｝（２） ２−メチルーJヨ黶o２−
（１・２・５−チアジアゾール一３−イル）アセトアミ
ド｝−３一セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−ト
リクロロエチルエステル｛Ｍｐｌ８Ｏ〜１８５リＣ（分
解）｝（３） ２−メチルーJヨ黶i２−フエノキシアセ
トアミド）−３−セフエム一４−カルボン酸のメチルエ
ステル（油状）（４） ２−メチルーJヨ黶i２−フエノ
キシアセトアミド）−３−セフエム一４−カルボン酸の
２・２●２−トリクロロエチルエステル（Ｍｐｌｌ８〜
１２０℃） （５） ２−メチルーJヨ黶oＮ−（１−シクロプロピル
エトキシ）カルボニルフエニルグリシル｝アミノ−３−
セフエム一４−カルボン酸（Ｍｐｌ６８〜１６９℃）（
６） ２−メチルーJヨ黶o２−（１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）アセトアミド｝−３−セフエム一４−カルボ
ン酸｛Ｍｐ２Ｏ２〜２０３℃（分解）｝（７） ２−メ
チルーJヨ黶o２−（２−チエニル）アセトアミド｝−３
−セフエム一４−カルボン酸｛Ｍｐｌ７５℃（分解）｝
（８） ２−メチルーJヨ黶i２−フエニルチオアセトア
ミド）−３−セフエム一４−カルボン酸｛Ｍｐｌ６８〜
１７ＦＣ（分解）｝ （９） ２−メチルーJヨ黶o２−（３−クロロフエニル
）アセトアミド｝−３−セフエム一４−カルボン酸｛Ｍ
ｐｌ７３〜１７４℃（分解）｝ＡＯ） ２−メチルーJ
ヨ黶o３−（Ｎ一第３級ブトキシカルボニルアミノ）−
３−（２−チエニル）プロピオンアミド｝−３−セフエ
ム一４−カルボン酸｛Ｍｐｌ６７〜１７０℃（分解）｝
（１１） ２−メチルーJヨ黶i２−シアノアセトアミド
）一３−セフエム一４−カルボン酸（Ｍｐｌ６２〜１６
６℃）（代） ２−メチルーJヨ黶o２−（１・３・４−
チァジアゾール一２−イルチオ）アセトアミド｝一３−
セフエム一４−カルボン酸（Ｍｐｌ９７〜１９９フＣ）
（１３） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカル
ボニル一２−チエニルグリシル｝アミノ−３−セフエム
一４−カルボン酸（粉末）０４） ２−メチルーJヨ黶
o２−（５−メチル−１ ・３・４−チアジアゾール一
２−イルオキシ）アセトアミド｝−３−セフエム一４−
カルボン酸（Ｍｐｌｌ３〜１１６フＣ）０５） ２−メ
チルーJヨ黶o３−（２−クロロフエニル）−５−メチル
−イソオキサゾール−４−イル｝カルボキサイド一３−
セフエム一４−カルボン酸（Ｍｐ２Ｏ２〜２０３℃）（
自） ２−メチルーJヨ黶i２−メチルチオアセトアミド
）−３−セフエム一４−カルボン酸｛Ｍｐｌ８ｌ〜１８
３℃（分解）｝σ７） ２−メチルーJヨ黶i２−アリル
（Ａｌｌｙｌ）チオアセトアミド）−３−セフエム一４
−カルボン酸（Ｍｐｌ２ｌ〜１２３℃）Ｑ８） ２−メ
チルーJヨ黶i２−アジド−２−フエニルアセトアミド）
−３−セフエム一４−カルボン酸（Ｍｐ６５〜６８℃）
σ９２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボニル
一２−（４−ヒドロキシフエニル）−Ｄ−グリシル｝ア
ミノ−３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−ト
リクロロエチルエステル｛Ｍｐｌ３Ｏ〜１３５℃（分解
）｝Ｃ２（ｊ） ２−メチルーJヨ黶o２−（３−ピリジ
ル）アセトアミド｝−３−セフエム一４−カルボン酸｛
Ｍｐｌ４７〜１４９℃（分解）｝Ｃ２Ｄ２−メチルーJ
ヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボニル一２−（２・５−
ジヒドロフエニル）グリシル｝アミノ−３−セフエム一
４−カルボン酸｛Ｍｐｌ２６〜１３１℃（分解）｝（２
２） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボニ
ル一２−（４−ヒドロキシフエニル）−Ｄ−グリシル｝
アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸（粉末）（２３
） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボニル
一２−（４−メチルチオフエニル）グリシル｝アミノ−
３−セフエム一４−カルボン酸（ＭｐｌｌＯ〜１２『Ｃ
）（２４） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカ
ルボニル一２−（４−メトキシフエニル）グリシル｝ア
ミノ−３−セフエム一４−カルボン酸｛Ｍｐ８ｌ〜８６
℃（分解）｝（２５） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級
ブトキシカルボニル一２−（４−メチルチオフエニル）
グリシル｝アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸の２
・２・２−トリクロロエチルエステル（Ｍｐｌｌ５〜１
２０℃） Ｃ２６） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカル
ボニル一２−（４−メトキシフエニル）グリシル｝アミ
ノ−３−セフエム一４−カルボン酸の２◆２・２−トリ
クロロエチルエステル｛Ｍｐ９２〜９５℃（分解）｝（
２７） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボ
ニル一２−（２・５−ジヒドロフエニル）グリシジル｝
アミノ−３−セフエム一４−カルボ ５ン酸の２・２・
２−トリクロロエチルエステル｛ＭｐｌＯ４〜１１１℃
（分解）｝（３８） ２−メチルーJヨ黶oＮ−（１−シ
クロプロピルエトキシ）カルボニル一２−（５・６−ジ
ヒトロー２Ｈ−ピラン一３−イル）グリシル｝ア １０
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−ト
リクロロエチルエステル｛Ｍｐｌｌ８〜１２『Ｃ（分解
）｝（社）２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカル
ボニル一２−（４一第３級ブトキシカルボニル １５メ
トキシフエニル）グリシル｝アミノ−３−セフエム一４
−カルボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル
（粉末）（３０） ２−メチルーJヨ黶oＮ−（１・３・
４−チアジアゾール一２−イル）チオメチルカルボニル
２０−２−フエニルグリシル｝アミノ−３−セフエム
一４−カルボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエス
テル｛Ｍｐｌ４８〜１５０℃（分解）｝（ロ）２−メチ
ルーJヨ黶oＮ一第３級プトキシカルボニル一２−（４−
メチルスルフイニルフエニ ２５ル）グリシル｝アミノ
−３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−トリク
ロロエチルエステル（Ｍｐｌｌ５〜１２５℃）Ｃ３３）
２−メチルーJヨ黶i２−イソニコチノイルォキシ一２
−フエニルアミド）−３−セフエム一 ３θ４−カルボ
ン酸（Ｍｐ２ｌ７〜２１９℃）（３３） ２−メチルー
Jヨ黶i２−イソニコチノイルオキシ一２−フエニルアセ
トアミド）−３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・
２−トリクロロエチルエステル｛ＭｐｌＯＯ〜１１５℃
（分 ３５解）｝Ｇ３４） ２−メチルーJヨ黶o２−（
５−インダニル）オキシカルボニル−２−フエニルアセ
トアミド｝一３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・
２−トリクロロエチルエステル（Ｍｐｌ６５〜 ４０
１７０℃）Ｃ３５） ２−メチルーJヨ黶oＮ−（１・３
・４−チァジアゾール一２−イル）チオメチルカルボニ
ル−２−フエニルグリシル｝アミノ−３−セフエム一４
−カルボン酸｛Ｍｐｌ４３〜１４５℃（分解）｝ω ２
−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボニル一２−
（４一第３級ブトキシカルボニルメトキシフエニル）グ
リシル｝アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸（粉末
）７） ２−メチルーJヨ黶oＮ−（１−シクロプロピル
エトキシ）カルボニル一２−（５・６−ジヒトロー２Ｈ
−ピラン一３−イル）グリシル｝アミノ−３−セフエム
一４−カルボン酸（Ｍｐｌ９５〜１９７エｃ）８） ２
−メチルーJヨ黶o２−（１・２・５−チアジアゾール一
３−イル）アセトアミド｝−３−セフエム一４−カルボ
ン酸｛Ｍｐｌ８８〜１９０℃（分解）｝ ９） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボニ
ル一２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）グリシ
ル｝アミノ−３−セフエム一４一カルボン酸（油分）０
） ２−メチルーJヨ黶oＮ一第３級ブトキシカルボニル
一２−（４−メチルスルフイニルフエニル）グリシル｝
アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸（ＭｐｌｌＯ〜
１２０℃）０２−メチルーJヨ黶o２−（５−インダニル
）オキシカルボニル−２−フエニルアセトアミド｝一３
−セフエム一４−カルボン酸｛９０〜９５℃（軟化）、
１５０〜１６０℃（分解）｝？ ２−メチルーJヨ黶oＮ
−（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニルフエニル
グリシル｝アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸の２
・２・２−トリクロロエチルエステル（Ｍｐｌ６５〜１
６７．５℃）２−メチルーJヨ黶o２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−１−イル）アセトアミド｝−３−セフエムー４−
カルボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル（
Ｍｐｌ６８〜１７０℃）４） ２−メチルーJヨ黶i２−
フエニルチオアセトアミド）−３−セJャGム一４−カル
ボン酸の２・２●２−トリクロロエチルエステル（Ｍｐ
ｌ４Ｏ〜１４２℃） ω ２−メチルーJヨ黶o３−（Ｎ一第３級ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオンアミ
ド｝−３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−ト
リクロロエチルエステル（Ｍｐｌ８８〜１９２℃）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１ はアシル基からカルボニル基が除かれた
   基、Ｒ＿２はアルコールからＯＨが除かれた基、Ｒ＿３
   はアルキル基、Ｘは−Ｓ−または▲数式、化学式、表等
   があります▼をそれぞれ意味する）で示されるイミノエ
   ーテル化合物もしくはそのカルボキシ基における誘導体
   にＲ＿１とは異なるアシル基からカルボニル基が除かれ
   た基を有するアシル化剤を作用させた後必要に応じて加
   水分解して一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′＿１はＲ＿１とは異なるアシル基からカルボ
   ニル基が除かれた基、Ｒ＿３およびＸは前と同じ意味）
   で示される７−アシルアミノ−２（または３）−セフエ
   ム−４−カルボン酸類もしくはそのカルボキシ基におけ
   る誘導体を得ることを特徴とする７−アシルアミノ−２
   （または３）−セフエム−４−カルボン酸類の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はアシル基からカルボニル基が除かれた基
   、Ｒ＿３はアルキル基、Ｘは−Ｓ−または▲数式、化学
   式、表等があります▼をそれぞれ意味する）で示される
   ７−アシルアミノ−２（または３）−セフエム−４−カ
   ルボン酸誘導体もしくはそのカルボキシ基における誘導
   体に、一般式（Ｒ＿２）＿３Ｏ＾■ＢＹ＿４＾■（式中
   Ｒ＿２はアルコールからＯＨが除かれた基、Ｙはハロゲ
   ンをそれぞれ意味する）で示される化合物を作用させる
   か、またはイミノハロゲン化剤およびイミノエーテル化
   剤を作用させた後、Ｒ＿１とは異なるアシル基からカル
   ボニル基を除いた基を有するアシル化剤を作用させた後
   必要に応じて加水分解して一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中Ｒ′＿１はＲ＿１とは異なるアシル基からカルボ
   ニル基が除かれた基、Ｒ＿３およびＸは前と同じ意味）
   で示される７−アシルアミノ−２（または３）−セフエ
   ム−４−カルボン酸類もしくはそのカルボキシ基におけ
   る誘導体を得ることを特徴とする７−アシルアミノ−２
   （または３）−セフエム−４−カルボン酸類の製造法。