CH634080A5 - Nouveaux acetals formes entre un glycoside benzopyrannique. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de glycosides benzopyranniques, leur procédé d'obtention ainsi que leur utilisation dans des médicaments pour la thérapeutique humaine.
Les glycosides benzopyranniques forment une classe de produits contenant des dérivés tels que la rutine, l'hespéridine, l'esculine, la naringine, présentant de multiples propriétés pharmacôlogiques et biologiques, parmi lesquelles une diminution de la fragilité capillaire souvent mise en relation avec leur activité inhibitrice vis-à-vis de la catéchol-O-méthyltransférase et généralement associée à une activité antiœdémateuse. Certains de ces dérivés sont également des inhibiteurs de l'aldoseréductase, enzyme impliquée en particulier dans le développement des cataractes et neuropathies chez les diabétiques. Certains de ces produits sont employés en thérapeutique, le plus souvent dans le traitement de la fragilité capillaire.
Plusieurs procédés d'hémisynthèse ont été mis au point par divers laboratoires afin d'obtenir des dérivés plus actifs ou présentant des propriétés physicochimiques améliorées telles qu'une meilleure solubilité dans l'eau. On peut citer par exemple les procédés d'éthérification d'une ou de plusieurs fonctions phénoliques du noyau quercétine de la rutine par des restes hydroxyléthyle (hydroxy-éthylrutoside), méthyle (méthylrutine), morpholinoéthyle (éthoxazo-rutine).
Ces méthodes présentent les inconvénients de conduire à des mélanges plus ou moins bien définis et de bloquer une ou plusieurs fonctions OH-phénoliques. Ainsi, l'hydroxyéthylation de la rutine conduit à un mélange contenant, comme constituants majeurs, les dérivés tri-O-hydroxyéthyl-5,7,4' et -7,3',4', tétra-O-hydroxyéthyl-5,7,3',4', di-O-hydroxyéthyl-7,4' et mono-O-hydroxyéthyl-4'. De plus, alors que la rutine inhibe in vitro l'aldoseréductase, les dérivés dans lesquels un ou plusieurs OH-phénoliques sont bloqués, tels que les O-hydroxyéthyl-7-rutine, tri-0-hydroxyéthyl-7,3',4'-rutine et tétra-0-hydroxyéthyl-5,7,3',4'-rutine sont pratiquement inactifs.
La présente invention permet d'obtenir, à partir d'un glycoside benzopyrannique donné, un produit parfaitement défini et conservant ses fonctions phénoliques libres. Les nouveaux produits ainsi obtenus présentent des activités pharmacologiques et biologiques de grand intérêt. Ainsi possèdent-ils non seulement les activités classiques des glycosides benzopyranniques (diminution de la fragilité capillaire, action antiœdémateuse), mais également des effets inhibiteurs de l'aldoseréductase se manifestant in vitro à des concentrations beaucoup plus faibles que celles de leurs homologues. Cette propriété biologique se conserve in vivo et se traduit en particulier par une modification de l'évolution de là cataracte galactosémique chez le rat.
Le procédé pour la préparation des nouveaux acétals consiste à faire réagir un dérivé carbonylé sur un glycoside benzopyrannique, de façon à obtenir un acétal n'impliquant que la fraction sucre de la molécule. Le dérivé carbonylé est choisi dans le groupe r1-c-r2
II
o dans lequel Rx et R2 identiques ou différents=H, alkyle, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis de préférence dans le groupe hydroxy, alcoxy, halogéno, nitro, amino, alkyle, COOH, à l'exclusion de Rt = R2=H ;
O=(T~?CH2)n avec n compris entre 4 et 7, et des cétones cycliques à cycles condensés choisies de préférence dans le groupe adamantanone-2, décalone-1, décalone-2.
Dans le cas où le dérivé carbonylé est l'acétaldéhyde, on emploiera de préférence le paraldéhyde. On pourra également remplacer le dérivé carbonylé par un de ses acétals tel qu'un acétal de diméthyle ou de diéthyle.
Le glycoside benzopyrannique sera choisi de préférence dans le groupe formé par les glycosides de la quercétine, la myricitrine, l'esculine, l'hespéridine, la naringine, la diosmine.
La préparation de ces nouveaux dérivés pourra mettre en œuvre les techniques classiques de synthèse des acétals de sucre; ces synthèses utilisent généralement la condensation d'un dérivé carbonylé en conditions anhydres, en présence d'un catalyseur pouvant être constitué, par exemple, par un acide minéral tel que l'acide sulfurique concentré, des résines échangeuses de cations, du chlorure de zinc anhydre, du sulfate de cuivre (II) anhydre. La présente invention englobe un nouveau procédé de synthèse d'acétals, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation de préférence un chloroformiate d'éthyle, de méthyle ou de benzyle.
Cette méthode permet de travailler à température plus basse que les méthodes classiques, évitant ainsi les risques de coupure de la liaison aglycone-sucre dans le glycoside benzopyrannique.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
634 080
De façon générale, les produits de la présente invention seront préparés selon la méthode suivante : le glycoside benzopyrannique est dissous dans un solvant tel que le diméthylformamide; dans la solution obtenue sont introduits le dérivé carbonylé puis, sous agitation, un chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou de benzyle. 5 L'acétal formé est ensuite récupéré puis éventuellement purifié par les méthodes chimiques habituelles.
Certains acétals ainsi obtenus sont plus solubles dans l'eau que les glycosides benzopyranniques dont ils dérivent. Ils pourront donc être avantageusement employés à la place de ces derniers dans le cas où 10 une certaine solubilité dans l'eau est nécessaire, par exemple quand on désire administrer ces produits sous forme injectable.
Dans les exemples suivants, il sera décrit les modalités de mise en œuvre de la présente invention.
15
Exemple 1 :
Acétonide de rutine (produit N° 1)
15 g de rutine sont mis en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide. Après addition de 100 cm3 d'acétone, on ajoute, en maintenant le mélange sous agitation, 15 cm3 de chloroformiate de 20 méthyle goutte à goutte. La réaction étant exothermique, le mélange est maintenu à la température ambiante par refroidissement. Au bout de 6 h, on procède à une évaporation sous vide. Le résidu est repris dans 500 cm3 d'eau. La solution est extraite à l'éther. La phase
25
aqueuse résiduelle est reprise à l'acétate d'éthyle. Après évaporation de la phase organique, on obtient environ 10 g d'acétonide de rutine que l'on peut éventuellement recristalliser.
La structure de ce produit a été déterminée par RMN à haute résolution et spectroscopie de masse de la façon suivante:
— Les spectres de RMN à 250 MHz de la rutine acétylée et de l'acêtonide de rutine acétylé dans CDC13 ont été comparés. Ces deux spectres sont reproduits dans les fig. 1 et 2. Cette comparaison permet de mettre en évidence, dans le spectre du produit N° 1 acétylé, la présence de 2 C—CH3 à 1,29 et 1,54 ppm, de 12 protons entre 3,2 et 5,7 ppm avec des déplacements chimiques et des constantes de couplage différents de ceux de la rutine acétylée, ainsi que l'absence de deux acétyles alcooliques vers 2 ppm. Les expériences de découplage ont permis d'attribuer les différents signaux aux protons des sucres et de démontrer que l'acêtonide se forme à partir des OH-2 et -3 du rhamnose.
— Dans le spectre de masse, on observe, à côté des pics correspondant à la fragmentation de la quercétine tétracétylée-5,7,3',4', un pic à 229 correspondant à l'acêtonide du rhamnose acétylé et représentant le pic de base du spectre et un pic à 171 correspondant à l'acêtonide du rhamnose. Le pic de l'ion moléculaire est pratiquement invisible.
Ces données physicochimiques sont en accord avec la structure suivante:
OH
OH
Exemple 2:
Acétonide d'esculine (produit N° 15)
Une solution de 10 g d'esculine, 50 cm3 de diméthylformamide et 50 cm3 d'acétone est refroidie à 0°C. Tout en maintenant la température à 0°C, 10 cm3 de chloroformiate de méthyle sont ajoutés goutte à goutte. Cette opération est répétée au bout de 3 h. Le mélange est conservé sous agitation à la température ambiante toute la nuit. Il est ensuite porté à 0e C et neutralisé par le minimum de soude dissoute dans du mêthanol. Les solvants sont éliminés par évaporation et le résidu est dissous dans l'eau. L'acêtonide est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle sont séchées et évaporées. Le produit brut est purifié sur colonne de polyamide SC6. L'acêtonide est ensuite séché sous vide à 100QC.
Exemple 3:
Adamantane acétal de rutine (produit N° 33)
Une solution de 10 g de rutine, 10 g d'adamantanone-2 et 50 cm3 de diméthylformamide est refroidie à 0°C. Tout en maintenant la température à 0°C, on ajoute 10 cm3 de chloroformiate de méthyle goutte à goutte. Cette opération est renouvelée au bout de 3 h. Le 50 mélange est conservé sous agitation à la température ambiante pendant 14 h puis est versé dans 150 cm3 de soude hydrométhanoli-que maintenue à 0°C. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec et le résidu est lavé au benzène, pour récupérer l'adamantanone en excès, puis dissous dans l'eau et neutralisé par l'acide acétique à 55 10% jusqu'à pH 6. L'acétal précipite. Après séchage et filtration, on le purifie par passage sur colonne polyamide. Le rendement par rapport à la rutine est de 80 %. .
Les produits de la présente invention sont tous préparés selon ce protocole. Nous indiquons ci-après les structures et caractéristiques 60 physicochimiques de certains acétals ainsi obtenus.
Formules
N° 1 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-p-D-gluco-65 syl)-3-quercétine
N° 3 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-quercétine N° 4 0-(0,0-isopropylidène-3,4-a-L-arabinosyl-6-P-D-gluco-syl)-3-quercétine
634080
N° 5 0-(0,0-isopropylidène-4,6-P-D-glucosyl)-3-quercétine N° 6 0-(0,0-cyclohexylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-3-quercétine
N° 7 0-(0,0-cyclohexylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-quercétine N° 8 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-2-P-D-gluco-syl)-7 naringênine
N° 14 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-myricétine N° 15 0-(0,0-isopropylid0ne-4,6-ß-D-glucosyl)-6-esculetol N° 16 0-(0,0-cyclohexylidène-4,6-P-D-glucosyl)-6-esculétol N° 18 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-7-hespéritinex
N° 22 0-(0,0-p-méthoxybenzylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine
N° 23 0-(0,0-p-hydroxybenzylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine
N° 24 0-(0,0-(dihydroxy-3,4-benzylidène)-4,6-P-D-glucosyl)-6-esculétol
N° 28 0-(0,0-(perhydronaphtylidène-2)-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine
N° 32 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-7-diosmétìne
N° 33 0-(0,0-adamantylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-3-quercétine
N° 35 0-(0,0-(a-méthyl-p-méthylbenzylidène)-2,3-a-L-rhanmo-syl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine
N° 36 0-(0,0-(a-méthyl-p-méthoxybenzylidène)-2,3-a-L-rham-nosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine
N° 37 0-(0,0-(a-méthyl-p-chlorobenzylidène)-2,3-a-L-rhamno-syl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine
N° 42 0-(0,0-adamantylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-quercétine
RMN protonique dans DMS0-D6-TMS étalon interne. Varian EM360 No j
1.1 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose
1.2 et 1,4ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène
2,7-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres
6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6
6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8
6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7,4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7
12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 3
0,8 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1,4 et 1,5 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène
2,7-5,8 ppm; 6 H; massif complexe; protons CH, OH du sucre dont CHj à 5,8 ppm
6,2 ppm ; 1 H ; doublet ; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7.3-7,6 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7
12,6ppm; 1 H; singulet; OH-5
N°4
1,2 et 1,3 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène
2,6-5,8 ppm; 17 H; massif complexe; protons du sucre 6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7.4-7,8 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7
12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 5
1.3 et 1,4 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène
2,7-5,8 ppm; 9 H; massif complexe; protons du sucre 6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6
6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7,4-7,8 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; 3', 4', 7 12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 6
1.0 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose
1,0-1,9 ppm; 10 H; massif complexe; CH2 cyclohexylidène 2,7-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres
6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7.4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6 '
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7
12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 7
0,8 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose
1.0-1,9 ppm; 10 H; massif complexe; CH2 cyclohexylidène 2,7-5,7 ppm; 6 H; massif complexe; protons CH, OH du sucre dont CHX à 5,7 ppm
6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6
6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7.1-7,5 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7
12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 8
1-1,7 ppm; 9 H; massif complexe; CH3 rhamnose-!- 2 CH3 isopropylidène
2.5-5,8 ppm; 19 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + H-2,3,3
6-6,3 ppm; 2 H; massif complexe; H-6,8
7.1 ppm; 4 H; centre de système AA'BB'; protons 3', 5'-2', 6' 9,6ppm; 1 H; singulet; OH-4'
12 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 15
1.3 et 1,4 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endométhyl-isopropylidène
3.2-5,4 ppm; 9 H; massif complexe; protons du sucre
6.2 ppm; 1 H; doublet; H-3
6.8 ppm; 1 H; singulet; H-8
7.5 ppm; 1 H; singulet; H-5
7.9 ppm; 1 H; doublet; H-4 pic de l'OH phénolique très étalé
N° 16
1,1-2,2 ppm; 10 H; massif complexe; protons cyclohexylidène • 3,2-5,5 ppm; 9 H; massif complexe; protons du sucre
6.3 ppm; 1 H; doublet; H-3 6,9 ppm; 1 H; singulet; H-8
7.4 ppm; 1 H; singulet; H-5
7,9 ppm; 1 H; doublet; H-4 pic de l'OH phénolique très étalé N» 18
1.1 ppm; 3 H; doublet; méthyl du rhamnose
1.2 et 1,4 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène
2,5-5,8 ppm; 22 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + protons H-2,3,3 et OCH3-4' à 3,8 ppm 6,1-6,3 ppm; 2 H; massif complexe; H-6,8
4
5
10
15
20
25
30
35
.40
45
50
55
60
65
5
634080
6,8-7,1 ppm; 3 H; massif complexe; H-2', 5', 6'
9 ppm; 1 H; singulet; OH-3'
12 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 22
1,1 ppm; 3 H; doublet mal résolu; CH3 rhamnose 2,7-6,1 ppm; 20 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres + H acétalique + OCH3 para à 3,8 ppm
6,2-7,9 ppm; 9 H; massif complexe; protons aromatiques 9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7 12,7 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N« 23
1.1 ppm: 3 H; doublet mal résolu; CH3 rhamnose
2,7-6 ppm; 17 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + H acétalique
6.2-7,8 ppm; 9 H; massif complexe; protons aromatiques 9-11 ppm; 4 H; pic étalé; OH-3', 4', 7+OHpara
12,7 ppm; 1 H; singulet; OH-5
N° 24
3,1-5,7 ppm; 10 H; massif complexe; protons du sucre et H acétalique
6.3 ppm; 1 H; doublet; H-3
6.6-7 ppm; 4 H; massif complexe; H-8 + protons du phényle acétalique
7.4 ppm; 1 H; singulet; H-5 7,9 ppm; 1 H; doublet; H-4
9 ppm; 3 H; pic large; 3 OH phénoliques
N° 28
0,7-2,3 ppm; 19 H; massif complexe; CH3 rhamnose et protons CH, CH2 du cycle décaline
2.7-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres
6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6
6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7,4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
No 32
0,9-1,6 ppm; 9 H; massif complexe; méthyl du rhamnose + 2 méthyle isopropylidène
2,7-5,7 ppm; 19 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + OMe-4' à 3,9 ppm
6.5 ppm; 1 H; doublet; H-6
6,7-6,9 ppm; 2 H; massif complexe; H-8,3 7,1 ppm; 1 H; doublet; H-5
7.3-7,8 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
9,4 ppm; 1 H; singulet; OH-3'
13 ppm; 1 H; singulet; OH-5
No 33
1 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose
1,3-2,3 ppm; 14 H; massif complexe; protons CH, CH2 du cycle adamantane
2,7-5,7 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres
6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7.4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2'-6'
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7
12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5
No 35
0,9 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1,4 ppm; 3 H; singulet; CH3 acétalique
2.3 ppm; 3 H; singulet; CH3 para
2.5-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres
6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6
6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7,2 ppm; 4 H; centre du système AA'BB' du phényle acétalique
7.4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 pic très étalé pour les protons OH-3', 4', 7
No 36
0,9 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1,4 ppm; 3 H; singulet; CH3 acétalique
2.5-5,8 ppm; 19 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres +OCH3 para à 3,8 ppm
6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8
6.6-7,9 ppm; 7 H; massif complexe; H-5', 2', 6' + phényle acétalique
12,4 ppm; 1 H; singulet; OH-5 pic très étalé pour les protons OH- 1 3', 4', 7
No 37
0,9 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1,4 ppm; 3 H; singulet; CH3 acétalique 2,5-5,7 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres
6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7,2-7,8 ppm; 6 H; massif complexe; H-2', 6' + phényle acétalique 9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7 12,6ppm; 1 H; singulet; OH-5
No 42
0,8 ppm; 3 H; doublet mal résolu; CH3 rhamnose 1,2-2,3 ppm; 14 H; massif complexe; protons CH, CH2 de l'adamantane
2.7-5,8 ppm; 6 H; massif complexe; protons CH, OH du sucre dont CHi à 5,8 ppm
6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6
6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8
6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5'
7,2-7,6 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6'
9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7
12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
634080
6
Produit No
Glycoside de départ
Dérivé carbonylé
F (°C)
1
Rutine
Acétone
206
3
Quercitrine
Acétone
202
4
Vicianosyl-3-quercétine
Acétone
212
5
Isoquercitrine
Acétone
236
6
Rutine
Cyclohexanone
238
7
Quercitrine
Cyclohexanone
240
8
Naringine ch3coch3
240
15
Esculine
CH3COCH3
228
16
Esculine
O=o
145
18
Hespéridine ch3coch3
155
22
Rutine
Me0-<2>-<fH
0
202
23
Rutine
HO-<ô>TH
0
230
28
Rutine
Décalone-2
250
32
Diosmine ch3coch3
256
33
Rutine
Adamantanone-2
240
35
Rutine
Me-<@>"ifCH3
O
248
36
Rutine
Me° —<^Q^>—C—CH3
O
249
37
Rutine a-<ö>-'rCH'
0
224
42
Quercitrine
Adamantanone-2
200
Solubilités dans l'eau en grammes par litre
Rutine(0,12); N° 1 (7); N° 6 (< 0,1)
Quercitrine (insoluble); N° 3 (1,6); N° 7 (< 0,1) Vicianosyl-3-quercétine (0,33); N° 4 (0,6)
Isoquercitrine (insoluble) ;N°5(<0,1)
Esculine (1,7); N° 15 (9,2); N° 16 (1,25)
Hespéridine (0,02); N° 18 (0,9)
Les propriétés biologiques et pharmacologiques de certains produits delà présente invention sont décrites ci-dessous ;
Inhibition de l'aldose réductase in vitro
L'enzyme est extraite de cristallins de bœufs et son activité est mesurée, en prenant le glycéraldéhyde comme substrat, par la méthode décrite par S. Hayman et J.H. Kinoshita (« J. Biol. Chem.», 1965,240,2,877). La réoxydation du NADPH couplée à la réaction enzymatique est suivie spectrophotométriquement à 340 nm.
Le tableau ci-dessous indique les pourcentages d'inhibition dus aux produits de la présente invention ainsi qu'à des produits de référence en solution dans le DMF, en fonction de leur concentration dans le milieu exprimée en moles par litre.
7
634 080
Concentration Produit —
10~4
5-10~5
10~5
5-10-6
10"6
5-10"7
10~7
N° 1
82
69
32
13
N° 3
100
96
92
92
80
74
40
N° 4
42
17
0
N° 5
83
83
56
33
0
N° 6
93
86
66
50
10
N° 7
91
91
95
91
84
87
87
00
o I £
1
25
19
0
N° 14
93
100
83
33
11
0
N° 15
60
44
9
N° 16
63
50
14
N° 22
92
89
79
43
0
N° 23
80
70
41
12
N° 24
71
62
0
N°28
67
67
62
44
0
N° 33
100
92
82
44
33
7
N° 35
100
72
26
17
N° 36
100
69
22
13
N° 37
100
59
24
4
Rutine
48 86 72 75
27 58 57 60
6 0 24 20
0 0
Ethoxazorutine
38
6
0
Hydroxyéthylrutine
30
0
Naringine
33
8
Esculine
16
0
Myricitrine
83
56
50
9
Inhibition de la COMT in vitro
L'enzyme est extraite de foies de rats par la méthode décrite par J. Axelrod et R. Tomchick («J. Biol. Chem.», 1958,233,702); son 65 activité est mesurée en présence de S-adénosylméthionine et en prenant comme substrat le nitro-4-catéchol par la méthode décrite par J.W. Lee, J.O. Mac Farlane et coll. (« J. Pharm. Sci.», 1977,66,7,
986). La quantité de nitro-4-catéchol ayant disparu est déterminée spectrophotométriquement à 520 nm en milieu alcalin.
Le tableau reproduit ci-après indique les pourcentages d'inhibition dus aux produits de la présente invention ainsi qu'à la rutine en solution dans le diméthylsulfoxyde, en fonction de leur concentration dans le milieu exprimée en moles par litre.
634080
8
—Concentration Produit
10-3
10~4
5-10~5
10"5
5-10"6
N°22
80-100
80-92
87
45
25
N° 23
80
90
54
40
27
N° 28
76
52
0
N° 33
96-93
81-83
53
33-36
N° 35
90
74
69
72
55
N° 36
91
83-79
58-58
15-22
N° 37
100
74
27
Rutine
63-68
57-53
47
13
Activité anti-inflammatoire
Celle-ci a été déterminée par le test de l'œdème à la carragénine chez des rats Wistar mâles EOPS. L'inflammation est induite par l'injection de 0,1 ml d'une suspension à 0,5% de carragénine dans du sérum physiologique dans le faisceau musculaire de la région métatarsienne de la patte postérieure de l'animal. La substance à
éprouver est administrée en solution neutralisée par voie i.p. en même temps que la carragénine.
L'œdème est mesuré par pléthysmométrie à différents temps après l'administration de la carragénine.
Les tableaux ci-dessous indiquent les pourcentages d'inhibition en fonction du temps et de la dose pour certains produits de la présente invention.
Produit
Solubilisation
Dose en mg/kg
% d'inhibition de l'œdème à la carragénine en fonction du temps
'Ah lh l'A h
2h
3 h
4h
5 h
6h
24 h
N° 1
Sérum physiologique
100 200 300
33 0 30
24 0 37
5 8 8
7
8
16
16 12 27
20 15 30
7 9
27
Tampon boraté pH 7
75 150 200
18 15 9
18 25 16
29 40 37
23 34 38
20 26 30
14 19 21
25 27 30
17 28
18
5 21 0
N° 3
Tampon boraté pH 7
75 100 150 200
26 45 26 40
0 55 0
45
0 41 0 12
10 30 20 0
6 19 0 0
3 18 2 0
6 19 3 2
10 13 8 1
21 17 11 0
N° 6
Tampon boraté pH 7
35 40 75 100 200
26
28
29 23 14
32 23 9
20 19
23 11 3 9 2
33 7
14 1 4
9 2 17 2 0
7 5 0
10
8
10 2 7 15 9
14
0 13
5
1
27 26 21 37 0
No 7
Tampon boraté pH 7
50 75 100* 150**
0 48 21 70
14 73 51 89
22 91 52 97
16 89 48 97
23 86 45 94
21 81 46 89
7
83 45 91
6 81 48 86
10 84 67 87
Quercitrine
Solution saturée bicarbonatée
50 100
0 2
0 0
0 8
0 7
0 0
0 0
0 0
0 0
Isoquercitrine
Solution saturée bicarbonatée
75 150
28 30
32 40
18 37
23 13
22 9
23 9
25 6
* 20% de mortalité en 24 h ** 80% de mortalité en 5 h
9
634080
% d'inhibition de l'œdème à la carragénine en fonction du temps
Produit N°
ff
Dose en mg/Kg
•Ah lh
1 lA h
2h
3 h
4h
5 h
6h
100
23
64
85
75
48
48
35
37
8
200
9
42
70
60
28
27
22
24
300
62
78
74
73
50
50
33
35
100
0
0
17
16
13
20
21
27
18
200
0
18
39
42
46
52
50
55
300
0
0
27
27
21
26
16
16
15
200
18
26
20
13
1
7
10
17
16
200
59
59
45
46
30 '
23
27
24
150
5
17
37
49
43
42
37
34
32
200
8
16
35
43
36
30
20
20
300
0
8
38
44
31
32
48
36
Les résultats de ce tableau sont obtenus pour des solutions à pH nettement alcalin.
Les essais témoins sont effectués en utilisant du sérum physiologique porté à pH voisin des pH des solutions à tester.
Effets capillaroprotecteurs
La résistance capillaire a été déterminée par une variante de la méthode de R. Charlier, A. Hosslet et M. Colot (« Arch. Inter. Physiol. Biochem.», 1963, 71,1-45) sur des rats OFA mâles EOPS.
La perméabilité capillaire est déterminée par la méthode de R. Charlier, A. Hosslet et L. Canivet («Arch. Inter. Physiol. Biochem.», 1963, 71, 51-63), chez le rat Wistar mâle.
Les produits sont administrés par voie i.p. en soluté neutralisé (tampon boraté pour les produits Nos 5 et 6). Les tableaux ci-dessous indiquent
— pour la résistance capillaire, l'effet observé en unités centimètres de mercure par heure ainsi que le pourcentage d'animaux présentant un effet supérieur ou égal à 25 ncm Hg/h en fonction de la dose administrée, et
— pour la perméabilité capillaire, son pourcentage de diminution en fonction de la dose.
Produit
Résistance capillaire
Dose mg/kg
Effet observé Hem Hg/h
% d'animaux tels que l'effet soit >25 |icm Hg/h
N° 1
100
21,5+4,6
50
200
41,25 + 15,3
90
N°3
50
19,5+7,4
40
100
34,75 + 11,1
80
200
56+11,3
100
N° 5
50
28+9,8
60
100
32,25 + 11,4
80
200
37+16,1
80
55
Produit
Résistance capillaire
Dose mg/kg
Effet observé |icm Hg/h
% d'animaux tels que l'effet soit ïî 25 |xcm Hg/h
N°6
50
19,75+10,2
30
100
25,5+13,2
40
200
37,75 + 12,9
90
N° 15
25
17+11,8
—
50
20+12,9
—
N° 16
25
8,8 + 6,8
—
50
23 + 11,1
—
Ethoxazorutine
50
20,75 ±10
40
100
18,75 + 7,5
20
200
34,75 ±10,8
80
Hydroxyéthylrutoside
100
17,5 ±9,2
20
200
21 + 13,2
50
(Tableau.en page suivante)
Cataracte galactosémique chez le rat
65 Cette étude est conduite chez le rat Wistar mâle EOPS au sevrage, d'un poids initial compris entre 45 et 50 g. Les animaux sont alimentés par un régime survitaminé et surprotéiné contenant 20% en poids de galactose. Les premiers signes de cataracte, détectés à
634080
10
Pourcentage de diminution delà perméabilité capillaire
Dose mg/kg
Produit
10
40
50
75
100
200
300
400
800
N° 1
30
37
N° 3
21
25
59
N° 5
11
34
28
N° 6
21
20
23
N° 18
24
21
8
N° 32
7
32
Ethoxazorutine
20
11
26
Hydroxyéthylrutoside
25
5
0
24
l'ophtalmoscope, apparaissent dès le troisième jour. Les animaux bruns correspondaient bien aux lésions histologiques caractéristiques reçoivent quotidiennement le produit à étudier par voie i.p., ce de la cataracte galactosémique. Des photographies prises à l'aide traitement débutant 4 d avant l'instauration du régime galactosémi- d'un rétinographe nous ont permis de comparer plus aisément que. L'évolution de la cataracte est suivie par la détection d'anneaux l'évolution des lésions.
marrons visibles à l'ophtalmoscope. Ces anneaux apparaissent sur le m Nous donnons dans le tableau ci-dessous l'évolution dans le bord externe du cristallin et gagnent peu à peu son noyau. Des études temps du pourcentage d'animaux exempts d'atteinte cataractique en anatomopathologiques des cristallins ont confirmé que ces anneaux fonction du traitement.
^~~"~~~-^Durée en jours Traitement
-4
0
1
2
3
4
5
6
10
12
16
Sérum physiologique
100
100
100
84
62,5
6
0
0
0
0
0
Vicianosyl-3-quercétine 100 mg/kg/d i.p.
100
100
100
97 NS .
59 NS
40 S
31 S
12 S
9
NS
19 S
22 S
Produit N° 1 100 mg/kg/d i.p.
100
100
100
87,5 NS
81 NS
50 S
37,5 S
37,5 S
37,5 S
28 S
19 S
Des calculs statistiques selon la méthode du %2 ont permis de définir la significativité des résultats obtenus pour chacun des traitements comparativement à ceux des animaux non traités.
Toxicité
La toxicité aiguë des produits de la présente invention a été déterminée chez la souris.
Par voie i.p., le produit N° 3 administré en solution dans un tampon boraté neutralisé à la souris OF1 EOPS n'a pas entraîné de mortalité jusqu'à la dose de 400 mg/kg à échéance de 7 d.
Les toxicités par voie i.p. de certains produits de la présente invention ont été déterminées chez des souris Swiss EOPS mâles et femelles pour des administrations en solution dans du DMSO au A
sous un volume de P/100. Les pourcentages de mortalité à l'échéance de 14 d sont donnés dans le tableau ci-dessous :
—^IDose en mg/kg Produit N°
500
750
1000
1500
2000
8
0
0
0
15
10
0
20
70
16
10
80
80
18
0
0
32
0
La dose minimale mortelle du produit N° 1 administré en perfusion lente i.V. chez le rat Wistar EOPS est voisine de 15 mg/kg/min en 30 mim. On observe une brève hypotension de faible intensité accompagnée d'une bradycardie. La pression artérielle et la fréquence cardiaque augmentent ensuite pour atteindre leurs valeurs maximales à la douzième minute de perfusion, puis diminuent progressivement jusqu'à la mort par arrêt respiratoire.
Compte tenu de leurs propriétés, les produits de la présente invention peuvent être employés en thérapeutique dans les indications classiques des glycosides benzopyranniques telles que les vasculopathies caractérisées par une fragilisation de la paroi ou les affections à hauts risques vasculaires; on peut citer à titre d'exemple les varices, les hémorroïdes, les œdèmes, les purpuras, l'hypertension artérielle, les syndromes hémorragiques, les glomérulonéphrites, les cardiopathies ischémiques, l'insuffisance hépatique, le diabète. De plus, les effets inhibiteurs de l'aldoseréductase présentés par ces produits permettent de les employer pour la prévention et le traitement des cataractes métaboliques ou des neuropathies diabétiques.
Le principe actif, associé aux excipients appropriés, peut être administré:
■— par voie orale (de préférence sous forme gastrorésistante telle que comprimés enrobés, microcapsules) à des doses de 50 à 600 mg/d en deux ou trois prises quotidiennes,
— par voie rectale (suppositoires, capsules rectales) à des doses allant de 50 mg à 1 g/d en une ou deux prises quotidiennes,
— par voie parentérale (injections sous-cutanées, intramusculaires, intraveineuses) à des doses de 10 à 500 mg/d en une ou deux injections quotidiennes, et
•— par voie locale sous forme de pommades, gels ou crèmes.
Pour le traitement particulier des rétinopathies diabétiques ou des cataractes métaboliques, on pourra employer une forme ophtalmologique du type collyre ou gel.
Le principe actif pourra être utilisé en association avec d'autres substances actives telles que des vasodilatateurs, des spasmolytiques, des anesthésiques locaux, l'acide ascorbique, des anti-inflammatoires.
Nous indiquons quelques exemples non limitatifs de formulation.
634 080
Solutés injectables
Principes actifs
Produit N° 15
0,030 g
Acide nicotinique
0,050 g
Excipient *
Qsp une ampoule de 2 ml
Principes actifs
Produit N° 1
0,025 g
Acide nicotinique
0,050 g
Excipient
Qsp une ampoule de 2 ml
Comprimés gastrorésistants
Principes actifs
Produit N° 33
0,10 g
Méso-inositol
0,25 g
Excipient
Qsp un comprimé gastrorésistant
Principes actifs
Produit N° 32
0,30 g
Acide ascorbique
0,20 g
Excipient
Qsp un comprimé gastrorésistant
Principes actifs
Produit N° 7
0,15 g
Acide ascorbique
0,20 g
Excipient
Qsp un comprimé gastrorésistant
Suppositoires
Principes actifs
Produit N° 42
0,10 g
Chlorhydrate d'amyléine
0,03 g
Excipient
Qsp un suppositoire
Principes actifs
Produit N° 1
0,200 g
Butoforme
0,025 g
Excipient
Qsp un suppositoire
Collyre
Principes actifs
Produit N° 7
1,00 g
Excipient
Acide borique, borate de sodium,
paraoxybenzoate de méthyle, eau
distillée, qsp 100 ml
Pommades
Principes actifs
Produit N° 5
1,00 g
Sulfate de dextran
0,30 g
Excipient
Qsp
100 g
Principes actifs
Produit N° 8
1,00 g
Chlorhydrate de lignocaïne
2,00 g
Excipient
Qsp
30 g
11
5
10
15
20
25
30
35
40
R
2 feuilles dessins
Claims (10)
1. Acétals formés entre un glycoside benzopyrannique et un dérivé carbonylé choisi dans le groupe
Rl-C~R2
Il -O
dans lequel Ri et Rz identiques ou différents=H, alkyle, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs substituants, à l'exclusion de R1=R2=H;
O = cr avec n=4 à 7 ;
une cétone cyclique à cycles condensés ou un acétal d'un tel dérivé carbonylé.
2. Acétals selon la revendication 1, caractérisés en ce que le glycoside benzopyrannique est choisi dans le groupe hespéridine, naringine, diosmine, myricitrine, esculine, glycoside de la quercétine.
2
REVENDICATIONS
3. Acétals selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que le glycoside benzopyrannique est la rutine, la quercitrine, la vitianosyl-3-quercétine ou l'isoquercitrine.
4. Acétals selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils sont formés entre l'acétone et un glycoside benzopyrannique.
5. Acétals selon les revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont formés entre l'acétone, l'adamantanone-2 ou le cyclohexanone et la rutine ou la quercitrine.
6. Acétals selon les revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont formés entre la rutine ou la quercitrine et un dérivé carbonylé de formule
HO
ou avec e=H ou un ou plusieurs substituants choisis de préférence dans le groupe hydroxy, alcoxy, halogéno, nitro, amino, alkyle, COOH.
7. Procédé de préparation des acétals selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout le glycoside benzopyrannique dans un solvant, et qu'on ajoute dans la solution le dérivé carbonylé puis, sous agitation, un agent de condensation.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on emploie le diméthylformamide comme solvant pour le glycoside.
9. Procédé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que l'agent de condensation est un chloroformiate d'éthyle, de méthyle ou de benzyle.
10. Médicament, caractérisé en ce qu'il renferme comme principe actif l'un ou moins des acétals selon la revendication 1 associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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| CN1053193C (zh) * | 1993-11-15 | 2000-06-07 | 吴羽化学工业株式会社 | 七叶亭衍生物和其制造方法与用途及其医药组合物 |
| JP3831953B2 (ja) * | 1994-05-23 | 2006-10-11 | 大日本インキ化学工業株式会社 | ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤 |
| US5834466A (en) * | 1994-12-22 | 1998-11-10 | The Regents Of The University Of California | Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia |
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| FR5072M (fr) * | 1965-10-25 | 1967-05-16 | ||
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| PL | Patent ceased | ||
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